JP2000143628A - ジヒドロピリジン誘導体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】ジヒドロピリジン誘導体の新規製法提供 【解決手段】血圧降下性の抗−狭心症剤であるアムロジ
ピン・ベシレートを簡単な方法で、高い収率で得ること
ができ、アムロジピン塩基の単離の必要がない方法。従
来技術にはないジヒドロピリジンジカルボキシレート化
合物の第４級塩とベンゼンスルフォン酸による加水分解
反応により得られる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、３−エチル−５−
メチル−２−（２−アミノエトキシメチル）−４−（２
−クロロ−フェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ
−３，５−ピリジン−ジカルボキシレート ベンゼンス
ルフォン酸塩の製法に関する。この化合物は、ＩＮＮア
ムロジピン ベシレートを有する既知の製薬学的に活性
成分である。

【０００２】

【従来の技術】アムロジピン ベシレート(amlodipine
besylate)は、ジヒドロピリジン ジカルボキシレート
タイプのカルシウム拮抗質であり、有用な強力な長期
継続性の血圧降下性と抗−狭心症特性を有する。

【０００３】既知の処理反応によると、アムロジピンの
ジヒドロピリジン構造は、このタイプの反応の従来技術
により示されるハンシェ(Hantzsch)合成法により、構築
される。ヨーロッパ特許第８９，１６７号及びハンガリ
ー特許第１８６，８６８号に示される製法の主な特性
は、一級アミノ基が、保護されたアミノ基から保護基を
除去することにより、或いは、相当するアジドを還元す
ることにより、合成の最後の段階で形成される。保護さ
れたアミノ基或いはアジド基は、ハンシェ(Hantzsch)合
成法のアセトアセテート成分中に入れ込むことにより、
分子中に導入される。

【０００４】ハンシェ(Hantzsch)合成法の上記の第１方
法によると、４−（２−アミノエトキシ）−アセト酢酸
エステルは、保護されたアミノ基、２−クロロベンズア
ルデヒド及びアミノクロトン酸塩エステルを含有し、反
応され、或いは、前記の製法の変更法において、４−
（２−アミノエトキシ）−アセトアセテートが、先ず、
２−クロロ−ベンズアルデヒドと縮合され、得られた”
イリデン”誘導体を、アミノクロトン酸エステルと反応
させる。アムロジピンは、ハンシェ(Hantzsch)合成法で
得られた、保護された一級アミノ基を含有するジヒドロ
ピリジン誘導体から、保護された基を除去することによ
り、製造される。

【０００５】ハンシェ(Hantzsch)合成法と称する他の方
法によると、４−（２−アジドエトキシ）−酢酸エステ
ル、２−クロロベンズアルデヒドおよびアミノクロトン
酸エステルを反応せしめることにより、合成は得られ
る。アムロジピンの一級アミノ基は、アジド基を還元す
ることにより形成される。

【０００６】上記のヨーロッパ特許において、アムロジ
ピンの製薬上容認される酸付加塩が開示される。前記の
塩は、アムロジピンから塩形成により製造される。塩の
中において、マレエートは、最も有利なものとして説明
される。

【０００７】上記の処理方法の短所は、個々の反応工程
が比較的に低い収率であることである（ハンシェ(Hantz
sch)合成法の収率も開示されていない）。更に、アジド
が爆発性があることが知られる（関連のアジド化合物に
関する引例．Ｃ．Ａ．１０５，１１３２１ｔ参照）。

【０００８】ドイツ特許第３，７１０，４５７号には、
アムロジピンのベンゼンスルフォン酸塩とその製法が開
示される。この特許によると、前記の塩は、他の既知の
アムロジピン塩よりも多くの利点を有し、特に、塩を製
薬学的な組成物に変換する場合に利点がある。アムロジ
ピン ベシレートは、アムロジピン塩基を、ベンゼンス
ルフォン酸溶液と、或いは、不活性溶媒と形成した、そ
のアンモニウム塩と反応させ、得られたアムロジピン
ベシレートを反応混合物から単離することにより製造さ
れてきた。

【０００９】ヨーロッパ特許第５９９，２２０号では、
アムロジピン ベシレートの新規な製法が開示されてい
る。一級アミノ基上にトリチル保護基を含有するアムロ
ジピン誘導体が、通常のハンシェ(Hantzsch)合成法を用
いて製造される。保護性のトリチル基が、ベンゼンスル
フォン酸存在下で行われる加水分解により除去される。
このようにして、アムロジピン ベシレートは、アムロ
ジピン塩基の単離なしで得られる。この製法の大きな短
所は、低い収率にある。更に、重要な短所は、純粋な最
終生成物が、非常に複雑な解決法でのみ得られることで
ある。全収率は、２−クロロ−ベンズアルデヒドに関し
て７％のみである。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、既知の方法の短所を克服するためであり、そして、
アムロジピン ベンシレートが高い収率で製造でき、簡
単な方法で行え、アムロジピン塩基の単離が不必要な方
法を提供するものである。上記の目的は、本発明の製法
の助けにより得られる。

【００１１】

【課題を解決するための手段】本発明によると、(ａ₁)
式（ＸＩ）

【化１５】 の化合物を、式（ＸII）

【化１６】 のベンゼンスルフォン酸と反応せしめ；或いは(ａ₂)式
（ＩＸ）

【化１７】 の化合物を、式（Ｘ）

【化１８】 のヘキサメチレンテトラミンと反応せしめ；そして、得
られた式（ＸＩ）の化合物を、式（ＸII）のベンゼンス
ルフォン酸と反応せしめ；或いは(ａ₃)式（ＶIII)

