JP2000178201A - 組織再生に対するフィブリン接着剤の使用 - Google Patents
組織再生に対するフィブリン接着剤の使用Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 組織再生に対するフィブリン接着剤の使用。
【解決手段】 再生に対するフィブリン接着剤の使用を
記載する。肝臓障害の場合、フィブリン接着性閉塞はフ
ィブリン接着剤を肝胆道系に注射することによってまた
は肝組織に直接注射することによってそこで形成され
る。肝胆道系におけるフィブリン接着性閉塞の結果とし
て、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）の発現が増加し、その結
果、肝組織の再生が促進される。肺不全ならびに糖尿病
の治療のためにおよび更に整形外科手術において、肺、
膵臓または皮膚組織に注射することによるフィブリン接
着剤の使用ＧＡ追加的に記載されている。
記載する。肝臓障害の場合、フィブリン接着性閉塞はフ
ィブリン接着剤を肝胆道系に注射することによってまた
は肝組織に直接注射することによってそこで形成され
る。肝胆道系におけるフィブリン接着性閉塞の結果とし
て、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）の発現が増加し、その結
果、肝組織の再生が促進される。肺不全ならびに糖尿病
の治療のためにおよび更に整形外科手術において、肺、
膵臓または皮膚組織に注射することによるフィブリン接
着剤の使用ＧＡ追加的に記載されている。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、組織の再生に対す
るフィブリン接着剤の新規使用に関する。
るフィブリン接着剤の新規使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】現代外科手術において、フィブリン接着
剤は、それに包含されるものが高度に許容性を有してお
り、且つ傷の治癒促進生体物質であるために、益々重要
となっていることが知られている。今日まで、フィブリ
ン接着剤は、実質内部臓器の外科手術、皮膚の移植、内
部および外部損傷の緊急手術におけるひどく出血する傷
の止血に用いられており、特に手術後の出血を回避する
ために、傷の縫合の支持的シールに使用されている。Ｅ
ＮＴおよび顔面手術において、フィブリン接着剤は外面
の傷の治癒のための縫合閉鎖における美容の理由のため
に好ましい。更に、フィブリン接着剤は、内視鏡手術、
例えば胃潰瘍の止血において益々使用されている。Beri
plast(R)などの市販されているフィブリン接着剤は、ヒ
トの血漿から主要な構成成分として得られる凝固因子フ
ィブリノーゲン、トロンビンおよび第XIII因子を含有し
ている。
剤は、それに包含されるものが高度に許容性を有してお
り、且つ傷の治癒促進生体物質であるために、益々重要
となっていることが知られている。今日まで、フィブリ
ン接着剤は、実質内部臓器の外科手術、皮膚の移植、内
部および外部損傷の緊急手術におけるひどく出血する傷
の止血に用いられており、特に手術後の出血を回避する
ために、傷の縫合の支持的シールに使用されている。Ｅ
ＮＴおよび顔面手術において、フィブリン接着剤は外面
の傷の治癒のための縫合閉鎖における美容の理由のため
に好ましい。更に、フィブリン接着剤は、内視鏡手術、
例えば胃潰瘍の止血において益々使用されている。Beri
plast(R)などの市販されているフィブリン接着剤は、ヒ
トの血漿から主要な構成成分として得られる凝固因子フ
ィブリノーゲン、トロンビンおよび第XIII因子を含有し
ている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】更に、毒性作用によっ
て破壊された肝組織の再生が特に肝細胞増殖因子（ＨＧ
Ｆ）に依存することも知られている。ＨＧＦの産生は、
様々な活性化タンパク質の系によって増加され得る。こ
の活性化経路の開始において、トロンビンは重要な役割
を果たすようである。それにもかかわらず、今日まで肝
臓の障害の治療にフィブリン接着剤に含まれるトロンビ
