JP2000026464A - 芳香族複素環により構成されるチオカルバミン酸エステル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 既存の薬剤に比べて、より安全性が高く、且
つ優れた抗コレステロール作用を有する抗高コレステロ
ール血症剤、抗高脂血症剤ひいては動脈硬化症の治療及
び予防剤を提供する。 【解決手段】 一般式［１］ 【化１】 で表されることを特徴とするチオカルバミン酸エステル
誘導体又はその塩、その水和物、その溶媒和物、または
それらの立体異性体（具体的例示：Ｎ−メチル−Ｎ−
［３−［２−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３−チエニルメ
チル）アミノ］エトキシ］フェニル］チオカルバミド酸
Ｏ−（５−トリメチルシリルピリジン−２−イル）エ
ステル）。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、スクアレンエポキ
シダーゼ阻害活性を有する新規な、芳香族複素環を含有
するチオカルバミン酸エステル誘導体、またはその製剤
学的に許容される塩、それらを含有する薬剤組成物及び
それらの製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】近年、人口の高齢化及び食生活の変化等
により、動脈硬化症並びにそれに伴う各種冠及び脳動脈
系疾患の発生頻度の増加が指摘されている。この動脈硬
化症の発生には種々の要因が考えられているが、特に、
血中コレステロールの上昇が最も主要な危険因子の１つ
であり、そのため、動脈硬化症の予防及び治療には血中
コレステロール低下剤が有効であると言われている。ま
た、これら血中コレステロール低下剤の中では、生体内
におけるコレステロールの生合成阻害剤が、その明確な
作用機序と強い薬効により高い評価を受けている。

【０００３】生体内におけるコレステロール生合成を阻
害するには、その生合成に関与する酵素活性を阻害する
ことが有用であると言われている。このようなコレステ
ロール阻害剤として、ロバスタチン、エプスタチン及び
プラバスタチン等が既に臨床的に使用されている。［プ
ロシ−ディング・ナショナル・アカデミ−・サイエンス
（Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳ
Ａ），７７，３９５７（１９８０）等］。しかし、これ
らの公知阻害剤は、３−ヒドロキシメチルグルタリル−
コエンザイムＡ還元酵素（ＨＭＧ−ＣｏＡ ｒｅｄｕｃ
ｔａｓｅ）を標的酵素としており、この酵素はコレステ
ロール生合成系の比較的はやい段階に位置している。こ
のため、上記薬剤の投与による酵素阻害は、ドリコール
やユビキノン等の生理的に重要な他の代謝物の合成阻害
をも引き起こす恐れがある。また、コレステロール生合
成系の後期に位置する酵素の阻害剤として知られている
トリパラノールは、白内障の原因となるデスモステロー
ルを蓄積されることが報告されている。

【０００４】一方、コレステロール生合成系の中期に位
置するスクアレン・エポキシダーゼを標的酵素とするス
クアレン・エポキシダーゼ阻害剤は、他の代謝物の合成
阻害又は生体内への有害物質の蓄積の危険性がないより
安全性の高い抗コレステロール剤を提供することが期待
される。

【０００５】この様なスクアレン・エポキシダーゼ阻害
剤としては（Ｅ）−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプ
テン−４−イニル）−Ｎ−エチル−３−［４−（３−チ
エニル）−２−チエニルメチルオキシ］ベンジルアミン
（ＮＢ−５９８）等のアリルアミン系化合物（例えば特
開平３−１４１２７５号公報、ＷＯ９３／１２０６９、
ＷＯ９４／１８１９１、ＷＯ９５／０３３１３等）、ジ
ベンジルアミン系化合物（例えばＷＯ９４／１８１６
７、特開平７−２３３１２８号公報等）、ベンジルアミ
ン化合物（ＷＯ９５／１８１２１）及びチオカルバミン
酸エステル誘導体（ＷＯ９７０１５３３）等が知られて
いる。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、既存
の薬剤に比べて、より安全性が高く、且つ優れた抗コレ
ステロール作用を有する抗高コレステロール血症剤、抗
高脂血症剤ひいては動脈硬化症の治療及び予防剤を提供
することである。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意研究を
重ねた結果、新規な、芳香族複素環により構成されるチ
オカルバミン酸エステル誘導体が、ほ乳動物由来のスク
アレン・エポキシダーゼに対し高い阻害活性をもつこと
を見いだし本発明を完成した。

【０００８】即ち、本発明の１つは、一般式［１］

【０００９】

【化５】

【００１０】［式中、Ｒ¹ は水素原子、低級アルキル基
または低級環状アルキル基を表す。Ｒ² は、水素原子、
低級アルキル基または低級アシル基を表す。Ｒ³ は、無
置換もしくは任意の置換基を持つフェニル基、または酸
素原子、窒素原子もしくは硫黄原子のいずれかの原子を
一つ以上あるいは各原子が組み合わさって二つ以上含む
五あるいは六員環性芳香族複素環を表す。複素環上にも
任意の置換基が置換してよい。Ｒ⁴ は、水素原子、ハロ
ゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級ア
ルキニル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシアルキ
ル基、シアノ基、シアノ置換アルキル基またはアルコキ
シカルボニル基を表す。Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は、同一または相
異なって、水素原子または低級アルキル基を表す。また
はＲ⁵ 及びＲ⁶ は、互いに連結して環を形成していても
よい。Ｙは炭素原子または珪素原子を表す。）で表され
る基を表す。Ｇ¹ 、Ｇ² 及びＧ³ は、同一または相異な
って、ＣＨ基または窒素原子を表す。ただし、Ｇ¹ 、Ｇ
² 及びＧ³ のうち、少なくとも１つは窒素原子である。
ｍ及びｎは、同一または相異なって、０または１の整数
を表す。Ｅは、式：−ＣＲ⁷ Ｒ⁸ −（式中Ｒ⁷ 及びＲ⁸
は、同一または相異なって、水素原子または低級アルキ
ル基を表す。）で表される基を表す。Ｆは、カルボニル
基または式：−ＣＲ⁹ Ｒ¹⁰−（式中、Ｒ⁹ 及びＲ¹⁰は、
同一または相異なって、水素原子または低級アルキル基
を表す。）で表される基を表す。］で表されることを特
徴とするチオカルバミン酸エステル誘導体又はその塩、
その水和物、その溶媒和物、またはそれらの立体異性体
である。

【００１１】また本発明の１つは、下記反応式に示すよ
うに一般式［２］

【００１２】

【化６】

【００１３】（式中、Ｖはハロゲン原子を表す。Ｒ⁴ 、
Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｙ、Ｇ¹ 、Ｇ² 及びＧ³は、前記と同様な
意味を表す。）で表されるハロゲン化チオホルメートと
一般式［３］

【００１４】

【化７】

【００１５】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｅ、Ｆ、ｍ及
びｎは、前記と同様な意味を表す。）で表される化合物
とを反応させることを特徴とする一般式［１］

【００１６】

【化８】

【００１７】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、
Ｒ⁶ 、Ｙ、Ｇ¹ 、Ｇ² 、Ｇ³ 、Ｅ、Ｆ、ｍ及びｎは、前
記と同様な意味を表す。）で表される化合物の製造方法
である。

【００１８】また本発明は、上記一般式［１］の化合物
を有効成分として含有する医薬組成物に関するものであ
る。

【００１９】以下本発明について詳述する。まず本発明
の一般式［１］で表される化合物について詳述する。

【００２０】本発明の一般式の定義において、特に断ら
ない限り「低級」なる用語は炭素数が１〜６個の直鎖
状、または分枝した炭素鎖を意味する。

【００２１】したがって、低級アルキル基とは、炭素数
が１〜６個の直鎖状、または分枝したアルキル基のこと
である。具体例としては、例えばメチル基、エチル基、
プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル
基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル
（アミル）基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅ
ｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブ
チル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イ
ソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペン
チル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチ
ル基、2 ，2 −ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブ
チル基、2 ，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチル
ブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、
１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリ
メチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル
基、１−エチル−２−メチルプロピル基等が挙げられ、
好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロ
ピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、
ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基等の炭素数が１〜５個
の直鎖状、または分枝したアルキル基である。

【００２２】低級環状アルキル基とは、炭素数が３〜６
個の環状、または分枝した環状アルキル基のことであ
る。具体例としては、例えばシクロプロピル基、１−メ
チルシクロプロピル基、２−メチルシクロプロピル基、
２−メチルシクロプロピルメチル基、シクロブチル基、
シクロペンチル基、２−メチルシクロペンチル基、シク
ロヘキシル基、シクロプロピルメチル基、２−シクロプ
ロピルエチル基、シクロブチルメチル基またはシクロペ
ンチルメチル基等を挙げることができる。好ましくは、
シクロプロピル基、１−メチルシクロプロピル基、２−
メチルシクロプロピル基、シクロプロピルメチル基また
は２−メチルシクロプロピルメチル基等の炭素数が３〜
５個の環状、または分枝した環状アルキル基である。

【００２３】低級アルケニル基とは、炭素数が２〜６個
の直鎖状、または分枝したアルケニル基のことである。
具体例としては、例えば、ビニル基、アリル基、１−プ
ロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブ
テニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−
ペンテニル基、４−ペンテニル基、１−メチルビニル
基、１−メチル−１−プロペニル基、１−メチル−２−
プロペニル基、１−エチルビニル基、１−エチル−１−
プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、１，２
−ジメチル−１−プロペニル基、１，１−ジメチル−２
−プロペニル基または１，１−ジメチル−３−ブテニル
基等が挙げられ、好ましくはビニル基、アリル基、１−
メチルビニル基または１−メチル−１−プロペニル基等
の炭素数が２〜４個の直鎖状、または分枝したアルケニ
ル基である。

【００２４】低級アルキニル基とは、炭素数が２〜６個
の直鎖状、または分枝したアルキニル基のことである。
具体例としては、例えば、エチニル基、１−プロピニル
基、２−プロピニル基、１−メチル−２−プロピニル
基、１，１−ジメチル−２−プロピニル基、１−ブチニ
ル基、１−ペンチニル基または１−ヘキシニル基等が挙
げられ、好ましくはエチニル基、１−プロピニル基、２
−プロピニル基または１−メチル−２−プロピニル基等
の炭素数が２〜４個の直鎖状、または分枝したアルキニ
ル基である。

