JP2000247938A - 高純度ｎ−カルボニルアミノ酸エステルの製造法 - Google Patents
高純度ｎ−カルボニルアミノ酸エステルの製造法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】高純度のＮ−カルボニルアミノ酸エステルの製
造法の提供。 【解決手段】有機溶媒中にてアミノ酸エステルのアミノ
基にホスゲンによりカルボニル基を導入する反応におい
て、該有機溶媒中のアルコールがアミノ酸エステルに対
して２．５重量％以下であるＮ−カルボニルアミノ酸エ
ステルの製造法。
造法の提供。 【解決手段】有機溶媒中にてアミノ酸エステルのアミノ
基にホスゲンによりカルボニル基を導入する反応におい
て、該有機溶媒中のアルコールがアミノ酸エステルに対
して２．５重量％以下であるＮ−カルボニルアミノ酸エ
ステルの製造法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は医薬中間体などに広
く用いられているＮ保護基アミノ酸エステルの製造法、
更に詳しくは有機溶媒中、ホスゲンにてアミノ酸エステ
ルをＮ−カルボニルアミノ酸エステルに導く反応におい
て、該有機溶媒中のアルコールがアミノ酸エステルに対
して２．５重量％以下であるＮ−カルボニルアミノ酸エ
ステルの製造方法に関する。
く用いられているＮ保護基アミノ酸エステルの製造法、
更に詳しくは有機溶媒中、ホスゲンにてアミノ酸エステ
ルをＮ−カルボニルアミノ酸エステルに導く反応におい
て、該有機溶媒中のアルコールがアミノ酸エステルに対
して２．５重量％以下であるＮ−カルボニルアミノ酸エ
ステルの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】医薬中
間体などに広く用いられているＮ−カルボニルアミノ酸
エステルの原料となるアミノ酸エステルは、アミノ酸を
酸触媒の存在下、アルコールと反応させ、反応終了後未
反応のアミノ酸と分離、精製するために有機溶媒に中和
抽出される方法が一般的である。この際アミノ酸エステ
ルを含む有機溶媒層にはエステル化で未反応となった原
料アルコールが残存する。
間体などに広く用いられているＮ−カルボニルアミノ酸
エステルの原料となるアミノ酸エステルは、アミノ酸を
酸触媒の存在下、アルコールと反応させ、反応終了後未
反応のアミノ酸と分離、精製するために有機溶媒に中和
抽出される方法が一般的である。この際アミノ酸エステ
ルを含む有機溶媒層にはエステル化で未反応となった原
料アルコールが残存する。
【０００３】該有機溶媒溶液にアルコールが残存した状
態で、ホスゲンとの反応を行った場合、反応副生成物と
してＮ−カルボニルアミノ酸エステルと該アルコールと
のウレタン化物が生成する。更に反応液からＮ−カルボ
ニルアミノ酸エステルを蒸留精製した場合でも、該ウレ
タン化物は精製画分に夾雑する。
態で、ホスゲンとの反応を行った場合、反応副生成物と
してＮ−カルボニルアミノ酸エステルと該アルコールと
のウレタン化物が生成する。更に反応液からＮ−カルボ
ニルアミノ酸エステルを蒸留精製した場合でも、該ウレ
タン化物は精製画分に夾雑する。
【０００４】Ｎ−カルボニルアミノ酸エステル、特にア
ミノ酸がフェニルアラニンである場合のＮ−カルボニル
フェニルアラニンメチルエステルはエイズ薬中間体とし
て期待されており、純度の高い製品が望まれている。
ミノ酸がフェニルアラニンである場合のＮ−カルボニル
フェニルアラニンメチルエステルはエイズ薬中間体とし
て期待されており、純度の高い製品が望まれている。
【０００５】このような理由から、Ｎ−カルボニルアミ
ノ酸エステルを製造する際、アミノ酸エステルの有機溶
媒溶液中にアルコールが残存する事は、製品中の不純物
の原因となることから好ましくない。
ノ酸エステルを製造する際、アミノ酸エステルの有機溶
媒溶液中にアルコールが残存する事は、製品中の不純物
の原因となることから好ましくない。
【０００６】本発明の目的は、高純度のＮ−カルボニル
アミノ酸エステルを製造する際、不純物の生成を極力抑
制した簡便な製造法を提供することにある。
アミノ酸エステルを製造する際、不純物の生成を極力抑
制した簡便な製造法を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記課題を
解決すべく鋭意検討した結果、アミノ酸エステルの有機
溶媒溶液を水洗もしくは濃縮する事により、残存するア
ルコールがアミノ酸エステルに対して２．５重量％以下
となっていれば、製品となるＮ−カルボニルアミノ酸エ
ステル中にアルコール由来の不純物が未検出となること
を見いだし発明を完成するに至った。