【化１９】 の化合物の中において、塩素を沃素と交換し；得られた
式（ＩＸ）の化合物を、式（Ｘ）のヘキサメチレンテト
ラミンと反応せしめ；そして；得られた式（ＸＩ）の化
合物を、式（ＸII）のベンゼンスルフォン酸と反応せし
め；或いは、(ａ₄)式（ＶＩ）

【化２０】 の化合物を、式（ＶII）

【化２１】 のメチル−３−アミノクロトン酸塩と反応せしめ；得ら
れた式（ＶIII)の化合物の中において、塩素を沃素で交
換し；式（ＩＸ）の化合物を、式（Ｘ）のヘキサメチレ
ンテトラミンと反応せしめ；そして、得られた式（Ｘ
Ｉ）の化合物を、式（ＸII）のベンゼンスルフォン酸と
反応せしめ；或いは(ａ₅)式（ＩＶ）

【化２２】 の化合物を、式（Ｖ）

【化２３】 の２−クロロベンズアルデヒドと反応せしめ；得られた
式（ＶＩ）の化合物を、式（ＶII）のメチル−３−アミ
ノクロトン酸塩と反応せしめ；得られた式（ＶIII)の化
合物において、塩素を沃素で交換し、得られた式（Ｉ
Ｘ）の化合物を、式（Ｘ）のヘキサメチレンテトラミン
と反応せしめ；そして、得られた式（ＸＩ）の化合物
を、式（ＸII）のベンゼンスルフォン酸と反応せしめ；
或いは、(ａ₆)式（II）

【化２４】 のエチル−４−ブロモ−アセト酢酸を、式（III)

【化２５】 のエチレンクロロヒドリンと反応せしめ；得られた式
（ＩＶ）の化合物を、式（Ｖ）の２−クロロ ベンズア
ルデヒドと反応せしめ；得られた式（ＶＩ）の化合物
を、式（ＶII）のメチル−３−アミノクロトン酸塩と反
応せしめ；次に、得られた式（ＶIII)の化合物におい
て、塩素を沃素で交換し；得られた式（ＩＸ）の化合物
を、式（Ｘ）のヘキサメチレンテトラミンと反応せし
め；そして、得られた式（ＸＩ）の化合物を、式（ＸI
I）のベンゼンスルフォン酸と反応せしめる；或いは、
(ａ₇)式（ＩＶ）の化合物において、塩素を沃素で交換
し、得られた式（ＸIII)

【化２６】 の化合物を、式（Ｖ）の２−クロロ−ベンズアルデヒド
と反応せしめ；得られた式（ＸIV)

【化２７】 の化合物を、式（ＶII）のメチル−３−アミノ−クロト
ン酸塩と反応せしめ；得られた式（ＩＸ)の化合物を、
式（Ｘ）のヘキサメチレンテトラミンと反応せしめ；そ
して、得られた式（ＸＩ）の化合物を、式（ＸII）のベ
ンゼンスルフォン酸と反応せしめることを特徴とする式
（Ｉ）

【化２８】 の３−エチル−５−メチル−２−（２−アミノエトキシ
メチル）−４−（２−クロロ−フェニル）−６−メチル
−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジン−ジカルボキシ
レート ベンゼンスルフォン酸塩の製法が提供される。

【００１２】本発明の本質的な特徴は、ハンシェ(Hantz
sch)合成法において、式（ＩＶ）のエチル４−（２−ク
ロロエトキシ）−アセトアセテート及び式（Ｖ）の２−
クロロ−ベンズアルデヒドから製造された式（ＶＩ）の
ベンジリデン誘導体は、式（ＶII）のアミノクロトン酸
エステルと反応され、それにより、新規な、式（ＶIII)
の２−クロロエトキシ−ジヒドロピリジン誘導体が製造
され、塩素→沃素の交換の後に、新規な、式（ＩＸ）の
２−ヨードエトキシ−ジヒドロピリジン誘導体が、良好
な収率で得られることである。

【００１３】式（ＶIII)及び（ＩＸ）の化合物は、新規
であり、従来技術ではない。このようにして、アムロジ
ピン ベシレートは、所謂、デレピン反応によるハロゲ
ノ誘導体のアンモニウム分解による新規で非常に有利な
方法により製造される。ハロゲンが、アンモニア源とし
てヘキサメチレンテトラミンを用いることによりアミノ
基により置換される。形成されたウロトロピン塩が、ベ
ンゼンスルフォン酸を用いることにより分解され、それ
により、アムロジピン ベシレートが、反応混合物から
直接に分離される。後者の製法は、新規で、従来技術で
は開示されていない。

【００１４】

【発明の実施の形態】本発明の製法によると、−従来技
術の方法に反して−一級アミノ基は、保護された形式
で、アセト酢酸エステル成分の部分として、アミノ基の
保護基を分子中に導入し、その後、除去することにより
構築されるのではなく、むしろ、相当するハロゲノ化合
物を用いて行われるハンシェ(Hantzsch)反応の後に行わ
れる、ハロゲン→アミン交換反応により、構築される。
本発明の製法の特徴的で本質的な要素によれば、後者の
反応は、従来技術に開示していない方法で行われ、アム
ロジピン塩基反応でなく，所望のベシレート塩が直接に
形成される。この製法は、図１の反応フローシートに示
される。