ンの使用は試みられてこなかった。急性肝不全の死亡率
が８０％に至っているために、特に急性肝不全を防止す
ることができるものを用いる予防および治療手段が少な
からず必要である。急性肝不全において、２つの要因が
主に患者の生存を決定する：それは肝臓の障害の程度お
よび肝細胞の再生速度である(1)。肝細胞の再生は、例
えば胆管を縛った後に顕著に増加させることができる
(2)。この場合、胆管細胞は２日後には１７倍の増殖の
増加を示し、４倍の肝細胞再生の増加を伴う。
て破壊された肝組織の再生が特に肝細胞増殖因子（ＨＧ
Ｆ）に依存することも知られている。ＨＧＦの産生は、
様々な活性化タンパク質の系によって増加され得る。こ
の活性化経路の開始において、トロンビンは重要な役割
を果たすようである。それにもかかわらず、今日まで肝
臓の障害の治療にフィブリン接着剤に含まれるトロンビ
ンの使用は試みられてこなかった。急性肝不全の死亡率
が８０％に至っているために、特に急性肝不全を防止す
ることができるものを用いる予防および治療手段が少な
からず必要である。急性肝不全において、２つの要因が
主に患者の生存を決定する：それは肝臓の障害の程度お
よび肝細胞の再生速度である(1)。肝細胞の再生は、例
えば胆管を縛った後に顕著に増加させることができる
(2)。この場合、胆管細胞は２日後には１７倍の増殖の
増加を示し、４倍の肝細胞再生の増加を伴う。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、肝組織の再生
に対するフィブリン接着剤の使用に関し、フィブリン接
着性閉塞は肝胆道系にフィブリン接着剤を注射すること
によって形成され、および／またはフィブリン接着剤は
フィブリン接着性閉塞が２４時間以内において可逆的で
あり、そして胆管細胞の著しい増殖を導くという知見に
基づいている。その上、肝細胞増殖因子ＨＧＦおよびそ
の受容体ｃ−ｍｅｔの発現に伴う増加は肝組織の早急な
再生を導く。チオアセトアミドに誘起される急性肝不全
において、肝胆道のフィブリン接着性閉塞によって肝組
織の再生に対するフィブリン接着剤の本発明に従う使用
の成功を示すことが可能である。更に、従ってフィブリ
ン接着剤に混合される付加的因子は、肝胆道閉塞および
／または直接注射によって、肝臓において局所的に高い
投与量で作用し得る。
に対するフィブリン接着剤の使用に関し、フィブリン接
着性閉塞は肝胆道系にフィブリン接着剤を注射すること
によって形成され、および／またはフィブリン接着剤は
フィブリン接着性閉塞が２４時間以内において可逆的で
あり、そして胆管細胞の著しい増殖を導くという知見に
基づいている。その上、肝細胞増殖因子ＨＧＦおよびそ
の受容体ｃ−ｍｅｔの発現に伴う増加は肝組織の早急な
再生を導く。チオアセトアミドに誘起される急性肝不全
において、肝胆道のフィブリン接着性閉塞によって肝組
織の再生に対するフィブリン接着剤の本発明に従う使用
の成功を示すことが可能である。更に、従ってフィブリ
ン接着剤に混合される付加的因子は、肝胆道閉塞および
／または直接注射によって、肝臓において局所的に高い
投与量で作用し得る。
【０００５】更に、他の組織の再生もまた、フィブリン
接着剤の膵臓内部への投与によって顕著に向上すること
が示されている。すなわち、ラットの糖尿病状態（スト
レプトゾトシン）において、グルコース許容性が、フィ
ブリン接着剤の導管内／実質臓器内投与によって顕著に
改善した。これは、インシュリン産生細胞がフィブリン
接着剤の作用によって前駆体から活性化され得ることを
示している。従って、それ自体が糖尿病の治療のための
全く新規な手法を示している。
接着剤の膵臓内部への投与によって顕著に向上すること
が示されている。すなわち、ラットの糖尿病状態（スト
レプトゾトシン）において、グルコース許容性が、フィ
ブリン接着剤の導管内／実質臓器内投与によって顕著に
改善した。これは、インシュリン産生細胞がフィブリン
接着剤の作用によって前駆体から活性化され得ることを
示している。従って、それ自体が糖尿病の治療のための
全く新規な手法を示している。
【０００６】更に、ラットの急性肺不全の場合におい
て、気管支内部および実質臓器内へのフィブリン接着剤
の投与によって身体の酸化を顕著に改善することを示さ