解決すべく鋭意検討した結果、アミノ酸エステルの有機
溶媒溶液を水洗もしくは濃縮する事により、残存するア
ルコールがアミノ酸エステルに対して２．５重量％以下
となっていれば、製品となるＮ−カルボニルアミノ酸エ
ステル中にアルコール由来の不純物が未検出となること
を見いだし発明を完成するに至った。
【０００８】すなわち本発明は、有機溶媒中にてアミノ
酸エステルのアミノ基にホスゲンによりカルボニル基を
導入する反応において、該有機溶媒中のアルコールがア
ミノ酸エステルに対して２．５重量％以下であるＮ−カ
ルボニルアミノ酸エステルの製造方法である。
酸エステルのアミノ基にホスゲンによりカルボニル基を
導入する反応において、該有機溶媒中のアルコールがア
ミノ酸エステルに対して２．５重量％以下であるＮ−カ
ルボニルアミノ酸エステルの製造方法である。
【０００９】
【発明の実施の形態】本発明における高い純度を有する
Ｎ−カルボニルアミノ酸エステルの製造の形態を以下に
詳細に記す。
Ｎ−カルボニルアミノ酸エステルの製造の形態を以下に
詳細に記す。
【００１０】本発明においてアミノ酸エステルはアミノ
酸をアルコール中において酸触媒によりエステル化する
ことにより得られる。
酸をアルコール中において酸触媒によりエステル化する
ことにより得られる。
【００１１】アミノ酸エステルの原料となるアミノ酸
は、天然物、非天然物を問わず、また、ラセミ体、光学
活性体およびそれらの誘導体等のいずれであってもよ
い。アミノ酸の例としてはアラニン、アルギニン、イソ
ロイシン、グリシン、グルタミン、シスチン、トリプト
ファン、バリン、フェニルアラニン、Ｓ−フェニルシス
テイン、メチオニン、ロイシン等が挙げられ、中でもフ
ェニルアラニンやＳ−フェニルシステインが望ましい。
は、天然物、非天然物を問わず、また、ラセミ体、光学
活性体およびそれらの誘導体等のいずれであってもよ
い。アミノ酸の例としてはアラニン、アルギニン、イソ
ロイシン、グリシン、グルタミン、シスチン、トリプト
ファン、バリン、フェニルアラニン、Ｓ−フェニルシス
テイン、メチオニン、ロイシン等が挙げられ、中でもフ
ェニルアラニンやＳ−フェニルシステインが望ましい。
【００１２】アミノ酸をアルコール中において酸触媒に
よりエステル化するアルコールとしてはメタノール、エ
タノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−
ブタノール、ｔ−ブタノール等の脂肪族アルコールまた
はベンジルアルコール等の芳香族アルコール等が挙げら
れるが、この場合特にメタノール、エタノールが好まし
い。溶媒として用いられるアルコールの使用量はアミノ
酸に対して１倍〜１０００倍モル量、好ましくは５倍〜
１５倍モル量がよい。
よりエステル化するアルコールとしてはメタノール、エ
タノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−
ブタノール、ｔ−ブタノール等の脂肪族アルコールまた
はベンジルアルコール等の芳香族アルコール等が挙げら
れるが、この場合特にメタノール、エタノールが好まし
い。溶媒として用いられるアルコールの使用量はアミノ
酸に対して１倍〜１０００倍モル量、好ましくは５倍〜
１５倍モル量がよい。
【００１３】また酸触媒としてはエステル化を促進する
もので有れば何でもよく、塩酸、硫酸、燐酸などの鉱酸
もしくは強陽イオン交換樹脂などの固体触媒が挙げられ
る。これらの酸触媒は２種類以上の組み合わせで用いる
こともできる。
もので有れば何でもよく、塩酸、硫酸、燐酸などの鉱酸
もしくは強陽イオン交換樹脂などの固体触媒が挙げられ
る。これらの酸触媒は２種類以上の組み合わせで用いる
こともできる。
【００１４】エステル化終了後は、該反応液に有機溶媒
を添加し、アルカリで中和を行いながら生成したアミノ
酸エステルを有機溶媒層に抽出する。有機溶媒の添加と
アルカリによる中和は、どちらが先でも構わないし、同
時であっても差し支えはない。
を添加し、アルカリで中和を行いながら生成したアミノ
酸エステルを有機溶媒層に抽出する。有機溶媒の添加と
アルカリによる中和は、どちらが先でも構わないし、同
時であっても差し支えはない。
【００１５】抽出に用いる有機溶媒は、水と混和せず、
二層を形成するものであればよく、例えばベンゼン、ト
ルエン、キシレン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン等
の芳香族化合物、クロロホルム、ジクロロメタン、ジク
ロロエタン等の脂肪族ハロゲン化物、酢酸エチル、酢酸
ブチル等の酢酸エステル類等が挙げられるが、特に好ま
しいのはトルエンである。有機溶媒の使用量は反応液重
