JP2000050876A - 遺伝子の特殊一本鎖核酸部位の検出用プローブ、遺伝子の特殊一本鎖核酸部位の検出方法およびその装置 - Google Patents

遺伝子の特殊一本鎖核酸部位の検出用プローブ、遺伝子の特殊一本鎖核酸部位の検出方法およびその装置

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 遺伝子のヘアピン構造、バルジなどの特殊一
本鎖核酸部位の検出に使用できる検出用プローブを提供
する。 【解決手段】 遺伝子の特殊一本鎖核酸部位と特異的に
結合し、電気化学的応答を発生する検出用プローブが、
フェロセンとナフタレンジイミドとを含む環状リガンド
からなる。フェロセンとナフタレンジイミドとの間の電
荷移動に基づく電流を、特殊一本鎖核酸部位と環状リガ
ンドとの結合によって抑制する。本発明の環状リガンド
は、特殊一本鎖核酸部位と特異的に結合し、二本鎖部位
とは結合しない。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、遺伝子の特殊一本
鎖核酸部位の検出用プローブ、およびこれを利用した検
出方法、検出装置に関するものである。
【0002】
【従来の技術】センサーおよびセンシング技術は、産業
界のあらゆる分野で利用されている。特にバイオテクノ
ロジーの分野においては、酵素反応を利用した高感度セ
ンシングシステムが確立されている。今日、遺伝子治
療、遺伝子診断など、遺伝子をセンシングすることの重
要性がますます増大している。現在、遺伝子のセンシン
グとして、DNAプローブ法がある。
【0003】遺伝子上の特殊一本鎖核酸部位とは、ガン
化したDNAのミスマッチ構造やウイルスのRNAのヘ
アピン構造、バルジなどのように、DNAまたはRNA
の高次構造の一部に存在しており、一本鎖核酸の塩基が
スタックしていない部位のこである。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】DNAプローブ法は、
ほとんどが手作業に頼っている。このため、DNAプロ
ーブ型センサーとは異なり、遺伝子の特殊一本鎖核酸部
位を迅速に検出するための遺伝子センサーが要望されて
いる。しかし、これに関する報告例、特許は知られてい
ない。
【0005】本発明の課題は、遺伝子の特殊一本鎖核酸
部位の検出に使用できる検出用プローブを提供すること
であり、またこのプローブを利用した検出方法、検出装
置を提供することである。
【0006】
【課題を解決するための手段】本発明は、遺伝子の特殊
一本鎖核酸部位と特異的に結合し、電気化学的応答を発
生する検出用プローブであって、フェロセンとナフタレ
ンジイミドとを含む環状リガンドからなる検出用プロー
ブに係るものである。
【0007】また、本発明は、遺伝子の特殊一本鎖核酸
部位を検出する方法であって、測定対象である遺伝子
を、前記プローブに結合させ、この結合に伴う電気化学
的応答を検出することを特徴とする方法に係るものであ
る。
【0008】本発明者は、遺伝子上の特殊一本鎖核酸部
位をターゲットとし、この部位が存在した場合にのみ電
気化学的応答を発生する環状リガンドを開発することに
成功した。これによって、DNAまたはRNAの特殊一
本鎖核酸部位を迅速かつ高感度でセンシングするシステ
ムを確立できる。また、従来は、ターゲット遺伝子に応
じてDNAプローブを作製していたが、本発明の検出用
プローブは、特殊一本鎖核酸部位を有するすべての遺伝
子に対して適用できる。
【0009】遺伝子上の特殊一本鎖核酸部位とは、ガン
化したDNAに頻繁に見られるミスマッチ構造や、ウイ
ルスのRNAヘアピン構造、バルジ構造などの高次構造
の一部である。これらの特殊核酸構造は、基本的には一
本鎖核酸構造を有しているが、通常は二本鎖核酸と混在
しているため、通常の一本鎖核酸と比べるとひずんでお
り、仮に連続した一本鎖(バルジやヘアピン構造の場
合)であっても、それ同士は、通常の一本鎖核酸に存在
するスタッキング様式とまったく異なっている。例え
ば、脆弱X症候群は、反復したヘアピン構造がその発病
に深く係わっている。HIVウイルスにおいても、TA
R−RNAやREE−RNAに存在するミスマッチ、ヘ
アピン、バルジ構造が保存されており、これらの構造が
HIVの機能発現に必須である。
【0010】本発明では、フェロセンとナフタレンジイ
ミドとを縮合させ、環状の環状リガンドを得る。代表的
な製造例を図1に示す。この代表的な環状リガンドの名