【００２５】低級アルコキシ基とは、炭素数が１〜６個
の直鎖状、または分枝したアルコキシ基のことである。
具体例としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プ
ロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブト
キシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、
ペンチルオキシ基、１−メチルブチルオキシ基、２−メ
チルブチルオキシ基、３−メチルブチルオキシ基、１，
２−ジメチルプロピルオキシ基、１，１−ジメチルプロ
ピルオキシ基、ヘキシルオキシ基、１−メチルペンチル
オキシ基、１−エチルプロピルオキシ基、２−メチルペ
ンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基、４−メ
チルペンチルオキシ基、１，２−ジメチルブチルオキシ
基、１，３−ジメチルブチルオキシ基、２，３−ジメチ
ルブチルオキシ基、１，１−ジメチルブチルオキシ基、
２，２−ジメチルブチルオキシ基、３，３−ジメチルブ
チルオキシ基、シクロプロピルオキシ基または１−メチ
ルシクロプロピルオキシ基等が挙げられ、好ましくは、
メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキ
シ基、ブトキシ基またはｔｅｒｔ−ブトキシ基等の炭素
数が１〜４個の直鎖状、または分枝したアルコキシ基で
ある。

【００２６】低級アルコキシアルキル基とは、炭素数が
１〜３個の直鎖状、または分枝したアルコキシ基が置換
した炭素数が１〜３個の直鎖状、または分枝したアルキ
ル基のことである。具体例としては、例えば、メトキシ
メチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、イ
ソプロポキシメチル基、２−メトキシエチル基、１−メ
トキシエチル基、２−エトキシエチル基、１−メトキシ
プロピル基、２−メトキシプロピル基または３−プロポ
キシプロピル基等が挙げられ、好ましくは、メトキシメ
チル基、エトキシメチル基、２−メトキシエチル基、１
−メトキシエチル基である。

【００２７】シアノ置換アルキル基とは、任意の位置に
シアノ基が置換した炭素数が１〜４個の直鎖状、または
分枝したアルキル基のことである。具体例としては、例
えば、シアノメチル基、１−シアノエチル基、２−シア
ノエチル基、１−シアノプロピル基、２−シアノプロピ
ル基、３−シアノプロピル基、４−シアノブチル基また
は３−シアノブチル基等が挙げられ、好ましくは、シア
ノメチル基、１−シアノエチル基または２−シアノエチ
ル基である。

【００２８】アルコキシカルボニル基とは、炭素数が１
〜５個の直鎖状、または分枝したアルコキシカルボニル
基のことである。具体例としては、例えばメトキシカル
ボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニ
ル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニ
ル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカ
ルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基またはシ
クロプロピルオキシカルボニル基等を挙げることができ
る。好ましくは、メトキシカルボニル基、エトキシカル
ボニル基、プロポキシカルボニル基またはｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル基である。

【００２９】低級アシル基とは、炭素数が１〜６個の直
鎖状、または分枝したアシル基のことである。具体例と
しては、例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル
基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、１−メ
チルプロピルカルボニル基、イソバレリル基、ペンチル
カルボニル基、１−メチルブチルカルボニル基、２−メ
チルブチルカルボニル基、３−メチルブチルカルボニル
基、１−エチルプロピルカルボニル基または２−エチル
プロピルカルボニル基等を挙げることができる。好まし
くは、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチ
リル基またはイソブチリル基である。

【００３０】ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素
原子、臭素原子、ヨウ素原子等を挙げることができる。
好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子である。

【００３１】無置換又は任意の置換基を持つフェニル基
としては、フェニル基、２−メチルフェニル基、３−メ
チルフェニル基、４−メチルフェニル基、２−メトキシ
フェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフ
ェニル基、２−メチルチオフェニル基、３−メチルチオ
フェニル基、４−メチルチオフェニル基、２−クロロフ
ェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル
基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル
基、４−フルオロフェニル基、２−ニトロフェニル基、
３−ニトロフェニル基、４−ニトロフェニル基、２−シ
アノフェニル基、３−シアノフェニル基、４−シアノフ
ェニル基、２−アミノフェニル基、３−アミノフェニル
基、４−アミノフェニル基、２−メトキシカルボニルフ
ェニル基、３−メトキシカルボニルフェニル基、４−メ
トキシカルボニルフェニル基、２−ヒドロキシフェニル
基、３−ヒドロキシフェニル基、４−ヒドロキシフェニ
ル基、２−メルカプトフェニル基、３−メルカプトフェ
ニル基、４−メルカプトフェニル基、３，４−ジメトキ
シフェニル基、３，５−ジメトキシフェニル基、３−メ
チル−４−メトキシフェニル基、３−メトキシ−４−ク
ロロフェニル基または３−メチルチオ−４−フルオロフ
ェニル基等のごとく、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、低
級アルコキシカルボニル基及び／又はヒドロキシ基が任
意の位置に１ないし３個置換したフェニル基を挙げるこ
とができる。好ましくはフェニル基又はメチル基、メト
キシ基、メチルチオ基、メルカプト基、フッ素原子、ニ
トロ基、シアノ基、アミノ基、及び／又はヒドロキシ基
が任意の位置に１ないし３個置換したフェニル基を挙げ
ることができる。

【００３２】酸素原子、窒素原子、硫黄原子のいずれか
の原子を一つ以上あるいは各原子が組み合わさって二つ
以上含む五あるいは六員環性芳香族複素環としては、２
−フリル基、３−フリル基等のフリル基、２−チエニル
基、３−チエニル基等のチエニル基、１−ピロリル基、
２−ピロリル基、３−ピロリル基等のピロリル基、１−
ピラゾリル基、３−ピラゾリル基、４−ピラゾリル基、
５−ピラゾリル基等のピラゾリル基、２−オキサゾリル
基、４−オキサゾリル基、５−オキサゾリル基等のオキ
サゾリル基、３−イソキサゾリル基、４−イソキサゾリ
ル基、５−イソキサゾリル基等のイソキサゾリル基、２
−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基
等のチアゾリル基、３−イソチアゾリル基、４−イソチ
アゾリル基、５−イソチアゾリル基等のイソチアゾリル
基、３−（１，２，５−チアジアゾリル）基等の１，
２，５−チアジアゾリル基、３−（１，２，４−チアジ
アゾリル）基、５−（１，２，４−チアジアゾリル）基
等の１，２，４−チアジアゾリル基等の五員環性芳香族
複素環、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジ
ル基等のピリジル基等の六員環性芳香族複素環を挙げる
ことができる。また、これらの芳香族複素環上に１ない
し３個置換基がある場合、当該置換基は特に限定される
ものではないが、具体的にはメチル基もしくはエチル基
等の低級アルキル基；メトキシ基もしくはエトキシ基等
の低級アルコキシ基；メトキシカルボニル基もしくはエ
トキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；
フッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子等
のハロゲン原子；ヒドロキシ基；アミノ基；メチルアミ
ノ基もしくはジメチルアミノ基等の低級アルキルアミノ
基；ニトロ基；シアノ基；ホルミル基もしくはアセチル
基等の低級アシル基；ヒドロキシ基；カルボキシル基；
カルバモイル基；ホルムアミド基もしくはアセトアミド
基等の低級アシルアミド基等を挙げることができる。

【００３３】上記芳香族複素環の好適な例としては、２
−フリル基、３−フリル基、２−チエニル基、３−チエ
ニル基、１−ピロリル基、１−ピラゾリル基、４−チア
ゾリル基、３−イソチアゾリル基、４−イソチアゾリル
基、３−（１，２，５−チアジアゾリル）基、２−メチ
ル−３−チエニル基、４−メチル−３−チエニル基、５
−メチル−３−チエニル基、２−メトキシカルボニル−
３−チエニル基、５−メトキシカルボニル−３−チエニ
ル基、２−クロロ−３−チエニル基、５−クロロ−３−
チエニル基、４−フルオロ−３−チエニル基、５−フル
オロ−３−チエニル基、２−フルオロ−３−チエニル
基、５−ホルムアミド−３−チエニル基、５−カルバモ
イル−３−チエニル基、５−ニトロ−３−チエニル基、
２，５−ジクロロ−３−チエニル基、２，５−ジフロロ
−３−チエニル基、２，５−ジメチル−３−チエニル基
または２，５−ジクロロ−４−メチル−３−チエニル基
等の置換あるいは無置換の五員環性芳香族複素環であ
る。さらに好ましくは、２−チエニル基、３−チエニル
基、２−メチル−３−チエニル基、４−メチル−３−チ
エニル基、５−メチル−３−チエニル基、２−メトキシ
カルボニル−３−チエニル基、５−メトキシカルボニル
−３−チエニル基、２−クロロ−３−チエニル基、５−
クロロ−３−チエニル基、４−フルオロ−３−チエニル
基、５−フルオロ−３−チエニル基、２−フルオロ−３
−チエニル基、５−ホルムアミド−３−チエニル基、５
−カルバモイル−３−チエニル基、５−ニトロ−３−チ
エニル基、２，５−ジクロロ−３−チエニル基、２，５
−ジフロロ−３−チエニル基、２，５−ジメチル−３−
チエニル基または２，５−ジクロロ−４−メチル−３−
チエニル基等の置換あるいは無置換のチエニル基であ
る。

【００３４】次に、前記一般式１で表される本発明の化
合物をさらに具体的に開示するために、式１において用
いられる各種記号について、その好適な具体例を挙げて
さらに詳細に説明する。

【００３５】Ｒ¹ は水素原子、低級アルキル基または低
級環状アルキル基を表す。好ましくは、水素原子；メチ
ル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル
基、イソブチル基もしくはペンチル基等の炭素数１〜５
個の直鎖状または分枝状のアルキル基；またはシクロプ
ロピル基、シクロブチル基、シクロプロピルメチル基、
シクロブチルメチル基もしくはシクロペンチル基等の炭
素数３〜５個の環状アルキル基である。より好ましく
は、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソ
プロピル基、シクロプロピル基である。

【００３６】Ｒ² は、水素原子、低級アルキル基または
低級アシル基を表す。好ましくは、水素原子または低級
アルキル基である。さらに好ましくは水素原子またはメ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチ
ル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブ
チル基、ペンチル基等の炭素数１〜５個の直鎖状または
分枝状の低級アルキル基である。