量に対して５重量％からでも抽出は可能である。好まし
くは反応液重量に対して４０〜６０重量％である。また
アミノ酸エステルの回収率を上げるために、通常繰り返
し数回の抽出が行われる。
二層を形成するものであればよく、例えばベンゼン、ト
ルエン、キシレン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン等
の芳香族化合物、クロロホルム、ジクロロメタン、ジク
ロロエタン等の脂肪族ハロゲン化物、酢酸エチル、酢酸
ブチル等の酢酸エステル類等が挙げられるが、特に好ま
しいのはトルエンである。有機溶媒の使用量は反応液重
量に対して５重量％からでも抽出は可能である。好まし
くは反応液重量に対して４０〜６０重量％である。また
アミノ酸エステルの回収率を上げるために、通常繰り返
し数回の抽出が行われる。
【００１６】抽出時のアルカリとしては、アルカリ金属
水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭
酸塩、アルカリ金属重炭酸塩等が挙げられる。具体的に
は水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどである。抽出
時のｐＨはアミノ酸エステルの等電点以上であればよい
が、アルカリにより該アミノ酸エステルが加水分解を受
けない範囲で行うことが望ましい。好ましくはｐＨ６〜
９、特に好ましくはｐＨ７〜８である。有機溶媒中のア
ミノ酸エステルの抽出濃度は５０重量％以内の範囲で自
由に調整可能である。
水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭
酸塩、アルカリ金属重炭酸塩等が挙げられる。具体的に
は水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどである。抽出
時のｐＨはアミノ酸エステルの等電点以上であればよい
が、アルカリにより該アミノ酸エステルが加水分解を受
けない範囲で行うことが望ましい。好ましくはｐＨ６〜
９、特に好ましくはｐＨ７〜８である。有機溶媒中のア
ミノ酸エステルの抽出濃度は５０重量％以内の範囲で自
由に調整可能である。
【００１７】アミノ酸エステルを有機溶媒に抽出後、該
有機溶媒溶液を濃縮、または水洗することにより、該有
機溶媒溶液に残存するアルコール分を除去可能である。
抽出後の濃縮または水洗は、残存するアルコール分がア
ミノ酸エステルに対して２．５重量％以下になるまで行
えばよい。
有機溶媒溶液を濃縮、または水洗することにより、該有
機溶媒溶液に残存するアルコール分を除去可能である。
抽出後の濃縮または水洗は、残存するアルコール分がア
ミノ酸エステルに対して２．５重量％以下になるまで行
えばよい。
【００１８】濃縮の場合は常圧、減圧に特に制限はない
が、アミノ酸エステルの加水分解の起きない条件で行え
ばよく、好ましくは減圧下である。濃縮率は、残存する
アルコール分がアミノ酸エステルに対して２．５重量％
以下となる濃縮率であれば特に制限はない。例えば有機
溶媒がベンゼンやトルエンなどの芳香族の場合、１０％
程度も濃縮すれば充分である。
が、アミノ酸エステルの加水分解の起きない条件で行え
ばよく、好ましくは減圧下である。濃縮率は、残存する
アルコール分がアミノ酸エステルに対して２．５重量％
以下となる濃縮率であれば特に制限はない。例えば有機
溶媒がベンゼンやトルエンなどの芳香族の場合、１０％
程度も濃縮すれば充分である。
【００１９】水洗の場合アミノ酸エステルの有機溶媒溶
液に対して１／５０重量以上、好ましくは１／１０〜等
重量の水で洗浄すればよい。洗浄後、分液性が好ましく
ない場合は、食塩やボウ硝等の無機塩の水溶液で洗浄し
ても構わない。水洗は必要に応じて繰り返し行ってもよ
いし、濃縮と組み合わせて行っても差し支えない。
液に対して１／５０重量以上、好ましくは１／１０〜等
重量の水で洗浄すればよい。洗浄後、分液性が好ましく
ない場合は、食塩やボウ硝等の無機塩の水溶液で洗浄し
ても構わない。水洗は必要に応じて繰り返し行ってもよ
いし、濃縮と組み合わせて行っても差し支えない。
【００２０】該液にホスゲンガスを吹き込みアミノ酸エ
ステルのアミノ基にカルボニル基を導入する事も本発明
の態様の一つである。
ステルのアミノ基にカルボニル基を導入する事も本発明
の態様の一つである。
【００２１】本発明におけるホスゲンガスの使用量はア
ミノ酸エステルに対して１倍モル量から１０倍モル量が
よく、特に好ましくは２倍モル量から５倍モル量がよ
い。ガスを吹き込む速度については特に制限はないが１
時間あたりアミノ酸エステルに対して０．１倍モル量か
ら１倍モル量も吹き込めば充分である。またホスゲンガ