称は、サイクリックナフタレンジイミドフェロセン(以
下、CNDIFcと呼ぶ)である。本発明の環状リガン
ドは、フェロセンの両端にアミド基が結合しており、こ
のアミド基とナフタレンジイミドとは、連結基を介して
連結されている構造を有する。
【0011】この連結基は、アミノ基を含むアルキル基
が好ましく、特に以下のものが好ましい。1,4−ビス
(3−アミノプロピル)ピペラジン、1.1’−ビス
(3−アミノプロピル)メチルアミン、1.1’−ビス
(2−アミノエチル)アミン、1,1’−ビス(3−ア
ミノプロピル)アミン、スペルミン、スペルミジンなど
【0012】本発明の環状リガンドを製造する際には、
ナフタレンジイミドの両端に、前記のアルキル置換基を
設け、アルキル置換基の端部にアミノ基を設けてジアミ
ノ体を得、このジアミノ体をフェロセンジカルボン酸と
反応させる。
【0013】以下、更に具体的に本発明を説明する。本
発明の検出装置は、容器中に前記環状リガンドを含有す
る溶液を収容する容器と、遺伝子によって修飾されてい
る作用極と、作用極に対する対極とを備えており、作用
極と対極とが溶液中に浸漬されているものである。本装
置は、好ましくは、更に参照極を備えている。
【0014】作用極、対極、参照極は、例えば金、グラ
ッシーカーボン、炭素によって形成できる。測定対象で
ある遺伝子は、公知の方法によって作用極に対して固定
化できる。例えば、作用極が金である場合には、遺伝子
にチオール基を導入し、金とイオウとの金−イオウ配位
結合を介して遺伝子を作用極に結合させ得る。遺伝子を
金作用極に結合させる方法は、例えば、B.A.Connol
ly, Nucleic acids Res.13, 4484, 1985年に記載されて
いる。また、グラッシーカーボンからなる作用極を過マ
ンガン酸カリウムで酸化することによって、作用極の表
面にカルボン酸を導入し、核酸のアミノ基とカルボン酸
とを結合させることで、作用極に遺伝子を固定化でき
る。この方法は、Kelly M. Mollan and Susan R. Mikke
lsen, Analitical Chemistry 65, 2317-2323(1993)に記
載されている。
【0015】測定すべき遺伝子を、そのまま、またはポ
リメラーゼ連鎖反応法によって増幅した後に、メルカプ
トエタノールと1−エチル−3−(3’−ジメチルアミ
ノプロピル)カルボジイミド(WSCI)とによってチ
オール基を導入し、次いで金電極に化学吸着により固定
化する。この金電極を作用極とする。作用極、対極、参
照極を有するセルの中で、環状リガンドの存在下に、電
気化学的測定を行う。フェロセンの酸化還元に由来する
電流値より、遺伝子上の特殊一本鎖核酸部位の有無およ
び/または存在量を決定する。電流値を検出する手段
(装置)としては、サイクリックボルタモグラム、デフ
ァレンシャルパルスボルタモグラム、ポテンシォスタッ
トが挙げられる。
【0016】溶液中には、本発明の環状リガンドの他、
燐酸緩衝液やその他の塩類を添加できる。なお、溶液の
条件を以下のように制御することで、本発明の環状リガ
ンドが、特殊一本鎖核酸部位に対して特異的に結合し、
二本鎖核酸部位にはほとんど結合しなくなる。即ち、環
状リガンドの含有量は、1 −50μM(マイクロモル)
が好ましい。塩類としては、カリウム、ナトリウムなど
のアルカリ金属類の塩が好ましい。リン酸緩衝液の含有
量は10−100mMが好ましく、塩類の含有量は10
−50mMが好ましい。
【0017】以下、具体的な実験結果について述べる。
図1のスキームに従って環状リガンドを合成した。
【0018】(アミン体の合成)1,4,5,8−ナフ
タレンテトラカルボン酸二無水物2g(7.45mmo
l)と1,4−(3−アミノプロピル)ピペラジン40
ml(190mmol)をテトラヒドロフラン30ml
中で8時間還流した。室温まで冷却した後、そのままヘ
キサンに沈殿させ、結晶を濾過により回収した。この結
晶を、最小量のクロロホルムに溶解させ、エーテル中で
再沈殿させた。沈殿物を除去し、エーテルを減圧除去し
た。得られた結晶をクロロホルムに再度溶解させ、ヘキ
サン中で沈殿させ、結晶を回収した。結晶の収量が33
0mg、収率52%であった。結晶の特性は以下のとお
りである。
【0019】赤褐色固体 融点 300℃1 H−NMR ケミカルシフト(CDCl3 、ppm) 1.58、1.95、2.27−2.52、2.71、
4.28、8.75 IR C=O 1650cm- 1