【００１５】本発明の製法の第１工程によると、式(II
I）のエチレンクロロヒドリン（２−クロロ−エタノー
ル）は、式（II）のエチル−４−ブロモ−アセトアセテ
ートで、Ｏ−アルキレート化される。このようにして得
られた式（ＩＶ）の化合物は、新規である。この製法
は、既知の方法で行われる。反応は適当な不活性溶媒、
好適には、脂肪族或いは脂環族エーテル、特に、テトラ
ヒドロフラン中で、約−１０℃或いはそれ以下の温度で
成される。形成された臭化水素は、塩基性物質と、好適
には、水素化ナトリウムと結合され、それは、油状懸濁
物として使用でき、或いは、前もってパラフィンなしで
製造できるものである。反応混合物は、酸により、既知
の方法で分解することと中和、抽出処理により最終処理
できる。純粋な生成物は、真空中で分留することにより
得られる。

【００１６】合成法の次の工程によると、式（ＩＶ）の
クロロエトキシ−アセト酢酸エステルを、式（Ｖ）の２
−クロロベンズアルデヒドとのアルドール縮合にかけ
る。反応生成物として、式（ＶＩ）の”イリデン”誘導
体が得られる。アルデヒドとアセト酢酸誘導体との反応
は、好ましくはピペリジン酢酸塩の触媒量の存在下で行
われ、それにより、式（ＶＩ）の２−クロロ−ベンジリ
デン−４−クロロエトキシ−アセトアセテートが、非常
に高い収率で得られる。ピペリジンアセテート触媒は、
好適には、式（ＩＶ）の化合物１モルに対して、０．０
１〜０．１モル量で用いられる。反応媒体として、極性
プロトン性溶媒は、好適には、アルカノール、特に、イ
ソプロパノールを用いる。反応温度は、１０℃〜６０℃
であり、室温で行うのも好適である。反応時間は、５時
間〜１５時間の間であり、好適には、１０時間である。
反応混合物は、溶媒を蒸発せしめ、水で洗浄することに
より精製される。このようにして得られた粗生成物は、
更に、化学的変換にかけるのが適する。

【００１７】更に、また、式（ＶＩ）の化合物を更に、
化学的反応に直接にかけることにより、溶媒中での単離
処理なしで、行うことができる。

【００１８】合成法の次の工程によると、式（ＶＩＩ
Ｉ）の化合物が、ハンシェ(Hantzsch)合成法により製造
される。一般的には、更に、式（ＶＩ）のベンジリデン
誘導体と式（ＶII）のアミノクロトン酸塩を適当な有機
溶媒中で、沸点に加熱することにより処理される。反応
媒体として、好適には、Ｃ_1〜4のアルカノール（特に、
イソプロパノール、メタノール或いはエタノール）或い
は極性非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリル）或
いはそれらの混合物が用いられる。

【００１９】式（Ｖ）の２−クロロ−ベンズアルデヒ
ド、式（ＩＶ）のケト エステルおよび式（ＶII）のア
ミノクロトン酸塩を、式（ＶＩ）のベンジリデン誘導体
を単離しないで、反応が完結するまで、反応させること
により、処理する。反応時間は、１５〜２０時間或いは
それ以下である。反応混合物は、既知の方法（例えば、
冷却とロ過）により、精製される。

【００２０】次の工程において、式（ＶIII)の化合物
は、式（ＩＸ）の化合物に変換される。塩素は、従来技
術で既知の”フランケルスタイン反応”により、沃素に
交換される。好適には、反応は、沃化アルカリで、特に
沃化ナトリウムで、行われる。従来技術によると、この
反応は、好適には、溶解度状態により、アセトン中で行
われる。本発明の製法は、アセトン中で行われるが、高
い沸点のアルカノール類（特にイソプロパノール）の使
用が、特に有利であることが示される。反応は加熱下
で、好適には、反応混合物の沸点下で行われる。反応時
間は、一般的には、２０〜２５時間或いはそれ以下であ
る。反応混合物は、既知の方法で精製される（例えば、
強く冷却した後にロ過）。式（ＩＸ）のジヒドロピリジ
ン誘導体は、高い収率で得られる。

【００２１】本発明の製法の他の具体例によると、塩素
→沃素の交換反応は、式（ＩＶ）のクロロエトキシ ア
セトアセテートの段階で行われる。この反応により、式
（ＸIII)のヨード アセトアセテートが得られる。反応
は、好適には、媒体としてアセトン中で、反応混合物の
沸点で行われる。生成物は、分留により精製される。こ
のようにして得られた式（ＸIII)の化合物は、式（Ｖ）
の２−クロロベンズアルデヒドとの反応により、式（Ｘ
ＩＶ）のベンジリデン誘導体に変換される。この反応
は、式（ＩＶ）と（Ｖ）の化合物の反応に結合して、上
記に説明されるように行われる。このようにして得られ
た式（ＸＩＶ）の化合物は、式（ＶII）の化合物と反応
され、式（ＩＸ）のヨードエトキシ−ジヒドロピリジン
誘導体が得られる。前記の反応は、前記のハンシェ(Han
tzsch)反応に類似した方法で成される。