スの使用量、吹き込み速度ともに、記述の量を超えても
経済性以外には問題ない。
ミノ酸エステルに対して１倍モル量から１０倍モル量が
よく、特に好ましくは２倍モル量から５倍モル量がよ
い。ガスを吹き込む速度については特に制限はないが１
時間あたりアミノ酸エステルに対して０．１倍モル量か
ら１倍モル量も吹き込めば充分である。またホスゲンガ
スの使用量、吹き込み速度ともに、記述の量を超えても
経済性以外には問題ない。
【００２２】本発明における反応温度は３０℃から２０
０℃、特に好ましくは６０℃から８０℃の範囲である。
ホスゲン化反応で生成したＮ−カルボニルアミノ酸エス
テルは反応液より通常の蒸留により単離、精製すること
ができる。
０℃、特に好ましくは６０℃から８０℃の範囲である。
ホスゲン化反応で生成したＮ−カルボニルアミノ酸エス
テルは反応液より通常の蒸留により単離、精製すること
ができる。
【００２３】
【実施例】以下、実施例により本発明を詳しく説明す
る。実施例のＮ−カルボニル−Ｌ−フェニルアラニンメ
チルエステルの分析条件を以下に記す。 前処理；Ｎ−カルボニル−Ｌ−フェニルアラニンメチル
エステル０．１ｇ５０ｍｌのエタノールに希釈し、０．
２％ジブチルチンジラウレート／エタノール溶液０．５
ｍｌを添加する。この液を４０℃で３０分間反応し、Ｎ
−カルボニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを
誘導化し、ＨＰＬＣにて分析した。 カラム ；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−２ （φ４．６×２５０ｍｍ） 移動相 ；２０ｍＭ ＮａＨ2ＰＯ4（ｐＨ２．５）／アセトニトリル＝ ５０／５０ 流速 ；０．７ｍｌ／ｍｉｎ 温度 ；４０℃ 検出 ；２１０ｎｍ
る。実施例のＮ−カルボニル−Ｌ−フェニルアラニンメ
チルエステルの分析条件を以下に記す。 前処理；Ｎ−カルボニル−Ｌ−フェニルアラニンメチル
エステル０．１ｇ５０ｍｌのエタノールに希釈し、０．
２％ジブチルチンジラウレート／エタノール溶液０．５
ｍｌを添加する。この液を４０℃で３０分間反応し、Ｎ
−カルボニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを
誘導化し、ＨＰＬＣにて分析した。 カラム ；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−２ （φ４．６×２５０ｍｍ） 移動相 ；２０ｍＭ ＮａＨ2ＰＯ4（ｐＨ２．５）／アセトニトリル＝ ５０／５０ 流速 ；０．７ｍｌ／ｍｉｎ 温度 ；４０℃ 検出 ；２１０ｎｍ
【００２４】実施例１ Ｌ−フェニルアラニン１２１ｇ（７３２ｍｍｏｌ）を２
３５ｇのメタノールに懸濁し、１３２ｇの９８％硫酸を
滴下しそのまま５０℃で１０時間エステル化反応を行っ
た。生成したＬ−フェニルアラニンメチルエステルは１
２４ｇ（６９２ｍｍｏｌ）であり、反応収率は９４．５
％であった。反応終了後、該反応液に２５４ｇのトルエ
ンを加え、８％ＮａＯＨ水溶液にてｐＨ７．５まで中和
することにより、生成したＬ−フェニルアラニンメチル
エステルをトルエンに抽出することを４回繰り返し１１
５４ｇのＬ−フェニルアラニンメチルエステル／トルエ
ン抽出液（Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル；１
０．４重量％；１２０ｇ）を得た。抽出による回収率を
算出すると９６．８％となった。この時残メタノール分
はＬ−フェニルアラニンメチルエステルに対して１５重
量％であった。更に該Ｌ−フェニルアラニンメチルエス
テル／トルエン抽出液を４０℃、減圧下でＬ−フェニル
アラニンメチルエステルが１７重量％になるまで濃縮し
た。その結果、残メタノール分がＬ−フェニルアラニン
メチルエステルに対して０．３重量％のＬ−フェニルア
ラニンメチルエステル／トルエン濃縮液を７０６ｇ（Ｌ
−フェニルアラニンメチルエステル１７．０重量％；１
２０ｇ；６７０ｍｍｏｌ）得た。該Ｌ−フェニルアラニ
ンメチルエステル／トルエン濃縮液に、室温で塩酸ガス
を１０ｇ／Ｈｒで２．５時間吹き込み、Ｌ−フェニルア
ラニンメチルエステル塩酸塩のスラリー液とした。次に
該スラリー液を７０℃に昇温し、ホスゲンガスを３０ｇ
／Ｈｒで吹き込みながら６時間反応を行った。反応終了
後、７０℃で窒素ガスを３０Ｌ／Ｈｒで２時間吹き込
み、過剰のホスゲンガスを系内から除去した。生成した
Ｎ−カルボニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
は１３４．８ｇ（６５７ｍｍｏｌ）であり、反応収率は