【００３７】Ｒ³ は、無置換もしくは任意の置換基を持
つフェニル基、または酸素原子、窒素原子もしくは硫黄
原子のいずれかの原子を一つ以上あるいは各原子が組み
合わさって二つ以上含む五あるいは六員環性芳香族複素
環を表し、その芳香族複素環上にも任意の置換基が１な
いし３個置換してよいが、これらの具体例としては、フ
ェニル基；低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲ
ン原子、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、低級アルコキ
シカルボニル基及び／又はヒドロキシ基が任意の位置に
１ないし３個置換したフェニル基；無置換もしくは低級
アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボ
ニル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、低級
アルキルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、低級アシル
基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、
低級アシルアミド基等が任意の位置に１ないし３個置換
したフリル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル
基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル
基、イソチアゾリル基、１，２，５−チアジアゾリル
基、１，２，４−チアジアゾリル基、ピリジル基等を挙
げることができる。好ましくはフェニル基；又はメチル
基、メトキシ基、メチルチオ基、メルカプト基、フッ素
原子、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、及び／又はヒド
ロキシ基が任意の位置に１ないし３個置換したフェニル
基；または２−フリル基、３−フリル基、２−チエニル
基、３−チエニル基、１−ピロリル基、１−ピラゾリル
基、４−チアゾリル基、３−イソチアゾリル基、４−イ
ソチアゾリル基、３−（１，２，５−チアジアゾリル）
基、２−メチル−３−チエニル基、４−メチル−３−チ
エニル基、５−メチル−３−チエニル基、２−メトキシ
カルボニル−３−チエニル基、５−メトキシカルボニル
−３−チエニル基、２−クロロ−３−チエニル基、５−
クロロ−３−チエニル基、４−フルオロ−３−チエニル
基、５−フルオロ−３−チエニル基、２−フルオロ−３
−チエニル基、５−ホルムアミド−３−チエニル基、５
−カルバモイル−３−チエニル基、５−ニトロ−３−チ
エニル基、２，５−ジクロロ−３−チエニル基、２，５
−ジフロロ−３−チエニル基、２，５−ジメチル−３−
チエニル基または２，５−ジクロロ−４−メチル−３−
チエニル基等の置換あるいは無置換の五員環性芳香族複
素環である。さらに好ましくは、フェニル基、または２
−チエニル基、３−チエニル基、２−メチル−３−チエ
ニル基、４−メチル−３−チエニル基、５−メチル−３
−チエニル基、２−メトキシカルボニル−３−チエニル
基、５−メトキシカルボニル−３−チエニル基、２−ク
ロロ−３−チエニル基、５−クロロ−３−チエニル基、
４−フルオロ−３−チエニル基、５−フルオロ−３−チ
エニル基、２−フルオロ−３−チエニル基、５−ホルム
アミド−３−チエニル基、５−カルバモイル−３−チエ
ニル基、５−ニトロ−３−チエニル基、２，５−ジクロ
ロ−３−チエニル基、２，５−ジフロロ−３−チエニル
基、２，５−ジメチル−３−チエニル基または２，５−
ジクロロ−４−メチル−３−チエニル基等の置換あるい
は無置換のチエニル基である。特に好ましいのは、３−
チエニル基、２−メチル−３−チエニル基、４−メチル
−３−チエニル基、５−メチル−３−チエニル基、２−
メトキシカルボニル−３−チエニル基、５−メトキシカ
ルボニル−３−チエニル基、２−クロロ−３−チエニル
基、５−クロロ−３−チエニル基、４−フルオロ−３−
チエニル基、５−フルオロ−３−チエニル基、２−フル
オロ−３−チエニル基、５−ホルムアミド−３−チエニ
ル基、５−カルバモイル−３−チエニル基、５−ニトロ
−３−チエニル基、２，５−ジクロロ−３−チエニル
基、２，５−ジフロロ−３−チエニル基、２，５−ジメ
チル−３−チエニル基または２，５−ジクロロ−４−メ
チル−３−チエニル基等の置換あるいは無置換の３−チ
エニル基である。

【００３８】Ｙは炭素原子または珪素原子である。

【００３９】Ｒ⁴ は、水素原子、ハロゲン原子、低級ア
ルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級
アルコキシ基、低級アルコキシアルキル基、シアノ基、
シアノ置換アルキル基またはアルコキシカルボニル基を
表すが、好ましくは低級アルキル基、低級アルケニル
基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、低級アルコ
キシアルキル基、シアノ基、シアノ置換アルキル基また
はアルコキシカルボニル基である。さらに好ましくはメ
チル基、エチル基、プロピル基、ビニル基、アリル基、
エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、メ
トキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、メトキシメチル
基、２−メトキシエチル基、エトキシメチル基、シアノ
基、シアノメチル基、２−シアノエチル基、１−シアノ
エチル基、メトキシカルボニル基またはエトキシカルボ
ニル基である。

【００４０】Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は、同一または相異なって、
水素原子または低級アルキル基を表すか、またはＲ⁵ 及
びＲ⁶ は、互いに連結して３〜６員環を形成していても
よいが、好ましくは、Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は、同一または相異
なって、低級アルキル基である。さらに好ましくは、Ｒ
⁵ 及びＲ⁶ は、同一または相異なって、メチル基、エチ
ル基、プロピル基である。

【００４１】Ｇ¹ 、Ｇ² 及びＧ³ は、ＣＨ基または窒素
原子でありかつ、Ｇ¹ 、Ｇ² 及びＧ³ の中で少なくとも
１つは窒素原子である。

【００４２】ｍ及びｎは、０または１の整数を表す。

【００４３】Ｅは、式：−ＣＲ⁷ Ｒ⁸ −（式中Ｒ⁷ 及び
Ｒ⁸ は、同一または相異なって、水素原子または低級ア
ルキル基を表す。）で表される基を表し、Ｆは、カルボ
ニル基または式：−ＣＲ⁹ Ｒ¹⁰−（式中Ｒ⁹ 及びＲ
¹⁰は、同一または相異なって、水素原子または低級アル
キル基を表す。）で表される基を表すが、好ましくは、
−Ｅ−Ｆ−は式：−ＣＲ⁷ Ｒ⁸ −ＣＲ⁹ Ｒ¹⁰−または−
ＣＲ⁷ Ｒ⁸ −ＣＯ−である。さらに好ましくは、−Ｅ−
Ｆ−は式：−ＣＲ⁷ Ｒ⁸ −ＣＲ⁹ Ｒ¹⁰−であり、もっと
も好適な例としては、−Ｅ−Ｆ−は式：−ＣＨ₂ −ＣＨ
₂ −、−ＣＨ₂ −ＣＨＭｅ−、−ＣＨ₂ −ＣＭｅ₂ −、
−ＣＨＭｅ−ＣＨ₂ −、−ＣＭｅ₂ −ＣＨ₂−、−ＣＭ
ｅ₂ −ＣＭｅ₂ −、−ＣＨＭｅ−ＣＭｅ₂ −である。

【００４４】かくして、本発明により提供される化合物
において、好適な例としては、Ｒ¹が、水素原子、低級
アルキル基または低級環状アルキル基であり；Ｒ² が、
水素原子、低級アルキル基もしくは低級アシル基であ
り；Ｒ³ が、フェニル基：低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アミノ
基、低級アルコキシカルボニル基及び／又はヒドロキシ
基が任意の位置に１ないし３個置換したフェニル基：無
置換もしくは低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級
アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ
基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ニトロ基、シア
ノ基、低級アシル基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、
カルバモイル基、低級アシルアミド基等が任意の位置に
１ないし３個置換したフリル基、チエニル基、ピロリル
基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル
基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１，２，５−チ
アジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、ピリ
ジル基であり；Ｒ⁴ が、低級アルキル基、低級アルケニ
ル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、低級アル
コキシアルキル基、シアノ基、シアノ置換アルキル基ま
たはアルコキシカルボニル基であり；Ｒ⁵ 及びＲ⁶ が、
同一または相異なって、低級アルキル基であるか、また
はＲ⁵ 及びＲ⁶ が、互いに連結して環を形成する基であ
り；Ｙが炭素原子または珪素原子であり；Ｇ¹ 、Ｇ² 及
びＧ³ が、ＣＨ基または窒素原子でありかつ、Ｇ¹ 、Ｇ
² 及びＧ³ の中で少なくとも１つは窒素原子であり；ｍ
及びｎが、０または１の整数であり；−Ｅ−Ｆ−が、
式：−ＣＲ⁷ Ｒ⁸ −ＣＲ⁹ Ｒ¹⁰−、−ＣＲ⁷ Ｒ⁸ −ＣＯ
−（式中Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ 、Ｒ⁹ 及びＲ¹⁰は、同一または相異
なって、水素原子または低級アルキル基を表す。）であ
る前記一般式［１］の新規なチオカルバミン酸エステル
誘導体が挙げられる。

【００４５】さらに好ましい化合物群としては、Ｒ¹
が、水素原子、低級アルキル基または低級環状アルキル
基であり；Ｒ² が、水素原子、低級アルキル基、低級ア
シル基であり；Ｒ³ がフェニル基：又はメチル基、メト
キシ基、メチルチオ基、メルカプト基、フッ素原子、ニ
トロ基、シアノ基、アミノ基、及び／又はヒドロキシ基
が任意の位置に１ないし３個置換したフェニル基：また
は２−フリル基、３−フリル基、２−チエニル基、３−
チエニル基、１−ピロリル基、１−ピラゾリル基、４−
チアゾリル基、３−イソチアゾリル基、４−イソチアゾ
リル基、３−（１，２，５−チアジアゾリル）基、２−
メチル−３−チエニル基、４−メチル−３−チエニル
基、５−メチル−３−チエニル基、２−メトキシカルボ
ニル−３−チエニル基、５−メトキシカルボニル−３−
チエニル基、２−クロロ−３−チエニル基、５−クロロ
−３−チエニル基、４−フルオロ−３−チエニル基、５
−フルオロ−３−チエニル基、２−フルオロ−３−チエ
ニル基、５−ホルムアミド−３−チエニル基、５−カル
バモイル−３−チエニル基、５−ニトロ−３−チエニル
基、２，５−ジクロロ−３−チエニル基、２，５−ジフ
ロロ−３−チエニル基、２，５−ジメチル−３−チエニ
ル基または２，５−ジクロロ−４−メチル−３−チエニ
ル基等の置換あるいは無置換の五員環性芳香族複素環で
あり；Ｒ⁴ が、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
低級アルコキシアルキル基、シアノ基、シアノメチル基
またはアルコキシカルボニル基であり；Ｒ⁵ 及びＲ⁶
が、同一または相異なって、低級アルキル基であり；Ｙ
が炭素原子または珪素原子であり；Ｇ¹ 、Ｇ² 及びＧ³
が、ＣＨ基または窒素原子でありかつ、Ｇ¹ 、Ｇ² 及び
Ｇ³ の中で少なくとも１つは窒素原子であり；ｍ及びｎ
が、０または１の整数であり；−Ｅ−Ｆ−が、式：−Ｃ
Ｒ⁷ Ｒ⁸ −ＣＲ⁹ Ｒ¹⁰−（式中Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ 、Ｒ⁹ 及びＲ
¹⁰は、同一または相異なって、水素原子または低級アル
キル基を表す。）である前記一般式［１］の新規なチオ
カルバミン酸エステル誘導体が挙げられる。