れた。更にまた、皮膚の外傷が生じた後の皮膚の再生能
が、フィブリン接着剤の皮下投与によって顕著に向上す
ることが観察されている。また、これと当時に皮膚の弾
力性が顕著に増加した。従って、整形手術および皮膚の
再生に対するフィブリン接着剤の新規分野の態様を作り
出すことができる。また、フィブリン接着剤と混合され
る付加的因子を、膵臓において、肺または皮膚において
高濃度で局所的に活性化させることができる。
て、気管支内部および実質臓器内へのフィブリン接着剤
の投与によって身体の酸化を顕著に改善することを示さ
れた。更にまた、皮膚の外傷が生じた後の皮膚の再生能
が、フィブリン接着剤の皮下投与によって顕著に向上す
ることが観察されている。また、これと当時に皮膚の弾
力性が顕著に増加した。従って、整形手術および皮膚の
再生に対するフィブリン接着剤の新規分野の態様を作り
出すことができる。また、フィブリン接着剤と混合され
る付加的因子を、膵臓において、肺または皮膚において
高濃度で局所的に活性化させることができる。
【０００７】肝組織の再生に対するフィブリン接着剤の
有効性を示すために、次の実験および測定を実施した。
有効性を示すために、次の実験および測定を実施した。
【０００８】
【実施例】第１実験 急性肝不全のモデルをチオアセトアミドによってSpragu
e Dawley（ＳＤ）ラットで誘発させた(3)。各々６匹の
ラットの２つのグループを次の方法にで処理した。３日
間連続してＡグループのラットに一日の同じ時間に５０
０mg／kg、５００mg／kgおよび２５０mg／kgの投与量で
チオアセトアミドを腹膜内に受容させた。チオアセトア
ミド投与の開始２４時間前に、ペントバルビタール麻酔
下で開腹後、徐々に固化するフィブリン接着剤（Beripl
ast(R)）をＢグループの動物の肝胆道系中に注射した。 次の結果が観察された：Ａグループのラットの肝細胞に
おける組織学的所見では、かなり顕著な仁を有する核の
膨張、および幾分緻密な円形細胞の浸潤を有する小葉の
中心から柔組織の広範囲にわたる損失が観察された。Ｂ
グループにおいて、門脈領域はわずかに水腫および不連
続の円形細胞の浸潤が観察されたが、肝細胞は、分離さ
れた小葉中心の個々の細胞の懐死のために目立って明る
くなることによって識別された。Ａグループの死亡率は
５日後で１００％であったが、Ｂグループの全ての動物
は生存した。肝胆道のフィブリン接着性閉塞がラットに
おいて致死的チオアセトアミド誘発の肝不全を予防的に
防止し得るとの結論がこのことから引き出される。
e Dawley（ＳＤ）ラットで誘発させた(3)。各々６匹の
ラットの２つのグループを次の方法にで処理した。３日
間連続してＡグループのラットに一日の同じ時間に５０
０mg／kg、５００mg／kgおよび２５０mg／kgの投与量で
チオアセトアミドを腹膜内に受容させた。チオアセトア
ミド投与の開始２４時間前に、ペントバルビタール麻酔
下で開腹後、徐々に固化するフィブリン接着剤（Beripl
ast(R)）をＢグループの動物の肝胆道系中に注射した。 次の結果が観察された：Ａグループのラットの肝細胞に
おける組織学的所見では、かなり顕著な仁を有する核の
膨張、および幾分緻密な円形細胞の浸潤を有する小葉の
中心から柔組織の広範囲にわたる損失が観察された。Ｂ
グループにおいて、門脈領域はわずかに水腫および不連
続の円形細胞の浸潤が観察されたが、肝細胞は、分離さ
れた小葉中心の個々の細胞の懐死のために目立って明る
くなることによって識別された。Ａグループの死亡率は
５日後で１００％であったが、Ｂグループの全ての動物
は生存した。肝胆道のフィブリン接着性閉塞がラットに
おいて致死的チオアセトアミド誘発の肝不全を予防的に
防止し得るとの結論がこのことから引き出される。
【０００９】第２実験 ４０匹のＳＤラットに毎日１００mg／kgのチオアセトア
ミドを腹膜内に注射した。７日目において、２０匹の動
物をエーテル麻酔下で開腹して、胆管を顕微手術的に切
開し、カニューレを挿入し、そして引き続いて０.２ml
のBeriplast(R)フィブリン接着剤を注射した。２０匹の
動物は開腹のみ行った（対照群）。次いでチオアセテー
トの処理の継続を１４日目まで実施した。１４日目に、