【００２２】本発明の製法の次の工程によると、式
（Ｘ）のヘキサメチレンテトラミン（ウロトロピン）と
の反応により、四級塩が、式（ＩＸ）のヨード誘導体−
式（ＶIII)のクロロエトキシ−ジヒドロピリジンよりも
反応性の高い−から形成される。従来技術によると、こ
のタイプの塩は、一般的に、非極性−非プロトン性の溶
媒中で製造される。然し乍ら、式（ＩＸ）、（Ｘ）の化
合物の反応は、媒体として、低級アルカノール（例え
ば、メタノール、エタノール、イソプロパノール）或い
はアセトニトリルを用いることにより、より有利に行わ
れることが分かった。好適には、媒体として、アセトニ
トリル中で行われる。反応物は、等モル量で用いられる
が、式（Ｘ）のウロトロピンもまた、好適には１０〜１
５％以上で用いられる。反応は、室温と溶媒の沸点の間
の温度で、好適には、４０〜５５℃で行われる。反応成
分を同時に溶媒に添加すること、或いは、式（ＩＸ）の
ヨード化合物を、好適には、少量、ヘキサメチレンテト
ラミンの溶液に添加することにより、行われる。反応時
間は、２０〜５０時間、好適には、３０〜４０時間であ
る。ジヒドロピリジン−式（ＸＩ）のウロトロピン四級
塩が、固体として沈殿され、室温で、簡単にロ過でき
る。粗生成物は、最終生成物の製造に適する純度を有
し、更なる精製法は必要ない。

【００２３】次の工程により、式（Ｉ）のアムロジピン
ベシレートは、式（ＸＩ）の四級塩を、式（ＸII）の
ベンゼンスルフォン酸による加水分解にかけることによ
り製造される。

【００２４】ベンゼンスルフォン酸による加水分解は、
水と有機溶媒の混合物中で行われる。この目的のために
水混和性であるか、部分的に水と混和性であるか、或い
は、水と混和性のない有機溶媒を用いることができる。
水混和性の溶媒としては、好適には、１〜３個の炭素原
子を有する直鎖或いは分枝鎖のアルカノール（例えば、
メタノール、エタノール、イソプロパノール）が用いら
れる。有機溶媒としては、水と、部分的に混和性のあ
る、或いは好適には混和性のない、４〜８個の炭素原子
を有するアルカノール（例えば、ｎ−ブタノール）或い
は酢酸エチルが用いられる。反応は、室温と溶媒の沸点
までの温度で、行われ；好適には、反応混合物の沸点で
行われる。ベンゼンスルフォン酸は、好適には、式（Ｘ
Ｉ）の化合物に対し、少なくとも４モル量で用いられ
る。実際的な理由から、１０モル等量以下のベンゼンス
ルフォン酸を用いることが好適である。本発明の製法の
好適な具体例では、反応は、約５モル等量のベンゼンス
ルフォン酸を用いて行う。反応混合物は、既知の方法で
精製される。

【００２５】式（III)、(Ｖ)、(Ｘ)及び(ＸII) の出発
物質は市販で入手できる。式（II）のブロモ アセトア
セテートは、既知の化合物で、米国特許第３，７８６，
０８２号及びヨーロッパ特許第１０２，８９３号により
製造できる。式（ＶＩ）のアミノクロトン酸塩も、既知
である（ハンガリー特許第２０２，４７４号参照）。

【００２６】式（ＩＶ）、(ＶＩ)、(ＶIII)、(ＩＸ)、
(ＸＩ)、(ＸIII)及び(ＸIV)の中間体は、新規化合物
で、従来技術に既知ではない。

【００２７】本発明の他の面では、式（ＩＶ）、(Ｖ
Ｉ)、(ＶIII)、(ＩＸ)、(ＸＩ)、(ＸIII)及び(ＸIV)の
新規な化合物を提供し、そして、それらの製法を提供す
る。

【００２８】ジヒドロピリジンジカルボキシレート構造
の化合物は、混合エステルであり、不斉中心を含有す
る。このような化合物は、形式上、対の鏡像異性体（エ
ナンチオマー）を生じ、これは、従来技術で知られる方
法により分離できるものである。本発明は、個々の異性
体（右旋性及び左旋性の回転異性体）およびその混合物
（ラセミ体を含む）を包含する。

【００２９】本発明の製法によると、式（Ｉ）の所望の
化合物は、従来技術にはない新規な中間体を経由して得
られる。ベンゼンスルフォン酸による、式（ＸＩ）の第
四級塩の加水分解が、新規な方法である。

【００３０】本発明の製法の利点は、個々の工程の収率
が高いことである。本発明の製法で用いられるハンシェ
(Hantzsch)環化工程の収率は、既知の、アムロジピンを
製造する環化反応の収率よりも高い。本発明の他の利点
は、更に、沈殿された塩は、１工程で直接に形成される
ために、塩基の単離が必要でないことである。製法は、
工業的規模でも、適用容易であり、特別の設備を必要と
しない。