【００４６】もっとも好ましい化合物群としては、Ｒ¹
が、水素原子、低級アルキル基、または低級環状アルキ
ル基であり；Ｒ² が、水素原子または低級アルキル基で
あり；Ｒ³ がフェニル基、または２−チエニル基、３−
チエニル基、２−メチル−３−チエニル基、４−メチル
−３−チエニル基、５−メチル−３−チエニル基、２−
メトキシカルボニル−３−チエニル基、５−メトキシカ
ルボニル−３−チエニル基、２−クロロ−３−チエニル
基、５−クロロ−３−チエニル基、４−フルオロ−３−
チエニル基、５−フルオロ−３−チエニル基、２−フル
オロ−３−チエニル基、５−ホルムアミド−３−チエニ
ル基、５−カルバモイル−３−チエニル基、５−ニトロ
−３−チエニル基、２，５−ジクロロ−３−チエニル
基、２，５−ジフロロ−３−チエニル基、２，５−ジメ
チル−３−チエニル基または２，５−ジクロロ−４−メ
チル−３−チエニル基等の置換あるいは無置換のチエニ
ル基であり；Ｒ⁴ が、低級アルキル基、メトキシ基、メ
トキシメチル基、エトキシメチル基、２−メトキシエチ
ル基、シアノ基、シアノメチル基、メトキシカルボニル
基またはエトキシカルボニル基であり；Ｒ⁵ 及びＲ⁶
が、同一または相異なって、低級アルキル基であり；Ｙ
が炭素原子または珪素原子であり；Ｇ¹ 、Ｇ² 及びＧ³
が、ＣＨ基または窒素原子でありかつ、Ｇ¹ 、Ｇ² 及び
Ｇ³ の中で少なくとも１つは窒素原子であり；ｍ及びｎ
が、０または１の整数であり；−Ｅ−Ｆ−が、式：−Ｃ
Ｈ₂ −ＣＨ₂ −、−ＣＨ₂ −ＣＨＭｅ−、−ＣＨ₂ −Ｃ
Ｍｅ₂ −、−ＣＨＭｅ−ＣＨ₂ −、−ＣＭｅ₂ −ＣＨ₂
−、−ＣＭｅ₂ −ＣＭｅ₂ −、−ＣＨＭｅ−ＣＭｅ₂ −
である前記一般式［１］の新規なチオカルバミン酸エス
テル誘導体である。

【００４７】このうち特に、Ｒ¹ が、水素原子、低級ア
ルキル基、または低級環状アルキル基であり；Ｒ² が、
水素原子または低級アルキル基であり；Ｒ³ が３−チエ
ニル基、２−メチル−３−チエニル基、４−メチル−３
−チエニル基、５−メチル−３−チエニル基、２−メト
キシカルボニル−３−チエニル基、５−メトキシカルボ
ニル−３−チエニル基、２−クロロ−３−チエニル基、
５−クロロ−３−チエニル基、４−フルオロ−３−チエ
ニル基、５−フルオロ−３−チエニル基、２−フルオロ
−３−チエニル基、５−ホルムアミド−３−チエニル
基、５−カルバモイル−３−チエニル基、５−ニトロ−
３−チエニル基、２，５−ジクロロ−３−チエニル基、
２，５−ジフロロ−３−チエニル基、２，５−ジメチル
−３−チエニル基または２，５−ジクロロ−４−メチル
−３−チエニル基等の置換あるいは無置換の３−チエニ
ル基であり；Ｒ⁴ が、低級アルキル基、メトキシメチル
基またはメトキシ基であり；Ｒ⁵ 及びＲ⁶ が、同一また
は相異なって、低級アルキル基であり；Ｙが炭素原子ま
たは珪素原子であり；Ｇ¹ 、Ｇ² 及びＧ³ が、ＣＨ基ま
たは窒素原子でありかつ、Ｇ¹ 、Ｇ² 及びＧ³ の中で少
なくとも１つは窒素原子であり；ｍ及びｎが、０または
１の整数であり；−Ｅ−Ｆ−が、式：−ＣＨ₂−ＣＨ₂
−、−ＣＨ₂ −ＣＨＭｅ−、−ＣＨ₂ −ＣＭｅ₂ −、−
ＣＨＭｅ−ＣＨ₂ −、−ＣＭｅ₂ −ＣＨ₂ −、−ＣＭｅ
₂ −ＣＭｅ₂ −、−ＣＨＭｅ−ＣＭｅ₂−である前記一
般式［１］の新規なチオカルバミン酸エステル誘導体が
好ましい。

【００４８】これら本発明化合物である一般式［１］の
なかには不斉炭素が含まれるものがある。本発明化合物
は、光学活性体、ラセミ体、ジアステレオマー等の各種
光学異性体の混合物及びそれらの単離されたものを含
む。

【００４９】これら本発明化合物である一般式［１］の
なかにはアミン残基を持っているものがある。これらの
アミン誘導体は酸付加体を形成する場合がある。そのよ
うな塩としては、例えば、塩化水素、臭化水素、硫酸、
燐酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、マロン酸、コハ
ク酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石
酸、クエン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタン
スルホン酸等の有機酸等との酸付加体塩等を挙げること
ができる。さらに、本発明化合物［１］の各種水和物、
溶媒和物や結晶多形の物質も含まれる。

【００５０】本発明の化合物一般式［１］を表１〜表２
に例示するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。

【００５１】

【表１】

【００５２】

【表２】

【００５３】製造法本発明化合物は、種々の方法により
製造できるが、以下代表的な製造法を示す。

【００５４】製造法 式１

【００５５】

【化９】

【００５６】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、
Ｒ⁶ 、Ｅ、Ｆ、Ｇ¹ 、Ｇ² 、Ｇ³ 、Ｙ、Ｖ、ｍ及びｎは
前記と同様の意味を有する。）

【００５７】本発明化合物［１］は、一般式［２］で表
されるハロゲン化チオホルメートと一般式［３］で表さ
れるアミンを、例えば塩基存在下或いは非存在下、無溶
媒あるいは溶媒中で−８０℃乃至１００℃で数分から２
４時間反応させることにより製造できる。

【００５８】塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸銀、炭酸水素ナトリ
ウムもしくは炭酸水素カリウム等の無機塩基；水素化ナ
トリウムもしくは水素化リチウム等の水素化アルカリ金
属；水素化カルシウム等の水素化アルカリ土類金属；ｎ
−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ
−ブチルリチウムもしくはリチウムジイソプロピルアミ
ド等の有機リチウム化合物；またはピリジン、コリジ
ン、ルチジン、トリエチルアミン、トリメチレンジアミ
ンもしくは１，８−ジアザ−ビシクロ［５．４．０］−
７−ウンデセン（ＤＢＵ）等の有機塩基等を挙げること
ができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶
媒を単独または混合物として用いることができる。その
ような溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパ
ノールもしくはイソプロパノール等のアルコール性溶
媒；アセトンもしくはメチルエチルケトン等のケトン
類；酢酸エチル等のエステル類；ジエチルエーテルもし
くはテトラヒドロフラン等のエーテル類；アセトニトリ
ル等のニトリル類；ジメチルホルムアミドもしくはジメ
チルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；ジクロロ
メタンもしくはクロロホルム等のハロゲン化炭素；ヘキ
サン等の脂肪族炭化水素；ベンゼンもしくはトルエン等
の芳香族炭化水素；または水等の溶媒を挙げることがで
きる。

【００５９】化合物［２］と化合物［３］とはそれぞれ
ほぼ等モルあるいは一方をやや過剰モルとして反応に供
するのが好ましい。

【００６０】一般式［３］で表される化合物は、種々の
方法で合成できるが、その内のいくつかの方法について
以下に説明する。

【００６１】式１−１

【００６２】

【化１０】

【００６３】（式中、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｅ、Ｆ、ｍ及びｎは
前記と同様な意味を表す。Ｒ²⁰は、低級アルキル基また
は低級環状アルキル基を表す。Ｒ¹¹は水素原子、低級ア
ルキル基、低級環状アルキル基または低級アルコキシ基
を表す。）

【００６４】アミン体［３ａ］は、化合物［４］を溶媒
存在下、０℃乃至加熱下で数分から２４時間、還元剤と
反応させることにより製造することができる。溶媒とし
ては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒を単独または混合
物として用いることができる。そのような溶媒として
は、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソ
プロパノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
またはジグライム等を挙げることができる。

【００６５】還元剤としては、水素化アルミニウムリチ
ウム、水素化ほう素ナトリウムまたはボランテトラヒド
ロフラン錯体等を挙げることができる。

【００６６】化合物［４］のＦがカルボニル基のときに
は、化合物［４］は複数のアミド結合を有することがあ
る。これらのアミド結合は上記還元により同時にアミノ
基に還元することができる。また、適当な反応条件を選
ぶことにより、選択的な還元を行うことも可能となる。

【００６７】式１−２

【００６８】

【化１１】

【００６９】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｅ、Ｆ、ｍ及
びｎは前記と同様な意味を表す。Ｒ¹²は、水素原子、低
級アルキル基または低級アルコキシ基を表す。）

【００７０】アミン体［３］は、化合物［５］を溶媒存
在下、触媒存在下、０℃乃至加熱下で数分から２４時間
反応し、低級アシル基あるいは低級アルコキシカルボニ
ル基を脱保護する事によって得ることが出来る。

【００７１】溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない
溶媒を単独または混合物として用いることができる。そ
のような溶媒としては、水、メタノール、エタノール、
プロパノール、イソプロパノール、エチレングリコー
ル、酢酸、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、１，４−ジオキサン、ジグライム、クロロホ
ルム、ジクロロメタン、ニトロメタン、アセトン、アセ
トニトリルまたはベンゼン等を挙げることができる。

【００７２】触媒としては塩酸、酢酸、トリフルオロ酢
酸、無水塩化アルミニウムもしくは硫酸等の酸性触媒；
水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水酸化バリ
ウム等の塩基性触媒；またはヨウ化トリメチルシリル、
塩化トリメチルシリルもしくはトリメチルシリルトリフ
ラ−ト等の珪素誘導体等を挙げることができる。