大動脈から血液を除去する開腹を実施し、全採血後に器
官を取り出した。グルタミン酸オキサル酢酸トランスア
ミナーゼ（ＧＯＴ）、グルタミン酸ピルビン酸トランス
アミナーゼ（ＧＰＴ）、ガンマ−グルタミルトランスフ
ェラーゼ（γＧＴ）、アルカリホスファターゼ、ビリル
ビン、尿素およびクレアチニンの測定を慣用の方法を用
いて実施した。液体窒素で固定した肝臓の免疫化学的研
究において、凍結ミクロトームを用いてこれらを５μｍ
厚のプレパラートに切り、それぞれ２つのプレパラート
をSuperfrost plusスライド上にマウントした。各動物
から７枚のスライドを、およびネガティブまたはアイソ
タイプ対照として更に７枚のスライドを染色用に調製し
た。 希釈工程： ＨＧＦ−α １：２００ ＨＧＦ−β １：１００ ｃ−ｍｅｔ １：２００ 各場合における開始濃度は２００μg／mlである。免疫
組織化学的染色の評価を５人の大学院生を用いて、半定
量的方法においてグループに関連する知識を与えずに実
施した。
ミドを腹膜内に注射した。７日目において、２０匹の動
物をエーテル麻酔下で開腹して、胆管を顕微手術的に切
開し、カニューレを挿入し、そして引き続いて０.２ml
のBeriplast(R)フィブリン接着剤を注射した。２０匹の
動物は開腹のみ行った（対照群）。次いでチオアセテー
トの処理の継続を１４日目まで実施した。１４日目に、
大動脈から血液を除去する開腹を実施し、全採血後に器
官を取り出した。グルタミン酸オキサル酢酸トランスア
ミナーゼ（ＧＯＴ）、グルタミン酸ピルビン酸トランス
アミナーゼ（ＧＰＴ）、ガンマ−グルタミルトランスフ
ェラーゼ（γＧＴ）、アルカリホスファターゼ、ビリル
ビン、尿素およびクレアチニンの測定を慣用の方法を用
いて実施した。液体窒素で固定した肝臓の免疫化学的研
究において、凍結ミクロトームを用いてこれらを５μｍ
厚のプレパラートに切り、それぞれ２つのプレパラート
をSuperfrost plusスライド上にマウントした。各動物
から７枚のスライドを、およびネガティブまたはアイソ
タイプ対照として更に７枚のスライドを染色用に調製し
た。 希釈工程： ＨＧＦ−α １：２００ ＨＧＦ−β １：１００ ｃ−ｍｅｔ １：２００ 各場合における開始濃度は２００μg／mlである。免疫
組織化学的染色の評価を５人の大学院生を用いて、半定
量的方法においてグループに関連する知識を与えずに実
施した。
【００１０】結果：
【表１】
【００１１】
【表２】
【００１２】これらの実験は、肝胆道のフィブリン接着
性閉塞がチオアセトアミド損傷した肝臓においてＨＧＦ
の発現を増加させることを示している。肝組織の再生に
対するフィブリン接着剤の適用の可能性はこれに基づく
ものである。
性閉塞がチオアセトアミド損傷した肝臓においてＨＧＦ
の発現を増加させることを示している。肝組織の再生に
対するフィブリン接着剤の適用の可能性はこれに基づく
ものである。
【００１３】引用文献一覧： 1. Lake J. and Sussman N.(1995) Editorial: Determi
ning Prognosis in Patients with Fulminant Hepatic
Failure: When you Absolutely, Positively Have to K
now the Answer; Hepatology 21, 879-881. 2. Polimeno L., Azzarone A., Zeng Q.H., Panella
C., Subbotin V., CarrB., Bouzahzah B., Francavilla
A., Starzl T.E.(1995), Cell Proliferationand Onco
gene Expression after Bile Duct Ligation in the Ra
t: Evidence ofa Specific Growth Effect on Bile Duc
t Cells; Hepatology 21, 1070-1078. 3. Zimmermann Ch., Ferenci P., Pifl Ch., Yurdaydin
C., Ebner J., Lassmann H., Roth E., HoertnagI H.