【００３１】本発明の更なる詳細は、以下の実施例に示
されるが、特許請求の範囲を限定するものではない。

【００３２】

【実施例１】エチル−４−（２−クロロエトキシ）−ア
セトアセテート（ＩＶ） １０．３８ｇ（０．２５モル）の５７．８％ナトリウム
ハイドライドを、１１０mlのテトラヒドロフランに添加
する。混合物を、−１０℃〜−２０℃の温度に冷却し、
その上で、この温度で、１０．０８ｇ（０．１２５モ
ル）のエチレンクロロヒドリン（III)を窒素雰囲気下で
滴下する。混合物を２０分間撹拌し、その上に同じ温度
で、２６．１８ｇ（０．１２５モル）のエチル−４−ブ
ロモアセトアセテート（II）と３５mlのテトラヒドロフ
ランの溶液を添加する。反応混合物を２０分間撹拌し、
室温まで放置し、この温度に６時間保持し、２７０mlの
１Ｎ塩酸中に冷却しながら注ぎ、ジクロロメタンで抽出
する。有機層を乾燥し、蒸発せしめる。残渣油は、パラ
フィンがなくて、アセトニトリルとベンゼンの１：１の
混合物で処理することにより製造される。生成物を真空
中に蒸留する。このようにして、１７．４７ｇの所望の
化合物が得られ、その収率は６７％で、沸点：１１０℃
／２Hgmmである。

【００３３】 元素分析の結果：式Ｃ₈Ｈ₁₃ＣｌＯ₄（２０８．４１） 計算値：Ｃ４６．０５％、Ｈ６．２８％、Ｃｌ１６．９９％ 測定値：Ｃ４６．４５％、Ｈ６．１１％、Ｃｌ１６．５２％

【００３４】

【実施例２】エチル−４−（２−ヨードエトキシ）−ア
セトアセテート（ＸIII） １９ｇ（９１ミリモル）のエチル−４−（２−クロロエ
トキシ）−アセトアセテート（ＩＶ）と３８０mlのアセ
トンの溶液に、１３４．４ｇ（９１０ミリモル）のナト
リウムヨーダイドを添加する。反応混合物を沸点に１３
時間加熱する。無機物質をロ過し、ロ液を真空中で蒸発
せしめる。残渣油を、ジクロロメタン中に溶解し、その
溶液を水で洗浄し、乾燥し、蒸発せしめる。粗生成物を
真空中で部分化蒸留にかける。沸点：１７０℃／０．１
Ｈｇｍｍ．このようにして、１８．３ｇの所望生成物が
得られる。収率：６７％

【００３５】 元素分析の結果：式Ｃ₈Ｈ₁₃ＩＯ₄（３００．０９１） 計算値：Ｃ３２．０２％、Ｈ４．３７％ 測定値：Ｃ３１．８６％、Ｈ４．３６％

【００３６】

【実施例３】エチル−４−（２−クロロエトキシ）−２
−（２−クロロベンジリデン）−アセトアセテート（Ｖ
Ｉ） １６．６４ｇ（０．１１８モル）の２−クロロ−ベンズ
アルデヒド（Ｖ）と２４．７ｇ（０．１１８モル）のエ
チル−４−（２−クロロエトキシ）−アセトアセテート
（ＩＶ）を、３６５mlのイソプロパノール中で、ピペリ
ジン酢酸触媒［１０ｇ（１１．８ミリモル）のピペリジ
ン＋０．７ｇ（１１．８ミリモル）の酢酸］の存在下
で、室温で１０時間、反応せしめる。反応混合物を、蒸
発せしめ、残渣油を、ジクロロメタン中で溶解させ、水
で洗浄し、乾燥する。有機相を、真空中で蒸発せしめ
る。このようにして、３７．９ｇの所望の生成物が黄色
油として得られる。収率：９７％

【００３７】 元素分析の結果：式Ｃ₁₅Ｈ₁₆Ｃｌ₂Ｏ₄（３３１．２０３） 計算値：Ｃ５４．３９％、Ｈ４．８７％、Ｃｌ２１．４１％ 測定値：Ｃ５３．６９％、Ｈ５．０３％、Ｃｌ２０．９８％

【００３８】

【実施例４】エチル−４−（２−ヨード−エトキシ）−
２−（２−クロロ−ベンジリデン）−アセトアセテート
（ＸＩＶ） １０ｇ（３３ミリモル）のエチル−４−（２−ヨードエ
トキシ）−アセトアセテート（ＸIII)と４．６４ｇ（３
３ミリモル）の２−クロロ−ベンズアルデヒド（Ｖ）
を、１００mlのイソプロパノール中で、ピペリジン酢酸
塩触媒［０．２８ｇ（３．３ミリモル）のピペリジン＋
０．１９８ｇ（３．３ミリモル）の酢酸］の存在下で、
室温で、１０時間反応せしめる。反応混合物を蒸発せし
め、残渣油を、ジクロロメタン中に溶解させ、水で洗浄
し、乾燥する。有機相を、真空中で蒸発せしめる。この
ようにして、１１．５５ｇの所望の生成物が、赤褐色油
として得られる。収率：８３％

【００３９】 元素分析の結果：式Ｃ₁₅Ｈ₁₆ＣｌＩＯ₄（４２２．６４３） 計算値：Ｃ４２．６３％、Ｈ３．８２％、Ｃｌ８．３９％ 測定値：Ｃ４３．００％、Ｈ４．１２％、Ｃｌ８．１３％