【００７３】一般式［２］で表されるハロゲン化ホルメ
ート誘導体の合成方法について代表例を以下に示す。一
般式［２］で表されるハロゲン化チオホルメートは対応
するフェノール性化合物から合成できる。

【００７４】式１−３

【００７５】

【化１２】

【００７６】（式中、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｇ¹ 、Ｇ² 、
Ｇ³ 、Ｙ、Ｖ、ｍ及びｎは前記と同様の意味を有す
る。）

【００７７】一般式［２］で表されるハロゲン化チオホ
ルメートは、対応するフェノール性化合物と例えばチオ
ホスゲン等のハロゲノチオカルボニル化剤を塩基存在
下、無溶媒あるいは溶媒中で−１０℃ないし１００℃で
数分から２４時間反応させることにより製造することが
できる。

【００７８】塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水素カ
リウム等の無機塩基；水素化ナトリウムもしくは水素化
リチウム等の水素化アルカリ金属；水素化カルシウム等
の水素化アルカリ土類金属；またはピリジン、コリジ
ン、ルチジン、トリエチルアミン、トリメチレンジアミ
ン、１，８−ジアザ−ビシクロ［５．４．０］−７−ウ
ンデセン（ＤＢＵ）等の有機塩基を挙げることができ
る。

【００７９】溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない
溶媒を単独または混合物として用いることができる。そ
のような溶媒としては、水またはｎ−ヘキサン、シクロ
ヘキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
クロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエンもし
くはジメチルホルムアミド等の有機溶媒を挙げることが
できる。

【００８０】フェノール性化合物とチオホスゲン等のハ
ロゲノチオカルボニル化剤とは、それぞれ等モルあるい
は一方をやや過剰モルとして反応に供するのが好まし
い。

【００８１】一般式［２］で表されるハロゲン化チオホ
ルメートは、生成後単離して用いること事もできるが、
フェノール性化合物と例えばチオホスゲン等のハロゲノ
カルボニル化剤を上記反応条件下反応させ、生成したハ
ロゲン化チオホルメートをその溶液のまま用いることも
できる。この場合には本発明化合物［１］は、フェノー
ル誘導体より生成したハロゲン化チオホルメートを、単
離することなく直接化合物［３］と反応することにより
合成できる。

【００８２】以上の各工程で得られる生成物は、必要な
らば公知の精製法、例えばクロマトグラフィー、再結晶
法、溶媒抽出、沈殿法または蒸留法等を単独または適宜
組み合わせて行うことにより、精製または単離する事が
できる。

【００８３】式［１］の化合物は生体内においてスクア
レン・エポキシダーゼを極めて選択的に、且つ、強力に
阻害するため、抗高コレステロール血症剤、抗高脂血症
剤、抗動脈硬化剤としての用途が期待される有用な化合
物である。

【００８４】本発明の化合物［１］は、経口あるいは非
経口的に投与することができ、そしてそのような投与に
適する形態に製剤化することにより、高コレステロール
血症、高脂血症及び動脈硬化症等の治療及び予防に供す
ることができる。

【００８５】本発明の化合物を臨床的に用いる場合に
は、その投与形態に合わせて薬剤学的に許容される担体
・添加剤を加えて各種製剤化の後投与することも可能で
ある。その際の添加剤としては、製剤分野において通常
用いられる各種の担体・添加剤が使用可能であり、例え
ばゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス、カ
ルボキシメチルセルロ−ス、トウモロコシデンプン、マ
イクロクリスタリンワックス、白色ワセリン、メタケイ
酸アルミン酸マグネシウム、無水燐酸カルシウム、クエ
ン酸、クエン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピルセル
ロ−ス、ソルビト−ル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポ
リソルベ−ト、蔗糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレ
ン硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸
マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、植物油、ベン
ジンアルコール、アラビアゴム、プロピレングリコール
またはヒドロキシプロピルシクロデキストリン等を挙げ
ることができる。

【００８６】これらの添加剤との混合物として製剤化さ
れる剤形には、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤
もしくは坐剤等の固形製剤、またはシロップ剤、エリキ
シル剤もしくは注射剤等の液体製剤があり、これらは、
製剤分野における通常の方法に従って調整することがで
きる。なお、液体製剤にあっては、用時に水または他の
適当な媒体に溶解または懸濁させる形であってもよい。
また、特に注射液剤の場合、必要に応じて生理食塩水ま
たはぶどう糖液に溶解または懸濁させてもよく、さらに
緩衝剤や保存剤を添加してもよい。

【００８７】本発明の製剤は、本発明化合物を全製剤に
対して１．０〜１００重量％、好ましくは１．０〜６重
量％の割合で含有することができる。これらの製剤は、
また、治療上有効な他の化合物を含有していてもよい。

【００８８】本発明の化合物を、抗高脂血症剤、抗動脈
硬化剤または抗高コレステロール血症剤として使用する
場合、その投与量及び投与回数は、患者の性別、年齢、
体重、症状の程度及び目的とする治療効果の種類と範囲
等により異なるが、一般に経口投与の場合、成人１日あ
たり０．０５〜５０ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分けて、ま
た非経口的投与の場合には０．００１〜５ｍｇ／ｋｇを
１〜数回に分けて投与することが好ましい。

【００８９】

【発明の効果】本発明化合物は、従来知られている、ア
リルアミン系化合物、ベンジルアミン系化合物及びチオ
カルバミン酸系化合物とは全く異なる新しい骨格をもつ
新規な物質であり、しかもほ乳動物由来のスクワレン・
エポキシダーゼに対し高い阻害活性を有する。また本発
明の化合物は、本発明の製法により好適に製造すること
ができる。

【００９０】

【実施例】以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的
に説明するが、本発明はこれらの実施例に制限されるも
のではない。なお、本発明化合物を合成する際に用いら
れる原料化合物の製造法については参考例により説明す
る。参考例に用いられた原料化合物は、市販品として購
入するかまたは、購入した市販品から有機合成化学上公
知の合成法等の利用により容易に入手可能である。

【００９１】参考例１ ２−ベンジルオキシ−５−トリメチルシリルピリジンの
合成 ２−ベンジルオキシ−５−ブロモピリジン２５．０ｇの
テトラヒドロフラン溶液３５０ｍｌに、−１００℃で
１．６４ｍｏｌ／ｌのｔｅｒｔ−ブチルリチウム溶液
（ペンタン溶液）６４ｍｌを滴下後、１時間３０分撹拌
した。反応液に塩化トリメチルシリル１１．３ｇを加
え、室温に戻しながら１時間撹拌した。反応終了後、水
を加え（２００ｍｌ）酢酸エチルで抽出した。集めた有
機層を飽和食塩水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下溶媒を留去し黄色油状の目的物を２５ｇ得
た。

【００９２】ｂ．ｐ．＝１２９℃／２ｍｍＨｇ¹ H-NMR(500MHz,CDCl₃,δppm) 0.26(s,9H),5.38(s,2H),6.80(d,J=8.0Hz,1H),7.32(d,J=
7.5Hz,1H) 7.38(t,J=7.5Hz,2H),7.46(d,J=7.5Hz,2H),7.68(dd,J=2.
0Hz,8.0Hz,1H) 8.23-8.70(m,1H) EI-MS m/z 257(M⁺,29),242(38),180(16),151(38),91(10
0)

【００９３】対応する原料化合物を用い、参考例１と同
様にして以下の化合物を得た。

【００９４】２−ベンジルオキシ−５−（クロロメチル
ジメチルシリル）ピリジン 原料シリル化合物：クロロ（クロロメチル）ジメチルシ
ラン 原料ブロモ化合物：２−ベンジルオキシ−５−ブロモピ
リジン¹ H-NMR(500MHz,CDCl₃,δｐｐｍ） ０．４２（ｓ，６Ｈ），２．９４（ｓ，２Ｈ），５．４
０（ｓ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１
Ｈ） ７．３０−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，
２Ｈ） ７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．０Ｈｚ，１
Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ^−１）１１２０，１２８５，１４
８０，１５８０，２９５０ 淡黄色油状物

【００９５】参考例２ ２−ベンジルオキシ−５−［（メトキシメチル）ジメチ
ルシリル］ピリジンの合成 ２−ベンジルオキシ−５−（クロロメチルジメチルシリ
ル）ピリジン９５０ｍｇのメタノール溶液１０ｍｌに、
２８％ナトリウムメトキシド（メタノール溶液）１．２
５ｇを加え、２０時間環流した。反応後水を加え、中和
し、メタノールを減圧下留去した。酢酸エチルで抽出
し、飽和重曹水洗、飽和食塩水洗後に無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残さをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製すると（展開溶媒：
ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）無色油状の目的物を
２６５ｍｇ得た。

【００９６】^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ_３，δppm) 0.33(s,6H),3.30(s,2H),3.38(s,3H),5.40(s,2H) 6.82(d,J=8.0Hz,1H),7.33(d,J=7.5Hz,1H),7.39(t,J=7.5
Hz,2H) 7.47(d,J=7.5Hz,2H),7.73(dd,J=2.0Hz,8.0Hz,1H) 8.30(d,J=2.0Hz,1H) IR(neat,cm^-1)1100,1120,1280,1480,1580,2800,2950

【００９７】参考例３ ２−クロロ−５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチ
ル）ピリジンの合成 ６−クロロニコチン酸５ｇのテトラヒドロフラン溶液５
０ｍｌに、氷冷下で０．９２ｍｏｌ／ｌのメチルマグネ
シウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液１０９ｍｌを
滴下後、１時間環流した。反応終了後、氷冷下飽和塩化
アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。集
めた有機層を飽和食塩水洗し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製し（展開溶媒：塩化メチレ
ン／酢酸エチル＝１０／１）、黄色固体の目的物を２ｇ
得た。

【００９８】¹H-NMR(500MHz,CDCl₃,δppm) 1.58(s,6H),1.90(s,1H),7.25-7.31(m,1H),7.76-7.82(m,
1H) 8.46-8.51(m,1H)