【0020】(1,1’−フェロセンジカルボン酸の活
性エステルの合成)1,1’−フェロセンジカルボン酸
0.14g(0.5mmol)を15mlのDMFに溶
かした。この溶液に、POB試薬0.66g(1.5m
mol)とトリエチルアミン0.21ml(1.5mm
ol)とを溶かした5mlのDMF溶液を滴下した。こ
の溶液を室温で1時間30分攪拌し、1,1’−フェロ
センジカルボン酸の活性エステルを含むこの溶液を、ア
ミン体との反応に使用した。
【0021】(環状リガンドの製造)アミン体0.35
g(0.5mmol)をクロロホルム300mlに溶か
した。この溶液を攪拌しながら、1,1’−フェロセン
ジカルボン酸の活性エステル溶液を滴下した。溶液を室
温で20時間攪拌した。反応溶液を濾過し、減圧乾固
し、メタノールに溶解させた。展開溶媒としてメタノー
ルを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで
展開し、目的物と思われる分画を得た。メタノールを減
圧留去し,クロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で洗浄した。減圧乾固後の結晶を回収した。
収量は46mgであり、収率は10%であった。この結
晶の特性を以下に示す。
【0022】黄色結晶 融点 300℃1 H−NMR ケミカルシフト(CDCl3 、ppm) 1.56、1.83、1.99、2.26、2.45、
3.27、4.28、4.40、4.43、6.85、
8.77 IR C=O 1791、1661cm- 1 元素分析 H(%) C(%) N(%) 計算値 57.23 5.81 11.61 実測値 57.23 5.92 10.95 FABマス M+1(871.5)
【0023】(測定例)特殊構造核酸の検出例として、
GCGAAAAACGCよりなるヘアピン構造の具体的
な検出結果を、図2に示す。ヘアピン型DNA(5’−
HS−GCGAAAAACGC−3’)を修飾した金電
極を、10mMのリン酸緩衝液(pH7.0)、10m
MのKCl、0.1mMのCNDIFcを含む溶液に浸
漬し、Ag/AgCl標準電極とPt対極とを用いて、
サイクリックボルタモグラムを測定した。この結果を図
2のグラフbに示す。これによって572mVで1.2
μAの応答電流を得た。即ち、20pmolのヘアピン
によって1.2μAの応答電流を得ることができた。ま
た、本系において、数fmol(フェムトモル)までの
ヘアピン型DNAの検出が可能であった。また、ナフタ
レンジイミドに対応する−457mVでの電気的応答が
得られた。
【0024】また、上記の実験を、未修飾の金電極を使
用して行った。この場合には、グラフaの結果が得られ
た。572mVでの電気的応答は観測されなかった。C
NDIFcは、水溶液中では、分子中のフェロセンとナ
フタレンジイミドとが電荷移動錯体を形成しているため
であると考えられる。また、ナフタレンジイミドに対応
する電気的応答は、−312mVにシフトし、その電流
値はグラフbの半分以下になった。これは、CNDIF
cが、溶液中ではフェロセンからナフタレンジイミドに
電荷が移動した電荷移動錯体を形成していることを示
す。
【0025】これに対してグラフbでは、572mVで
の電気的応答が生じた。これは、CNDIFcと一本鎖
核酸部位との相互作用によって、一本鎖核酸部位の核酸
の塩基がCNDIFcの中に挟み込まれ、分子内での電
荷移動が抑制され、このため572mVの電位でフェロ
センに対応する電流が観測されたためである。
【0026】また、上記の実験において、ヘアピン型D
NAと相補的なオリゴヌクレオチド(5’−GCGTT
TTTCGC−3’)をハイブリダイゼーションさせ、
ヘアピン領域を消失させると、572mVでは電流値を
示さなくなった(グラフc)。この結果は、一本鎖核酸
領域に二本鎖核酸が共存している場合も、一本鎖核酸領
域の測定が可能なことを示している。また、この結果よ
り、CNDIFcが確かに一本鎖核酸領域に特異的に結
合しており、電極上で電気的応答を示していることが分
かる。
【0027】
【発明の効果】以上述べたように、ナフタレンジイミド
とフェロセンとを含む環状リガンドを、遺伝子修飾電極
に混在させ、その電気化学的挙動を、サイクリックボル
タモグラムやディファレンシャルパルスボルタモグラム
を測定することによって、得られた電流値から、電極を
修飾した遺伝子(DNAまたはRNA)の特殊一本鎖核