【００４０】

【実施例５】３−エチル−５−メチル−２−（２−クロ
ロ−エトキシ−メチル）−４−（２−クロロ−フェニ
ル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジ
ン−ジカルボキシレート（ＶIII) ３６ｇ（０．１０８７モル）のエチル−４−（２−クロ
ロ−エトキシ）−２−（２−クロロ−ベンジリデン）−
アセトアセテート（ＶＩ）と１２．５ｇ（０．１０８７
モル）のメチル−３−アミノクロトン酸塩（ＶII）の３
３５mlのイソプロパノール中の混合物を、反応混合物の
沸点下で２０時間反応せしめる。反応混合物を、０℃〜
−５℃の温度に冷却し、冷蔵庫中に一夜保持させる。次
の朝に、沈殿物をロ過し、続いて、冷イソプロパノール
とジイソプロピルエーテルで洗浄する。粗生成物を、ジ
イソプロピルエーテルから或いは必要により水性酢酸か
ら再結晶化する。このようにして、２１．８８ｇの所望
の生成物が得られる。収率：４７％、融点：１５２〜１
５４℃

【００４１】 元素分析の結果：式Ｃ₂₀Ｈ₂₃Ｃｌ₂ＮＯ₅（４２８．３２） 計算値：Ｃ５６．０８％、Ｈ５．４１％、Ｎ３．２７％、Ｃｌ１６．５６％ 測定値：Ｃ５６．１０％、Ｈ５．４２％、Ｎ３．３７％、Ｃｌ１６．１８％

【００４２】

【実施例６】３−エチル−５−メチル−２−（２−ヨー
ドエトキシ）−メチル−４−（２−クロロ−フェニル）
−６−メチル−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジン−
ジカルボキシレート（ＩＸ） 方法ａ） １６ｇ（３７ミリモル）の３−エチル−５−メチル−２
−（２−クロロ−エトキシ−メチル）−４−（２−クロ
ロ−フェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−３，
５−ピリジン−ジカルボキシレート（ＶIII) ５５．４６ｇ（３７０ミリモル）の沃化ナトリウムと１
８３mlのイソプロパノールを沸点下で２０時間撹拌す
る。反応混合物を、０℃〜−５℃の温度に冷却し、冷蔵
庫内で一夜保持する。次の朝に、沈殿物をロ過し、冷イ
ソプロパノールで洗浄する。粗生成物をイソプロパノー
ルから再結晶化する。このようにして、１６．３５ｇの
所望の化合物が得られる。収率：８５％、融点：１５２
〜１５４℃

【００４３】 元素分析の結果：式Ｃ₂₀Ｈ₂₃ＣｌＩＮＯ₅（５１９．７６） 計算値：Ｃ４６．２２％、Ｈ４．４６％、Ｎ２．６９％、Ｃｌ６．８２％ 測定値：Ｃ４５．９２％、Ｈ４．４５％、Ｎ２．７３％、Ｃｌ６．７７％

【００４４】方法ｂ） １１ｇ（２６ミリモル）のエチル−４−（２−ヨード−
エトキシ）−２−（２−クロロベンジリデン）−アセト
アセテート（ＸＩＶ）、２．９９ｇ（２６ミリモル）の
メチル−３−アミノ−クロトン酸塩（ＶII）及び１１０
mlのイソプロパノールの混合物を、沸点に８時間加熱す
る。反応混合物を、蒸発せしめ、残渣を冷イソプロパノ
ールから結晶化させ、ロ過し、冷イソプロパノールで洗
浄する。粗生成物をイソプロパノールから再結晶化させ
る。２．９７ｇの所望の化合物が得られる。その収率：
２２％、融点：１５２〜１５５℃

【００４５】

【実施例７】３−エチル−５−メチル−２−（２−イル
−エトキシ−メチル）−４−（２−クロロ−フェニル）
−６−メチル−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジン−
ジカル ボキシレート−ヘキサミニウム沃化物（ＸＩ） １．７７ｇ（１２．７ミリモル）のヘキサメチレンテト
ラミン（Ｘ）を、１５mlのアセトニトリル中に添加す
る。混合物を、室温で１０分間撹拌し、４５〜５０℃に
温め、次に、６．０ｇ（１１５ミリモル）の３−エチル
−５−メチル−２−（２−ヨードエトキシ）−メチル−
４−（２−クロロ−フェニル）−６−メチル−１，４−
ジヒドロ−３，５−ピリジン−ジカルボキシレート（Ｉ
Ｘ）を、少量約２時間で添加する。反応混合物をこの温
度で４０時間撹拌し、室温に放置冷却し、ロ過し、続い
て、アセトニトリルとジクロロメタンで順次洗浄する。
このようにして、６．８３ｇの所望の生成物が、白色粉
末として得られる。収率：９０％、融点：１７７〜１７
９℃

【００４６】 元素分析の結果：式Ｃ₂₆Ｈ₃₅ＣｌＩＮ₅Ｏ₅（６５９．９５７） 計算値：Ｃ４７．３２％、Ｈ３．３５％、Ｎ１０．６１％ 測定値：Ｃ４６．８４％、Ｈ５．４２％、Ｎ１０．４０％

【００４７】

【実施例８】３−エチル−５−メチル−２−（２−アミ
ノエトキシ−メチル）−４−（２−クロロ−フェニル）
−６−メチル−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジン−
ジカルボキシレート ベンゼンスルフォン酸塩（アムロ
ジピン ベシレート）（Ｉ） 方法ａ） ３．３ｇ（５ミリモル）の３−エチル−５−メチル−２
−（２−イル−エトキシ−メチル）−４−（２−クロロ
−フェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−３，５
−ピリジン−ジカルボキシレート ヘキサミニウム沃化
物（ＸＩ）、３．９５ｇ（２５ミリモル）のベンゼンス
ルフォン酸（ＸII)、３５０mlのｎ−ブタノール及び３
５０mlの水の混合物を沸点まで、強い撹拌下で４５分間
加熱する。反応混合物を室温まで放置冷却し、得られた
層を分離する。有機層を水洗し、乾燥し、蒸発せしめ
る。