【００９９】参考例４ ２−クロロ−５−（１−メトキシ−１−メチルエチル）
ピリジンの合成 ６０％油性水素化ナトリウム５５０ｍｇのジメチルホル
ムアミド懸濁液５ｍｌに、２−クロロ−５−（１−ヒド
ロキシ−１−メチルエチル）ピリジン２．２ｇのジメチ
ルホルムアミド溶液１０ｍｌを加え、室温で１時間撹拌
した。反応液を冷却し、ヨウ化メチル１．９５ｇを加え
た。室温下７時間撹拌した後、反応液に水を加え酢酸エ
チルで抽出した。集めた有機層を飽和食塩水洗し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、残
さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（展
開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）、黄色油状の
目的物を１．６２ｇ得た。

【０１００】¹H-NMR(500MHz,CDCl₃,δppm) 1.53(s,6H),3.08(s,3H),7.27-7.32(m,1H),7.67-7.72(m,
1H) 8.37-8.41(m,1H)

【０１０１】参考例５ ５−（１−メトキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２
−オールの合成 ２−クロロ−５−（１−メトキシ−１−メチルエチル）
ピリジン８００ｍｇ及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキサイ
ド５ｇのｔｅｒｔ−ブタノール溶液２５ｍｌを、２０時
間加熱環流した。溶媒を減圧下留去後、水を加えクロロ
ホルムで洗浄した。水層を２Ｎ塩酸で中和後、クロロホ
ルムで抽出した。集めた有機層を飽和食塩水洗し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去すると
無色針状結晶の目的物を４２４ｍｇ得た。

【０１０２】¹H-NMR(500MHz,CDCl₃,δppm) 1.43(s,6H),1.65(bs,1H),3.02(s,3H),6.57-6.62(m,1H) 7.30-7.34(m,1H),7.57-7.62(m,1H)

【０１０３】参考例６ ５−トリメチルシリルピリジン−２−オールの合成 １０％パラジウム炭素３．３ｇのエタノール溶液４００
ｍｌに、２−ベンジルオキシ−５−トリメチルシリルピ
リジン２５．１７ｇを加え、水素雰囲気下室温で２時間
撹拌した。反応終了後不溶物を濾過し、減圧下溶媒を留
去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製し（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／
１）白色固体の目的物を１０．５８ｇ得た。

【０１０４】¹H-NMR(500MHz,CDCl₃,δppm) 0.21(s,9H),1.80(br,1H),6.59(d,J=9.0Hz,1H) 7.38-7.41(m,1H),7.52(dd,J=2.0Hz,9.0Hz,1H) IR(KBr,cm^-1)1115,1250,1660,2950 EI-MS m/z 167(M⁺,15),152(100),99(17)

【０１０５】対応する原料化合物を用い、参考例６と同
様にして以下の化合物を得た。

【０１０６】５−［（メトキシメチル）ジメチルシリ
ル］ピリジン−２−オール 原料化合物：２−ベンジルオキシ−５−［（メトキシメ
チル）ジメチルシリル］ピリジン¹ H-NMR(500MHz,CDCl₃,δppm) 0.24(s,6H),3.21(s,2H),3.33(s,3H),6.58(d,J=9.0Hz,1
H) 7.10(bs,1H),7.48(s,1H),7.52-7.57(m,1H) IR(KBr,cm^-1)1100,1650,2960

【０１０７】参考例７ （５−トリメチルシリルピリジン−２−イル）＝クロロ
チオホルメートの合成 チオホスゲン２８７ｍｇの塩化メチレン溶液２ｍｌに、
室温下５−トリメチルシリルピリジン−２−オール４０
０ｍｇと水酸化ナトリウム１００ｍｇの水溶液２ｍｌを
ゆっくり滴下した。室温下２時間撹拌後、塩化メチレン
で抽出した。集めた有機層を飽和食塩水洗した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮すると、黄色
油状物の目的物５２７ｍｇを得た。

【０１０８】¹H-NMR(500MHz,CDCl₃,δppm) 0.33(s,9H),7.09 and 7.19(2d,J=8.0Hz,1H),7.94-7.99
(m,1H) 8.47-8.53(m,1H) IR(neat,cm^-1)1015,1180,1250,1570,2950 対応する原料化合物を用い参考例７と同様の方法で以下
の化合物を合成した。

【０１０９】（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−５−
イル）＝クロロチオホルメート 原料化合物：２−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−５−オ
ール¹ H-NMR(500MHz,CDCl₃,δppm) 1.42(s,9H),8.54(s,2H)

【０１１０】［５−（１−メトキシ−１−メチルエチ
ル）ピリジン−２−イル］＝クロロチオホルメート 原料化合物：５−（１−メトキシ−１−メチルエチル）
ピリジン−２−オール¹ H-NMR(500MHz,CDCl₃,δｐｐｍ） １．５７（ｓ，６Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），７．０
９−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．９１−７．９７（ｍ，
１Ｈ） ８．４４−８．４８（ｍ，１Ｈ）

【０１１１】参考例８ Ｎ−メチル−Ｎ−（３−チエニルメチル）アミンの合成 ３−チオフェンカルバルデヒド１０ｇ及び無水硫酸マグ
ネシウム５ｇを４０％メチルアミン溶液（メタノール溶
液）１９ｇに加え、室温下１９時間撹拌した。不溶物を
ろ別後、濾液を減圧下濃縮し、エーテル（５０ｍｌ）に
溶解した。エーテル層を飽和食塩水洗し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去すると、褐色
の油状物を１０ｇ得た。この油状物を無水メタノール７
０ｍｌに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム１．８ｇの無
水メタノール溶液５０ｍｌを、氷冷下２０分で滴下し
た。室温下３時間撹拌後、３％塩酸（３０ｍｌ）を加
え、減圧下メタノールを留去した。残さにエーテル５０
ｍｌを加え、５％塩酸で抽出（１００ｍｌ×２）後、水
層を合わせてアルカリ性にし、エーテルで抽出した。無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮すると目的物
を褐色油状物として６．７ｇ得た。

【０１１２】ｂ．ｐ．＝７５−７７℃/13mmHg ¹ H-NMR(500MHz,CDCl₃,δppm) 1.56(bs,1H),2.45(s,3H),3.76(s,2H),7.00-7.18(m,2H),
7.22-7.34(m,1H) IR(neat,cm^-1)1100,1335,1440,2780,2930,3100,3320

【０１１３】参考例９ ３−（３−ブロモプロピルオキシ）ニトロベンゼンの合
成 ３−ニトロフェノール７．３７ｇ、炭酸カリウム８．０
２ｇ及び１、３−ジブロモプロパン２１．２９ｇのアセ
トニトリル懸濁液９０ｍｌを２０時間加熱還流した。室
温で放冷後、不溶物をガラスフィルタ−で除去した。濾
液を濃縮後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
−（展開溶媒；ヘキサン／塩化メチレン＝２／１）で精
製し、淡黄色油状の目的物７．５ｇを得た。

【０１１４】¹H-NMR(500MHz,CDCl₃,δppm) 2. 36(quintet,J=5.9Hz,2H),3.62(t,J=5.9Hz,2H),4.19
(t,J=5.9Hz,2H) 3. 23(dd,J=2.5Hz,8.3Hz,1H),7.43(t,J=8.1Hz,1H),7.73
(t,J=2.2Hz,1H) 7.76-7.88(m,1H) IR(neat,cm^-1)3100,2940,1618,1580,1525,1345,1240,10
25

【０１１５】参考例１０ Ｎ−（３−チエニル）−Ｎ−メチル−３−（３−ニトロ
フェノキシ）プロピルアミンの合成 ３−（３−ブロモプロピルオキシ）ニトロベンゼン３．
９０ｇ、炭酸カリウム２．０７ｇ及び３−メチルアミノ
チオフェン１．５０ｇのアセトニトリル懸濁液５０ｍｌ
を１５時間加熱還流した。室温で放冷後、不溶物をガラ
スフィルタ−で除去した。濾液を濃縮後、残さをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィ−（展開溶媒；ベンゼン）
で精製し、褐色油状の目的物２．４９ｇを得た。

【０１１６】¹H-NMR(500MHz,CDCl₃,δppm) 1.99-2.19(m,2H),2.88(s,3H),3.43(t,J=7.0Hz,2H),4.10
(t,J=5.9Hz,2H) 2.90-5.98(m,1H),6.78(dd,J=1.4Hz,5.2Hz,1H),7.13-7.2
9(m,2H) 7.43(t,J=8.2Hz,1H),7.68-7.88(m,2H) IR(neat,cm^-1)3100,2940,2865,1545,1525,1350,1245

【０１１７】参考例１１ ３−［３−［Ｎ' −メチル−Ｎ' −（３−チエニル）ア
ミノ］プロポキシ］アニリンの合成 塩化すず（II）二水和物９．２３ｇのエタノール溶液５
０ｍｌに、Ｎ−（３−チエニル）−Ｎ−メチル−３−
（３−ニトロフェノキシ）プロピルアミン２．３９ｇの
エタノール溶液５０ｍｌを加えた。６０度に加熱し、窒
素雰囲気下水素化ホウ素ナトリウム１５４ｍｇをゆっく
り加えた後、６０度で１時間さらに室温で１時間撹拌し
た。反応終了後冷水に入れ、１５％水酸化ナトリウム水
溶液で中和した。減圧下エタノールを留去した後１５％
水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９にした。酢酸エチルを
加えた後、セライトで濾過し不溶物を除いた。濾液を酢
酸エチルで抽出後、集めた有機層を飽和食塩水で洗浄し
た。無水硫酸マグネシウムで乾燥をおこない、減圧濃縮
後残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（展開溶
媒；ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、褐色油
状の目的物１．０５ｇを得た。

【０１１８】¹H-NMR(500MHz,CDCl₃,δppm) 1.94-2.10(m,2H),2.87(s,3H),3.41(t,J=7.2Hz,2H),3.65
(brs,2H),3.98(t,J=6.0Hz,2H),5.90-5.97(m,1H),6.21-
6.37(m,3H),6.76-6.83(m,1H),7.06(t,J=7.9Hz,1H),7.16
-7.26(m,1H) IR(NaCl,cm^-1)3440,3350,2930,2860,1595,1540,1490,11
85,1155

【０１１９】参考例１２ ３−［３−［Ｎ' −メチル−Ｎ' −（３−チエニル）ア
ミノ］プロポキシ］ホルムアニリドの合成 ３−［３−［Ｎ' −メチル−Ｎ' −（３−チエニル）ア
ミノ］プロポキシ］アニリン９１４ｍｇ及びギ酸１９２
ｍｇの塩化メチレン溶液１０ｍｌに１−エチル−３−
（３' −ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド７９
８ｍｇの塩化メチレン溶液２０ｍｌを滴下後、室温下
３．５時間撹拌した。反応終了後、水洗２回、飽和食塩
水で洗浄を行い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下溶媒を留去し、褐色油状の目的物９３８ｍｇを得
た。