９８％であった。該反応液よりトルエンを４０℃にて減
圧留去し、１５２ｇの粗製のオイル状Ｎ−カルボニル−
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを得た。オイル状
Ｎ−カルボニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
中の残トルエンは９．７重量％（１４．７ｇ）であり、
Ｎ−カルボニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
は８８．７重量％であった。該オイル中には、Ｎ−カル
ボニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルとメタノ
ールのウレタン化物は検出されなかった。
３５ｇのメタノールに懸濁し、１３２ｇの９８％硫酸を
滴下しそのまま５０℃で１０時間エステル化反応を行っ
た。生成したＬ−フェニルアラニンメチルエステルは１
２４ｇ（６９２ｍｍｏｌ）であり、反応収率は９４．５
％であった。反応終了後、該反応液に２５４ｇのトルエ
ンを加え、８％ＮａＯＨ水溶液にてｐＨ７．５まで中和
することにより、生成したＬ−フェニルアラニンメチル
エステルをトルエンに抽出することを４回繰り返し１１
５４ｇのＬ−フェニルアラニンメチルエステル／トルエ
ン抽出液（Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル；１
０．４重量％；１２０ｇ）を得た。抽出による回収率を
算出すると９６．８％となった。この時残メタノール分
はＬ−フェニルアラニンメチルエステルに対して１５重
量％であった。更に該Ｌ−フェニルアラニンメチルエス
テル／トルエン抽出液を４０℃、減圧下でＬ−フェニル
アラニンメチルエステルが１７重量％になるまで濃縮し
た。その結果、残メタノール分がＬ−フェニルアラニン
メチルエステルに対して０．３重量％のＬ−フェニルア
ラニンメチルエステル／トルエン濃縮液を７０６ｇ（Ｌ
−フェニルアラニンメチルエステル１７．０重量％；１
２０ｇ；６７０ｍｍｏｌ）得た。該Ｌ−フェニルアラニ
ンメチルエステル／トルエン濃縮液に、室温で塩酸ガス
を１０ｇ／Ｈｒで２．５時間吹き込み、Ｌ−フェニルア
ラニンメチルエステル塩酸塩のスラリー液とした。次に
該スラリー液を７０℃に昇温し、ホスゲンガスを３０ｇ
／Ｈｒで吹き込みながら６時間反応を行った。反応終了
後、７０℃で窒素ガスを３０Ｌ／Ｈｒで２時間吹き込
み、過剰のホスゲンガスを系内から除去した。生成した
Ｎ−カルボニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
は１３４．８ｇ（６５７ｍｍｏｌ）であり、反応収率は
９８％であった。該反応液よりトルエンを４０℃にて減
圧留去し、１５２ｇの粗製のオイル状Ｎ−カルボニル−
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを得た。オイル状
Ｎ−カルボニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
中の残トルエンは９．７重量％（１４．７ｇ）であり、
Ｎ−カルボニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
は８８．７重量％であった。該オイル中には、Ｎ−カル
ボニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルとメタノ
ールのウレタン化物は検出されなかった。
【００２５】実施例２ Ｌ−フェニルアラニン１２１ｇ（７３２ｍｍｏｌ）を２
３５ｇのメタノールに懸濁し、１３２ｇの９８％硫酸を
滴下しそのまま５０℃で１０時間エステル化反応を行っ
た。生成したＬ−フェニルアラニンメチルエステルは１
２４ｇ（６９２ｍｍｏｌ）であり、反応収率は９４．５
％であった。反応終了後、該反応液に２５４ｇのトルエ
ンを加え、８％ＮａＯＨ水溶液にてｐＨ７．５まで中和
することにより、生成したＬ−フェニルアラニンメチル
エステルをトルエンに抽出した。繰り返し、水層につい
て２５４ｇのトルエンで抽出を行い、１回目のトルエン
層と混合し、６１７ｇのＬ−フェニルアラニンメチルエ
ステル／トルエン抽出液（Ｌ−フェニルアラニンメチル
エステル１１０ｇ）を得た。抽出による回収率を算出す
ると８８．７％となった。この時残メタノール分はＬ−
フェニルアラニンメチルエステルに対して８重量％であ
った。更に該Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル／ト