【００４８】残渣油は、冷蔵庫中で、冷酢酸エチル中に
一夜保持することにより、結晶化される。次の朝、結晶
物をロ過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥する。乾燥物
を、水で完全に洗い、乾燥し、アセトニトリルから再結
晶化する。このようにして１．５ｇのアムロジピン ベ
シレートが得られる。収率：５２．９％、融点：２０２
〜２０３℃

【００４９】方法ｂ） ８．８ｇ（０．０１３モル）の３−エチル−５−メチル
−２−（２−イル−エトキシ−メチル）−４−（２−ク
ロロ−フェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−
３，５−ピリジン−ジカルボキシレート ヘキサミニウ
ム沃化物（ＸＩ）、１０．５４ｇ（０．０６６モル）の
ベンゼンスルフォン酸（ＸII)、５３５mlのメタノール
及び５３５mlの水の混合物を１時間環流せしめる。反応
混合物を室温まで放置冷却し、水中に注ぎ、ジクロロメ
タンで抽出し、水洗し、乾燥し、蒸発せしめる。残渣物
は、冷蔵庫中で、アセトニトリル中に一夜保持すること
により、結晶化される。このようにして、４．１８ｇの
アムロジピン ベシレートが得られる。収率：５５．４
％、融点：２０５〜２０６℃（アセトニトリル）

【００５０】 元素分析の結果：式Ｃ₂₆Ｈ₃₁ＣｌＮ₂Ｏ₈Ｓ（５６７．０５５） 計算値：Ｃ５５．０７％、Ｈ５．５１％、Ｎ４．９４％、Ｃｌ６．２５％、 Ｓ５．６５％ 測定値：Ｃ５４．７１％、Ｈ５．５３％、Ｎ４．９５％、Ｃｌ６．０５％、 Ｓ５．５７％

【００５１】上のデータに示されるように、本発明の製
法では、簡単な処理法で、高い収率で、アムロジピン
ベシレートが製造できたものである。

【００５２】

【発明の効果】本発明のジヒドロピリジン誘導体の製法
の技術的効果は、次の通りである。即ち、有用な、血圧
降下性の抗−狭心症剤である、式（Ｉ）のアムロジピン
ベシレートが、簡単な方法で、高い収率で得られ、アム
ロジピン塩基の単離処理が必要ないものである。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明の製法を、示す反応フローシートであ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） (Ｃ０７Ｄ 487/22 251:00） (72)発明者 ヂュラ シュイミグ ハンガリー国 ハー−1126 ブダペスト ホローシュイ シュイモン ウッツァ 25 (72)発明者 ヂェルヂ クラスナイ ハンガリー国 ハー−1172 ブダペスト ティゼンハーロメディク ウッツァ 38 (72)発明者 ガーボル ブラシュコー ハンガリー国 ハー−1141 ブダペスト エヴ ウッツァ 107／ベー (72)発明者 ペーテル テムペ ハンガリー国 ハー−1116 ブダペスト サローキウッツァ 29 (72)発明者 カールマーン ナヂ ハンガリー国 ハー−1025 ブダペスト ナヂバーニャイ ウート 43／ア (72)発明者 ヂェルヂィ ドナートゥ ヴェレツケィ ハンガリー国 ハー−1034 ブダペスト シャンマルツォ ウッツァ 52 (72)発明者 ガーボル ネーメト ハンガリー国 ハー−1149 ブダペスト ケヴェール ラヨシュ ウッツァ 49／ア (72)発明者 ノルベルト ネーメトゥ ハンガリー国 ハー−1119 ブダペスト マーショディク／３ フェヘールヴァーリ ウート 69 Ｆターム(参考） 4C050 AA03 BB07 CC07 DD02 EE04 FF02 HH04 4C054 AA07 CC01 DD04 DD08 DD16 EE33 FF05 FF11 4H006 AA02 AC24 AC25 BJ50 BM74 BP10 BR10