【０１２０】¹H-NMR(500MHz,CDCl₃,δppm) 1.94-2.12(m,2H),2.88(s,3H),3.41(t,J=7.0Hz,2H),4.02
(t,J=5.9Hz,2H),5.90-5.97(m,1H),6.55-7.60(m,7H),8.3
4-8.74(m,1H) IR(neat,cm^-1)3270,2940,2870,1685,1595,1540,1490,14
40,1410,1290,1210

【０１２１】参考例１３ Ｎ−メチル−Ｎ−（３−チエニルメチル）−２−ブロモ
アセトアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（３−チエニルメチル）アミン４．４
ｇ、トリエチルアミン３．５ｇのエーテル溶液５０ｍｌ
に、２−ブロモアセチルブロミド７ｇのエーテル溶液５
０ｍｌを氷冷下滴下した後、室温で４時間撹拌した。反
応液に酢酸エチルを加え、２％塩酸、水、飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶
媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ−（展開溶媒；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）
で精製すると、褐色油状物５．６ｇを得た。

【０１２２】¹H-NMR(200MHz,CDCl₃,δppm) 2.99 and 3.03(2s,3H),3.90(s,2H),4.58 and 4.60(2s,2
H),6.92-7.03(m,1H) 7.05-7.18(m,1H),7.21-7.40(m,1H) IR(neat,cm^-1)1080,1285,1400,1480,1640,1660,2930,31
00

【０１２３】２−ブロモアセチルブロミドとＮ−メチル
−Ｎ−（３−チエニルメチル）アミンの代わりに下記原
料アミン化合物を用い参考例１３と同様の方法で以下の
化合物を合成した。

【０１２４】Ｎ−メチル−Ｎ−（３−チエニル）−２−
ブロモアセトアミド 原料アミン化合物：Ｎ−メチル−Ｎ−（３−チエニル）
アミン¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃,δppm) 3.27(s,3H),3.73(s,2H),7.00-7.03(m,1H) 7.28(dd,J=1.5Hz,3.0Hz,1H),7.38(dd,J=3.0Hz,5.0Hz,1
H) 黄色油状物

【０１２５】参考例１４ ２−［３−（ホルミルアミノ）フェノキシ］−Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（３−チエニルメチル）アセトアミドの合成 ３−ホルミルアミノフェノール１．１ｇ、Ｎ−メチル−
Ｎ−（３−チエニルメチル）−２−ブロモアセトアミド
２．０ｇ、無水炭酸カリウム２．１ｇ及びテトラブチル
アンモニウム硫酸水素塩０．１３ｇのジメチルホルムア
ミド懸濁液３０ｍｌを５０℃で１５時間撹拌した後、水
２５０ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出した。集めた有機
層を飽和食塩水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（展開溶媒；酢酸
エチル）で精製すると、淡黄色固体１．９ｇを得た。

【０１２６】¹H-NMR(200MHz,CDCl₃,δppm) 2.89 and 2.95 and 2.99 and 3.02(4s,3H),4.58 and 4.
61(2s,2H),4.74 and 4.76(2s,2H),6.45-8.10(m,8H),8.3
2-8.74(m,1H) IR(neat,cm^-1)3470,3270,3090,2930,1660,1600,1490,12
80,1210 EIMS m/z 304(M⁺,3),168(29),97(100)

【０１２７】対応するブロモ酢酸アミド誘導体と３−ホ
ルミルアミノフェノールを用い参考例１４と同様の方法
で以下の化合物を合成した。

【０１２８】２−［３−（ホルミルアミノ）フェノキ
シ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−チエニル）アセトアミド 原料ブロモ酢酸アミド誘導体：Ｎ−メチル−Ｎ−（３−
チエニル）−２−ブロモアセトアミド¹ H-NMR(500MHz,CDCl₃,δppm) 3.30(s,3H),4.49(s,2H),6.43-8.00(m,8H),8.23-8.64(m,
1H) 淡褐色結晶

【０１２９】参考例１５ Ｎ−メチル−３−［３−［Ｎ' −メチル−Ｎ' −（３−
チエニル）アミノ］プロポキシ］アニリンの合成 水素化リチウムアルミニウム１９５ｍｇのテトラヒドロ
フラン懸濁液５ｍｌに氷冷下３−［３−［Ｎ' −メチル
−Ｎ' −（３−チエニル）アミノ］プロポキシ］ホルム
アニリド８８０ｍｇのテトラヒドロフラン溶液１５ｍｌ
を滴下後、１．５時間加熱還流した。反応終了後水酸化
ナトリウム水溶液を滴下し、生じた固体を濾別した。濾
液に水を加えエーテルで抽出し、集めた有機層を飽和食
塩水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
濃縮後残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（展
開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、黄
色油状の目的物７１３ｍｇを得た。

【０１３０】¹H-NMR(500MHz,CDCl₃,δppm) 1.96-2.10(m,2H),2.83(s,3H),2.88(s,3H),3.41(t,J=7.0
Hz,2H),3.70(brs,1H),3. 99(t,J=6.0Hz,2H),5.93(dd,J=
1.5,3.1Hz,1H),6.14-6.32(m,3H),6.80(dd,J=1.5Hz,5.2H
z,1H),7.08(t,J=8.1Hz,1H),7.20(dd,J=3.2Hz,5.2Hz,1H) IR(neat,cm^-1)3410,2940,2860,1615,1550,1510,1410,11
95,1160

【０１３１】参考例１６ Ｎ−メチル−３−［２−［Ｎ' −メチル−Ｎ' −（３−
チエニルメチル）アミノ］エトキシ］アニリンの合成 水素化リチウムアルミニウム０．３７ｇのテトラヒドロ
フラン懸濁液２０ｍｌに、氷冷下２−［３−（ホルミル
アミノ）フェノキシ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−チエニ
ルメチル）アセトアミド１．５ｇのテトラヒドロフラン
溶液３０ｍｌを滴下した。１８時間加熱環流後、水酸化
ナトリウム水溶液を加え、生成した不溶物を濾別した。
濾液に水を加えエーテルで抽出し、集めた有機層を飽和
食塩水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧濃縮後残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ−
（展開溶媒；酢酸エチル／ベンゼン＝５／１）で精製す
ると、黄色油状物０．８０ｇを得た。

【０１３２】¹H-NMR(500MHz,CDCl₃,δppm) 2.36(s,3H),2.73-2.90(m,5H),3.19-3.90(m,3H),4.08(t,
J=6.2Hz,2H),6.12-6.33(m,3H),7.00-7.19(m,3H),7.21-
7.34(m,1H) IR(neat,cm^-1)3400,3100,2930,2800,1615,1500,1200,11
60 EIMS m/z 276(M⁺,4),140(50),97(100)

【０１３３】参考例１７ Ｎ−メチル−３−［２−［Ｎ' −メチル−Ｎ' −（３−
チエニル）アミノ］エトキシ］アニリンの合成 １．０Ｍボラン・テトラヒドロフラン錯体のテトラヒド
ロフラン溶液８０ｍｌに、氷冷下２−［３−（ホルミル
アミノ）フェノキシ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−チエニ
ル）アセトアミド１０．４ｇのテトラヒドロフラン溶液
３００ｍｌを加えた後、１４時間加熱環流した。反応後
再び氷冷し、３Ｎ塩酸１００ｍｌを加え、３０分環流し
た。反応液を放冷後ジエチルエーテルで洗浄した。水層
を１５％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、ジ
エチルエーテルで抽出した。（２００ｍｌ×２）集めた
有機層を飽和食塩水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラ
フィ−（展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で
精製すると、褐色油状物７．２ｇを得た。

【０１３４】¹H-NMR(500MHz,CDCl₃,δppm) 2.84(s,3H),3.00(s,3H),3.64(t,J=6.0Hz,2H),3.72(brs,
1H),4.12(t,J=6.0Hz,2H),3.96(dd,J=1.5Hz,3.0Hz,1H),
6.16(t,J=2.5Hz,1H),6.24-6.28(m,2H),6.83(dd,J=2.0H
z,5.5Hz,1H),7.09(t,J=8.0Hz,1H),7.24(dd,J=3.5Hz,5.5
Hz,1H) IR(neat,cm^-1)3405,3100,2930,1615,1550,1200,1180

【０１３５】実施例１ Ｎ−メチル−Ｎ−［３−［２−［Ｎ' −メチル−Ｎ' −
（３−チエニルメチル）アミノ］エトキシ］フェニル］
チオカルバミド酸 Ｏ−（５−トリメチルシリルピリジ
ン−２−イル）エステル（化合物番号７）の合成 Ｎ−メチル−３−［２−［Ｎ' −メチル−Ｎ' −（３−
チエニルメチル）アミノ］エトキシ］アニリン１００ｍ
ｇのテトラヒドロフラン溶液５ｍｌに、２．０Ｍリチウ
ムジイソプロピルアミド溶液（ヘプタン、テトラヒドロ
フラン、エチルベンゼン混合溶液）０．１８ｍｌを−８
０℃で滴下した。３０分間撹拌した後、（５−トリメチ
ルシリルピリジン−２−イル）＝クロロチオホルメート
２５７ｍｇのテトラヒドロフラン溶液３ｍｌを滴下し、
２０分間撹拌した。反応後、水を加え、酢酸エチルで抽
出した。集めた有機層を飽和食塩水洗し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
−（展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製
すると、黄色油状物７６ｍｇを得た。

【０１３６】¹H-NMR(500MHz,CDCl₃,δppm) 0.28 and 0.31(2s,9H),2.34(s,3H),2.82(t,J=6.0Hz,2H) 3.50-3.75(m,5H),4.08(t,J=6.0Hz,2H),6.77-7.02(m,4H) 7.04-7.10(m,1H),7.14(bs,1H),7.78-7.95(m,1H) 8.42 and 8.50(2s,1H) IR(neat,cm^-1)1160,1210,1250,1385,1475,1605,2950