酸部位の有無、および/または存在量を評価できる。特
に、本発明の検出用プローブは、特殊一本鎖核酸部位に
結合したときのみに、フェロセンとナフタレンジイミド
との間の電荷移動の抑制に基づく電気化学的応答が発生
するので、感度が高い。
【図面の簡単な説明】
【図1】本発明の検出用プローブの代表例(CNDIF
c)の合成スキームを示す。
【図2】本発明の検出装置における検出例を示すグラフ
である。
【符号の説明】
a 遺伝子で修飾されていない金電極を作用極としたと
きの、CNDIFcのサイクリックボルタモグラム b ヘアピン構造のDNAで修飾された金電極を作用極
としたときの、CNDIFcのサイクリックボルタモグ
ラム c 前記のヘアピン構造のDNAと相補的なオリゴヌク
レオチドをハイブリダイゼーションさせた後のCNDI
Fcのサイクリックボルタモグラム
【手続補正書】
【提出日】平成11年6月14日(1999.6.1
4)
【手続補正1】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項1
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】0006
【補正方法】変更
【補正内容】
【0006】
【課題を解決するための手段】本発明は、遺伝子の特殊
一本鎖核酸部位と特異的に結合し、電気化学的応答を発
生する検出用プローブであって、この検出用プローブが
環状リガンドからなり、環状リガンドが、一つの1,
1’−フェロセンジカルボン酸と、一つの1,4,5,
8−ナフタレンテトラカルボン酸と、1,4−ビス(3
−アミノプロピル)ピペラジン、1.1’−ビス(3−
アミノプロピル)メチルアミン、1.1’−ビス(2−
アミノエチル)アミン、1,1’−ビス(3−アミノプ
ロピル)アミン、スペルミンおよびスペルミジンからな
る群より選ばれた一対の連結用化合物との縮合生成物か
らなり、各連結用化合物の一方の末端の各アミノ基が、
フェロセンに結合するカルボニル基と共にアミド結合を
構成しており、各連結用化合物の他方の末端の各アミノ
基が、ナフタレンに結合する二つのカルボニル基と共に
イミド結合を構成していることを特徴とする。
【手続補正3】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】0010
【補正方法】変更
【補正内容】
【0010】本発明では、一つの1,1’−フェロセン
ジカルボン酸と、一つの1,4,5,8−ナフタレンテ
トラカルボン酸とを、二つの連結用化合物と縮合させ、
環状の環状リガンドを得る。代表的な製造例を図1に示
す。この代表的な環状リガンドの名称は、サイクリック
ナフタレンジイミドフェロセン(以下、CNDIFcと
呼ぶ)である。
【手続補正4】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】0011
【補正方法】変更
【補正内容】
【0011】連結用化合物は、1,4−ビス(3−アミ
ノプロピル)ピペラジン、1.1’−ビス(3−アミノ
プロピル)メチルアミン、1.1’−ビス(2−アミノ
エチル)アミン、1,1’−ビス(3−アミノプロピ
ル)アミン、スペルミン、スペルミジンからなる群より
選ばれる。

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 遺伝子の特殊一本鎖核酸部位と特異的に
    結合し、電気化学的応答を発生する検出用プローブであ
    って、フェロセンとナフタレンジイミドとを含む環状リ
    ガンドからなる検出用プローブ。
  2. 【請求項2】 遺伝子の特殊一本鎖核酸部位を検出する
    方法であって、測定対象である遺伝子を、請求項1記載
    の検出用プローブに結合させ、この結合に伴う電気化学
    的応答を検出することを特徴とする、遺伝子の特殊一本
    鎖核酸部位の検出方法。
  3. 【請求項3】 遺伝子の特殊一本鎖核酸部位を検出する
    装置であって、前記遺伝子によって修飾されている作用
    極、前記作用極に対する対極、作用極と対極とが浸漬さ
    れている溶液およびこの溶液が収容されている容器を備
    えており、前記溶液中に請求項1記載の検出用プローブ
    が溶解されていることを特徴とする、遺伝子の特殊一本
    鎖核酸部位の検出装置。
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