ルエンを６５ｇの水で洗浄し、残メタノールがＬ−フェ
ニルアラニンメチルエステルに対して０．２重量％のＬ
−フェニルアラニンメチルエステル／トルエン液を５３
０ｇ（Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル２０．０重
量％；１０６ｇ；５９２ｍｍｏｌ）得た。該Ｌ−フェニ
ルアラニンメチルエステル／トルエン液に、室温で塩酸
ガスを１０ｇ／Ｈｒで２．５時間吹き込み、Ｌ−フェニ
ルアラニンメチルエステル塩酸塩のスラリー液とした。
次に該スラリー液を７０℃に昇温し、ホスゲンガスを３
０ｇ／Ｈｒで吹き込みながら６時間反応を行った。反応
終了後、７０℃で窒素ガスを３０Ｌ／Ｈｒで２時間吹き
込み、過剰のホスゲンガスを系内から除去した。生成し
たＮ−カルボニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステ
ルは１１７．８ｇ（５７４ｍｍｏｌ）であり、反応収率
は９６．９％であった。該反応液よりトルエンを４０℃
にて減圧留去し、１２９．５ｇの粗製のオイル状Ｎ−カ
ルボニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを得
た。オイル中の残トルエンは８．１重量％（１０．５
ｇ）であり、Ｎ−カルボニル−Ｌ−フェニルアラニンメ
チルエステルは９１．０重量％であった。この該オイル
中には、Ｎ−カルボニル−Ｌ−フェニルアラニンメチル
エステルとメタノールのウレタン化物は検出されなかっ
た。
３５ｇのメタノールに懸濁し、１３２ｇの９８％硫酸を
滴下しそのまま５０℃で１０時間エステル化反応を行っ
た。生成したＬ−フェニルアラニンメチルエステルは１
２４ｇ（６９２ｍｍｏｌ）であり、反応収率は９４．５
％であった。反応終了後、該反応液に２５４ｇのトルエ
ンを加え、８％ＮａＯＨ水溶液にてｐＨ７．５まで中和
することにより、生成したＬ−フェニルアラニンメチル
エステルをトルエンに抽出した。繰り返し、水層につい
て２５４ｇのトルエンで抽出を行い、１回目のトルエン
層と混合し、６１７ｇのＬ−フェニルアラニンメチルエ
ステル／トルエン抽出液（Ｌ−フェニルアラニンメチル
エステル１１０ｇ）を得た。抽出による回収率を算出す
ると８８．７％となった。この時残メタノール分はＬ−
フェニルアラニンメチルエステルに対して８重量％であ
った。更に該Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル／ト
ルエンを６５ｇの水で洗浄し、残メタノールがＬ−フェ
ニルアラニンメチルエステルに対して０．２重量％のＬ
−フェニルアラニンメチルエステル／トルエン液を５３
０ｇ（Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル２０．０重
量％；１０６ｇ；５９２ｍｍｏｌ）得た。該Ｌ−フェニ
ルアラニンメチルエステル／トルエン液に、室温で塩酸
ガスを１０ｇ／Ｈｒで２．５時間吹き込み、Ｌ−フェニ
ルアラニンメチルエステル塩酸塩のスラリー液とした。
次に該スラリー液を７０℃に昇温し、ホスゲンガスを３
０ｇ／Ｈｒで吹き込みながら６時間反応を行った。反応
終了後、７０℃で窒素ガスを３０Ｌ／Ｈｒで２時間吹き
込み、過剰のホスゲンガスを系内から除去した。生成し
たＮ−カルボニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステ
ルは１１７．８ｇ（５７４ｍｍｏｌ）であり、反応収率
は９６．９％であった。該反応液よりトルエンを４０℃
にて減圧留去し、１２９．５ｇの粗製のオイル状Ｎ−カ
ルボニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを得
た。オイル中の残トルエンは８．１重量％（１０．５
ｇ）であり、Ｎ−カルボニル−Ｌ−フェニルアラニンメ
チルエステルは９１．０重量％であった。この該オイル
中には、Ｎ−カルボニル−Ｌ−フェニルアラニンメチル
エステルとメタノールのウレタン化物は検出されなかっ
た。
【００２６】比較例 Ｌ−フェニルアラニン１２１ｇ（７３２ｍｍｏｌ）を２
３５ｇのメタノールに懸濁し、１３２ｇの９８％硫酸を
滴下しそのまま５０℃で１０時間エステル化反応を行っ
た。生成したＬ−フェニルアラニンメチルエステルは１
２４ｇ（６９２ｍｍｏｌ）であり、反応収率は９４．５
％であった。反応終了後、該反応液に２５４ｇのトルエ
ンを加え、８％ＮａＯＨ水溶液にてｐＨ７．５まで中和
することにより、生成したＬ−フェニルアラニンメチル
エステルをトルエンに抽出した。繰り返し、水層につい
て２５４ｇのトルエンで抽出を行い、１回目のトルエン