(1989), Hepatic Encephalopathy in Thioacetamide-In
duced Acute Liver Failure in Rats: Characterizatio
n of an Improved Model and Study of Amino Acidergi
c Neurotransmission; Hepatology 9, 594-601.
ning Prognosis in Patients with Fulminant Hepatic
Failure: When you Absolutely, Positively Have to K
now the Answer; Hepatology 21, 879-881. 2. Polimeno L., Azzarone A., Zeng Q.H., Panella
C., Subbotin V., CarrB., Bouzahzah B., Francavilla
A., Starzl T.E.(1995), Cell Proliferationand Onco
gene Expression after Bile Duct Ligation in the Ra
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C., Ebner J., Lassmann H., Roth E., HoertnagI H.
(1989), Hepatic Encephalopathy in Thioacetamide-In
duced Acute Liver Failure in Rats: Characterizatio
n of an Improved Model and Study of Amino Acidergi
c Neurotransmission; Hepatology 9, 594-601.
Claims (8)
- 【請求項１】 肝組織の再生に対するフィブリン接着剤
の使用。 - 【請求項２】 フィブリン接着剤が、膵臓に注射された
結果としてインシュリン産生細胞の活性化を引き起こ
す、請求項１記載の使用。 - 【請求項３】 フィブリン接着剤が、気管支内部組織に
注射された結果として身体の酸化を改善する、請求項１
記載の使用。 - 【請求項４】 フィブリン接着剤を皮下注射した結果と
して皮膚の再生能が向上する、請求項１記載の使用。 - 【請求項５】 フィブリン接着剤を肝胆道系に注射する
ことによってフィブリン接着性閉塞が形成される、請求
項１記載の使用。 - 【請求項６】 肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）およびその受
容体ｃ−ｍｅｔの発現が、肝胆道系におけるフィブリン
接着性閉塞の形成によって増加する、請求項１または５
記載の使用。 - 【請求項７】 付加的因子をフィブリン接着剤と付加的
に混合し、肝胆道閉塞の結果として肝臓において高い投
与量で局所的に作用し得る、請求項１、５または６記載
の使用。 - 【請求項８】 フィブリン接着剤と混合した付加的因子
が、皮膚または肺において高い投与量で局所的に活性化
され得る、請求項１〜４のいずれか１項記載の使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19858463:6 | 1998-12-18 | ||
| DE19858463A DE19858463A1 (de) | 1998-12-18 | 1998-12-18 | Verwendung eines Fibrinklebers zur Regeneration des Lebergewebes |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000178201A true JP2000178201A (ja) | 2000-06-27 |
| JP2000178201A5 JP2000178201A5 (ja) | 2006-12-14 |
Family
ID=7891554
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11358587A Pending JP2000178201A (ja) | 1998-12-18 | 1999-12-17 | 組織再生に対するフィブリン接着剤の使用 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1016415A3 (ja) |
| JP (1) | JP2000178201A (ja) |
| KR (1) | KR20000057069A (ja) |
| AU (1) | AU6528899A (ja) |
| CA (1) | CA2292481A1 (ja) |
| DE (1) | DE19858463A1 (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006514018A (ja) * | 2002-06-27 | 2006-04-27 | ベレッタ ロベルト | 液体成分を分離する方法及び装置 |
| US7745106B2 (en) | 1997-06-24 | 2010-06-29 | Cascade Medical Enterprises, Llc | Methods and devices for separating liquid components |
| US8491564B2 (en) | 1997-06-24 | 2013-07-23 | Cascade Medical Enterprises, Llc | Systems and methods for preparing autologous fibrin glue |
| US10876019B2 (en) | 2017-10-19 | 2020-12-29 | Dow Silicones Corporation | Polyorganosiloxane compositions containing a 2-substituted-1-alkynyl-1-cyclohexanol useful as a hydrosilylation reaction inhibitor |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1089520A3 (en) * | 1999-09-28 | 2003-06-25 | AT&T Corp. | H.323 User, service and service provider mobility framework for the multimedia intelligent networking |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1091315A (zh) * | 1992-10-08 | 1994-08-31 | E·R·斯奎布父子公司 | 血纤维蛋白封闭剂组合物及其使用方法 |
| US5817303A (en) * | 1995-05-05 | 1998-10-06 | Protein Polymer Technologies, Inc. | Bonding together tissue with adhesive containing polyfunctional crosslinking agent and protein polymer |
-
1998
- 1998-12-18 DE DE19858463A patent/DE19858463A1/de not_active Withdrawn
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1999
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