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 (ａ₁) 式（ＸＩ） 【化１】 の化合物を、式（ＸII） 【化２】 のベンゼンスルフォン酸と反応せしめ；或いは(ａ₂)式
   （ＩＸ） 【化３】 の化合物を、式（Ｘ） 【化４】 のヘキサメチレンテトラミンと反応せしめ；そして、得
   られた式（ＸＩ）の化合物を、式（ＸII）のベンゼンス
   ルフォン酸と反応せしめ；或いは(ａ₃)式（ＶIII) 【化５】 の化合物の中において、塩素を沃素と交換し；得られた
   式（ＩＸ）の化合物を、式（Ｘ）のヘキサメチレンテト
   ラミンと反応せしめ；そして；得られた式（ＸＩ）の化
   合物を、式（ＸII）のベンゼンスルフォン酸と反応せし
   め；或いは、(ａ₄)式（ＶＩ） 【化６】 の化合物を、式（ＶII） 【化７】 のメチル−３−アミノクロトン酸塩と反応せしめ；得ら
   れた式（ＶIII)の化合物の中において、塩素を沃素で交
   換し；式（ＩＸ）の化合物を、式（Ｘ）のヘキサメチレ
   ンテトラミンと反応せしめ；そして、得られた式（Ｘ
   Ｉ）の化合物を、式（ＸII）のベンゼンスルフォン酸と
   反応せしめ；或いは(ａ₅)式（ＩＶ） 【化８】 の化合物を、式（Ｖ） 【化９】 の２−クロロベンズアルデヒドと反応せしめ；得られた
   式（ＶＩ）の化合物を、式（ＶII）のメチル−３−アミ
   ノクロトン酸塩と反応せしめ；得られた式（ＶIII)の化
   合物において、塩素を沃素で交換し、得られた式（Ｉ
   Ｘ）の化合物を、式（Ｘ）のヘキサメチレンテトラミン
   と反応せしめ；そして、得られた式（ＸＩ）の化合物
   を、式（ＸII）のベンゼンスルフォン酸と反応せしめ；
   或いは、(ａ₆)式（II） 【化１０】 のエチル−４−ブロモ−アセト酢酸を、式（III) 【化１１】 のエチレンクロロヒドリンと反応せしめ；得られた式
   （ＩＶ）の化合物を、式（Ｖ）の２−クロロ ベンズア
   ルデヒドと反応せしめ；得られた式（ＶＩ）の化合物
   を、式（ＶII）のメチル−３−アミノクロトン酸塩と反
   応せしめ；次に、得られた式（ＶIII)の化合物におい
   て、塩素を沃素で交換し；得られた式（ＩＸ）の化合物
   を、式（Ｘ）のヘキサメチレンテトラミンと反応せし
   め；そして、得られた式（ＸＩ）の化合物を、式（ＸI
   I）のベンゼンスルフォン酸と反応せしめる；或いは、
   (ａ₇)式（ＩＶ）の化合物において、塩素を沃素で交換
   し、得られた式（ＸIII) 【化１２】 の化合物を、式（Ｖ）の２−クロロ−ベンズアルデヒド
   と反応せしめ；得られた式（ＸＩＶ） 【化１３】 の化合物を、式（ＶＩＩ）のメチル−３−アミノ−クロ
   トン酸塩と反応せしめ；得られた式（ＩＸ)の化合物
   を、式（Ｘ）のヘキサメチレンテトラミンと反応せし
   め；そして、得られた式（ＸＩ）の化合物を、式（ＸI
   I）のベンゼンスルフォン酸と反応せしめることを特徴
   とする式（Ｉ） 【化１４】 の３−エチル−５−メチル−２−（２−アミノエトキシ
   メチル）−４−（２−クロロ−フェニル）−６−メチル
   −１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジン−ジカルボキシ
   レート ベンゼンスルフォン酸塩の製法。
2. 【請求項２】 式（ＸＩ）の化合物を、式(ＸII)のベ
   ンゼンスルフォン酸と反応せしめることを特徴とする請
   求項１に記載の製法。
3. 【請求項３】 式（ＸＩ）の化合物を、ベンゼンスル
   フォン酸と、水と有機溶媒との混合物中で加水分解せし
   めることを特徴とする請求項１或いは２に記載の製法。
4. 【請求項４】 水混和性の有機溶媒を用いることを特
   徴とする請求項３に記載の製法。
5. 【請求項５】 Ｃ_1〜3のアルカノールを用いることを
   特徴とする請求項４に記載の製法。
6. 【請求項６】 水と、部分的混和できる、或いは混和
   できない有機溶媒を用いることを特徴とする請求項３に
   記載の製法。
7. 【請求項７】 Ｃ_4〜8のアルカノール、特に、ｎ−ブ
   タノール或いは酢酸エチルを用いることを特徴とする請
   求項６に記載の製法。
8. 【請求項８】 式（ＸＩ）の化合物１モルに対して少
   なくとも４モル量で、ベンゼンスルフォン酸を用いるこ
   とを特徴とする請求項２〜７のいずれかに記載の製法。
9. 【請求項９】 低級アルカノール或いはアセトニトリ
   ル中で式（ＩＸ）及び式（Ｘ）の化合物の反応を行なわ
   せしめることを特徴とする請求項１に記載の製法。
10. 【請求項１０】 沃化アルカリ、特に、沃化ナトリウム
    と反応させることにより、式（ＶIII)の化合物中で塩素
    を沃素と交換せしめることを特徴とする請求項１に記載
    の製法。
11. 【請求項１１】 該材料は、高沸点を有するアルカノー
    ル、特にイソプロパノール中で反応を行うことを特徴と
    する請求項１０に記載の製法。
12. 【請求項１２】 Ｃ_1〜4のアルカノール或いは無極性有
    機溶媒、特に、メタノール、イソプロパノール或いはア
    セトニトリルの中で、式（ＶＩ）及び式（ＶII）の化合
    物の反応を行うことを特徴とする請求項１に記載の製
    法。
13. 【請求項１３】 触媒として、ピペリジン酢酸塩の存在
    下で、式（ＩＶ）及び式（Ｖ）の化合物の反応を行うこ
    とを特徴とする請求項１に記載の製法。
14. 【請求項１４】 式（ＩＶ）の化合物中で、沃化アルカ
    リ金属、特に沃化ナトリウムと反応せしめることによ
    り、塩素を沃素で交換することを特徴とする請求項１に
    記載の製法。
15. 【請求項１５】 式（ＩＶ）、（ＶＩ）、（ＶIII)、
    （ＩＸ）、（ＸＩ）、（ＸIII)、及び（ＸＩＶ）の化合
    物。