層と混合し、６１７ｇのＬ−フェニルアラニンメチルエ
ステル／トルエン抽出液（Ｌ−フェニルアラニンメチル
エステル１１０ｇ；６１４ｍｍｏｌ）を得た。抽出によ
る回収率を算出すると８８．７％となった。この時残メ
タノール分はＬ−フェニルアラニンメチルエステルに対
して８重量％であった。該Ｌ−フェニルアラニンメチル
エステル／トルエン液に、室温で塩酸ガスを１０ｇ／Ｈ
ｒで２．５時間吹き込み、Ｌ−フェニルアラニンメチル
エステル塩酸塩のスラリー液とした。次に該スラリー液
を７０℃に昇温し、ホスゲンガスを３０ｇ／Ｈｒで吹き
込みながら６時間反応を行った。反応終了後、７０℃で
窒素ガスを３０Ｌ／Ｈｒで２時間吹き込み、過剰のホス
ゲンガスを系内から除去した。生成したＮ−カルボニル
−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルは１２２．２ｇ
（５９６ｍｍｏｌ）であり、反応収率は９７．０％であ
った。該反応液よりトルエンを４０℃にて減圧留去し、
１３７．０ｇの粗製のオイル状Ｎ−カルボニル−Ｌ−フ
ェニルアラニンメチルエステルを得た。オイル中の残ト
ルエンは９．２重量％（１２．６ｇ）であり、Ｎ−カル
ボニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルは８９．
２重量％であった。該オイル中には、Ｎ−カルボニル−
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルとメタノールのウ
レタン化物が１．２重量％検出された。更にＮ−カルボ
ニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを含む粗製
の該オイル１５２ｇを薄膜蒸留（薄膜温度１５５℃／減
圧度２６６Ｐａ）により蒸留精製し、低沸点成分として
１２８ｇのＮ−カルボニル−Ｌ−フェニルアラニンメチ
ルエステルを得た（蒸留収率；９５％）。しかしながら
該精製画分中にはＮ−カルボニル−Ｌ−フェニルアラニ
ンメチルエステル以外に不純物として１．０重量％のＮ
−カルボニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルと
メタノールのウレタン化物が夾雑していた。
３５ｇのメタノールに懸濁し、１３２ｇの９８％硫酸を
滴下しそのまま５０℃で１０時間エステル化反応を行っ
た。生成したＬ−フェニルアラニンメチルエステルは１
２４ｇ（６９２ｍｍｏｌ）であり、反応収率は９４．５
％であった。反応終了後、該反応液に２５４ｇのトルエ
ンを加え、８％ＮａＯＨ水溶液にてｐＨ７．５まで中和
することにより、生成したＬ−フェニルアラニンメチル
エステルをトルエンに抽出した。繰り返し、水層につい
て２５４ｇのトルエンで抽出を行い、１回目のトルエン
層と混合し、６１７ｇのＬ−フェニルアラニンメチルエ
ステル／トルエン抽出液（Ｌ−フェニルアラニンメチル
エステル１１０ｇ；６１４ｍｍｏｌ）を得た。抽出によ
る回収率を算出すると８８．７％となった。この時残メ
タノール分はＬ−フェニルアラニンメチルエステルに対
して８重量％であった。該Ｌ−フェニルアラニンメチル
エステル／トルエン液に、室温で塩酸ガスを１０ｇ／Ｈ
ｒで２．５時間吹き込み、Ｌ−フェニルアラニンメチル
エステル塩酸塩のスラリー液とした。次に該スラリー液
を７０℃に昇温し、ホスゲンガスを３０ｇ／Ｈｒで吹き
込みながら６時間反応を行った。反応終了後、７０℃で
窒素ガスを３０Ｌ／Ｈｒで２時間吹き込み、過剰のホス
ゲンガスを系内から除去した。生成したＮ−カルボニル
−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルは１２２．２ｇ
（５９６ｍｍｏｌ）であり、反応収率は９７．０％であ
った。該反応液よりトルエンを４０℃にて減圧留去し、
１３７．０ｇの粗製のオイル状Ｎ−カルボニル−Ｌ−フ
ェニルアラニンメチルエステルを得た。オイル中の残ト
ルエンは９．２重量％（１２．６ｇ）であり、Ｎ−カル
ボニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルは８９．
２重量％であった。該オイル中には、Ｎ−カルボニル−
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルとメタノールのウ
レタン化物が１．２重量％検出された。更にＮ−カルボ
ニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを含む粗製
の該オイル１５２ｇを薄膜蒸留（薄膜温度１５５℃／減
圧度２６６Ｐａ）により蒸留精製し、低沸点成分として
１２８ｇのＮ−カルボニル−Ｌ−フェニルアラニンメチ
ルエステルを得た（蒸留収率；９５％）。しかしながら
該精製画分中にはＮ−カルボニル−Ｌ−フェニルアラニ
ンメチルエステル以外に不純物として１．０重量％のＮ
−カルボニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルと
メタノールのウレタン化物が夾雑していた。
【００２７】
【発明の効果】本発明によれば アミノ酸エステルを抽
出した有機溶媒溶液から、濃縮や水洗といった簡便な操
作でアルコールを除去することのみで、高純度のＮ−カ
ルボニルアミノ酸エステルの製造が可能となる。
出した有機溶媒溶液から、濃縮や水洗といった簡便な操
作でアルコールを除去することのみで、高純度のＮ−カ
ルボニルアミノ酸エステルの製造が可能となる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 319/20 Ｃ０７Ｃ 319/20 323/57 323/57 Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AC48 AC55 AD16 BC30 BD20 BE52 BJ50 BT12 BV12 TA04 TB56 TC34
Claims (4)
- 【請求項１】有機溶媒中にてアミノ酸エステルのアミノ
基にホスゲンによりカルボニル基を導入する反応におい
て、該有機溶媒中のアルコールがアミノ酸エステルに対
して２．５重量％以下であるＮ−カルボニルアミノ酸エ
ステルの製造法。 - 【請求項２】アミノ酸とアルコールから生成されるアミ
ノ酸エステルを有機溶媒中に抽出し、該有機溶媒中にて
アミノ酸エステルのアミノ基にホスゲンによりカルボニ
ル基を導入する反応において、該有機溶媒中のアルコー
ルがアミノ酸エステルに対して２．５重量％以下である
Ｎ−カルボニルアミノ酸エステルの製造法。 - 【請求項３】アミノ酸エステルが芳香環を持つアミノ酸
エステルである請求項１又は２記載の製造法。 - 【請求項４】アミノ酸エステルがフェニルアラニン、Ｓ
−フェニルシステインのメチルエステル体もしくはエチ
ルエステル体である請求項１又は２記載の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11049258A JP2000247938A (ja) | 1999-02-26 | 1999-02-26 | 高純度ｎ−カルボニルアミノ酸エステルの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11049258A JP2000247938A (ja) | 1999-02-26 | 1999-02-26 | 高純度ｎ−カルボニルアミノ酸エステルの製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000247938A true JP2000247938A (ja) | 2000-09-12 |
Family
ID=12825820
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11049258A Pending JP2000247938A (ja) | 1999-02-26 | 1999-02-26 | 高純度ｎ−カルボニルアミノ酸エステルの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000247938A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11827586B2 (en) | 2018-05-15 | 2023-11-28 | Asahi Kasei Kabushiki Kaisha | Method for producing amino acid aminoalkyl ester or inorganic acid salt thereof |
-
1999
- 1999-02-26 JP JP11049258A patent/JP2000247938A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11827586B2 (en) | 2018-05-15 | 2023-11-28 | Asahi Kasei Kabushiki Kaisha | Method for producing amino acid aminoalkyl ester or inorganic acid salt thereof |
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