【０１３７】対応する原料化合物を用い実施例１と同様
の方法で以下の化合物を合成した。

【０１３８】Ｎ−メチル−Ｎ−［３−［２−［Ｎ' −メ
チル−Ｎ' −（３−チエニルメチル）アミノ］エトキ
シ］フェニル］チオカルバミド酸 Ｏ−（２−ｔｅｒｔ
−ブチルピリミジン−５−イル）エステル（化合物番号
１） 原料アミン化合物：Ｎ−メチル−３−［２−［Ｎ' −メ
チル−Ｎ' −（３−チエニルメチル）アミノ］エトキ
シ］アニリン 原料クロロチオホルメート化合物：（２−ｔｅｒｔ−ブ
チルピリミジン−５−イル）＝クロロチオホルメート¹ H-NMR(500MHz,CDCl₃,δppm) 1.43(s,9H),2.37(s,3H),2.82(t,J=6.0Hz,2H),2.67(s,2
H) 2.71(s,3H),4.08(t,J=6.0Hz,2H),6.84-6.91(m,2H) 7.05-7.14(m,2H),7.25-7.33(m,2H),8.38(m,1H) IR(neat,cm^-1)1150,1220,1245,1380,1430,1480,1600,29
50

【０１３９】実施例２ Ｎ−メチル−Ｎ−［３−［２−［Ｎ' −メチル−Ｎ' −
（３−チエニル）アミノ］エトキシ］フェニル］チオカ
ルバミド酸 Ｏ−（５−トリメチルシリルピリジン−２
−イル）エステル（化合物番号８）の合成 Ｎ−メチル−３−［２−［Ｎ' −メチル−Ｎ' −（３−
チエニル）アミノ］エトキシ］アニリン２００ｍｇのア
セトニトリル溶液４ｍｌに、炭酸カリウム１０６ｍｇを
加え、室温下（５−トリメチルシリルピリジン−２−イ
ル）＝クロロチオホルメート２４０ｍｇのアセトニトリ
ル溶液１１ｍｌを滴下した。２時間撹拌後、反応液に水
を加え、酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を飽和食
塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
減圧濃縮後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
−（展開溶媒；ベンゼン／酢酸エチル＝３０／１）で精
製し、黄色粘稠性の目的物２４３ｍｇを得た。

【０１４０】¹H-NMR(500MHz,CDCl₃,δppm) 0.28(s,9H),2.98(s,3H),3.63(t,J=5.0Hz,2H),3.70(s,3
H) 4.12(t,J=5.0Hz,2H),5.98(bs,1H),6.55-7.00(m,5H) 7.08-7.35(m,2H),7.75-7.95(m,1H),8.38-8.52(m,1H) IR(neat,cm^-1)1150,1210,1250,1470,1550,1600,2950 EI-MS m/z 471(M⁺,4),332(7),289(12),165(12),126(10
0),73(10)

【０１４１】対応する原料化合物を用い実施例２と同様
の方法で以下の化合物を合成した。

【０１４２】Ｎ−メチル−Ｎ−［３−［２−［Ｎ' −メ
チル−Ｎ' −（３−チエニル）アミノ］エトキシ］フェ
ニル］チオカルバミド酸 Ｏ−［５−（１−メトキシ−
１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］エステル（化
合物番号１３） 原料アミン化合物：Ｎ−メチル−３−［２−［Ｎ' −メ
チル−Ｎ' −（３−チエニル）アミノ］エトキシ］アニ
リン 原料クロロチオホルメート化合物：［５−（１−メトキ
シ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］＝クロロ
チオホルメート¹ H-NMR(500MHz,CDCl₃,δppm) 1.53(s,6H),2.97(s,3H),3.06(s,3H),3.62(t,J=5.5Hz,2
H) 3.71(s,3H),4.12(t,J=5.5Hz,2H),5.93(dd,J=1.5Hz,3.0H
z,1H) 6.75-7.00(m,5H),7.18-7.37(m,2H),7.73-7.90(m,1H) 8.36 and 8.43(2s,1H) IR(neat,cm^-1)1150,1200,1470,1550,1585,2930,2970

【０１４３】Ｎ−メチル−Ｎ−［３−［３−［Ｎ' −メ
チル−Ｎ' −（３−チエニル）アミノ］プロポキシ］フ
ェニル］チオカルバミド酸 Ｏ−（５−トリメチルシリ
ルピリジン−２−イル）エステル（化合物番号１１） 原料アミン化合物：Ｎ−メチル−３−［３−［Ｎ' −メ
チル−Ｎ' −（３−チエニル）アミノ］プロポキシ］ア
ニリン 原料クロロチオホルメート化合物：（５−トリメチルシ
リルピリジン−２−イル）＝クロロチオホルメート¹ H-NMR(500MHz,CDCl₃,δppm) 0.28 and 0.31(2s,9H),2.02(s,3H),2.85 and 2.86(2s,3
H) 3.39(t,J=7.0Hz,2H),3.65 and 3.72(2s,3H) 4.00(t,J=6.0Hz,2H),5.91(s,1H),6.72-7.00(m,5H) 7.10-7.22(m,1H),7.29(t,J=8.0Hz,1H),7.78-7.94(m,1H) 8.43 and 8.50(2s,1H) IR(neat,cm^-1)1250,1380,1470,1550,1600,2950 EI-MS m/z 485(M⁺,11),303(22),126(100),73(12)

【０１４４】Ｎ−メチル−Ｎ−［３−［２−［Ｎ' −メ
チル−Ｎ' −（３−チエニル）アミノ］エトキシ］フェ
ニル］チオカルバミド酸 Ｏ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル
ピリミジン−５−イル）エステル（化合物番号４） 原料アミン化合物：Ｎ−メチル−３−［２−［Ｎ' −メ
チル−Ｎ' −（３−チエニル）アミノ］エトキシ］アニ
リン 原料クロロチオホルメート化合物：（２−ｔｅｒｔ−ブ
チルピリミジン−５−イル）＝クロロチオホルメート¹ H-NMR(500MHz,CDCl₃,δppm) 1.40 and 1.43(2s,9H),2.99(s,3H),3.65(t,J=6.0Hz,2
H),3.70(s,3H) 4.13(t,J=6.0Hz,2H),5.92-5.96(m,1H),6.77-6.97(m,4H) 7.20-7.24(m,1H),7.32(t,J=8.5Hz,1H),8.37(s,2H) IR(neat,cm^-1)1150,1215,1380,1425,1480,1550,1600,29
50

【０１４５】実施例３ Ｎ−メチル−Ｎ−［３−［２−［Ｎ' −メチル−Ｎ' −
（３−チエニル）アミノ］エトキシ］フェニル］チオカ
ルバミド酸 Ｏ−［５−（メトキシメチルジメチルシリ
ル）ピリジン−２−イル］エステル（化合物番号１２）
の合成 チオホスゲン８７ｍｇの塩化メチレン溶液２ｍｌに、室
温下５−（メトキシメチルジメチルシリル）ピリジン−
２−オール１５０ｍｇと水酸化ナトリウム３０ｍｇの水
溶液２ｍｌをゆっくり滴下した。室温下１時間撹拌後、
Ｎ−メチル−３−［２−［Ｎ' −メチル−Ｎ' −（３−
チエニル）アミノ］エトキシ］アニリン２３０ｍｇの塩
化メチレン溶液２ｍｌと炭酸カリウム２００ｍｇの水溶
液４ｍｌを加えた後、室温下１時間撹拌した。反応後、
水を加え、塩化メチレンで抽出した。集めた有機層を飽
和食塩水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィ−（展開溶媒；ヘキサン／
酢酸エチル＝３／１）で精製すると、黄色油状物１３７
ｍｇを得た。

【０１４６】¹H-NMR(500MHz,CDCl₃,δppm) 0.34(s,6H),2.99(s,3H),3.29(s,2H),3.36(s,3H) 3.64(t,J=5.5Hz,2H),3.72(s,3H),4.13(t,J=5.5Hz,2H) 5.88-5.99(m,1H),6.74-7.02(m,5H),7.10-7.38(m,2H) 7.84-8.02(m,1H),8.44-8.58(m,1H) IR(neat,cm^-1)1150,1205,1240,1380,1470,1550,1570,16
00,2920

【０１４７】薬効試験 本発明のスクアレン・エポキシダーゼ阻害作用は以下に
示す方法により確認された。

【０１４８】（１）ラット・スクアレン・エポキシダー
ゼの調製 ラットのスクアレン・エポキシダーゼは、ジャーナル・
オブ・リピッド・リサーチ（Journal of Lipid Researc
h ）、３１巻、２０９５頁（１９９０年）に記載の方法
に準じて調製した。雄性ＳＤラットを放血致死させた
後、肝臓を０．１Ｍトリス塩酸（ｐＨ７．５，４℃）に
て還流した。肝臓を摘出し、３重量／容量％の０．１Ｍ
トリス塩酸（ｐＨ７．５，４℃）でホモジナイズし、１
５００×ｇで１５分遠心分離した。その上清をさらに１
０５０００×ｇで３０分間遠心分離し、得られたマイク
ロゾ−ムを０．１Ｍトリス塩酸（ｐＨ７．５，４℃）で
懸濁し、蛋白質量を定量後、−８０℃で保存した。

【０１４９】（２）スクアレン・エポキシダーゼ活性測
定法 スクアレン・エポキシダーゼ活性の測定は、ジャーナル
・オブ・リピッド・リサーチ（Journal of Lipid Resea
rch ）、３１巻、２０９５頁（１９９０年）に記載の方
法に準じて行った。（１）で調製したスクアレン・エポ
キシダーゼ画分（蛋白質量１．０ｍｇ／ｍｌ）、０．０
６７Ｍトリス塩酸（ｐＨ７．５），０．１％トリトンＸ
−１００、０．３ｍＭＡＭＯ−１６１８，０．１ｍＭ
ＦＡＤ，１．０ｍＭ ＥＤＴＡ，１．０ｍＭ ＮＡＤＰ
Ｈ，４μＭ ３Ｈ−スクアレン・トゥ−ン８０懸濁液か
らなる溶液に試験薬剤のジメチルスルホキシド溶液を加
え、全量を０．３ｍｌとし、３７℃で６０分間反応させ
た。１０％水酸化カリウム・メタノール溶液０．３ｍｌ
を加えて反応を停止させ、３７℃で３０分間反応させ
た。被鹸化物質を石油エーテルで抽出した後、濃縮乾固
した。

【０１５０】得られた残渣を少量のエチルエーテルに溶
解して、シリカゲル薄層クロマトにスポットし、ベンゼ
ン−酢酸エチル（９９．５：０．５）で展開した。生成
した３Ｈ−スクアレン−２，３−エポキシドの部分を切
り取り、液体シンチレ−ションカウンタ−で測定し、本
発明化合物のスクアレンエポキシダーゼに対する阻害率
を求めた。

【０１５１】（３）試験結果 さらに、本発明化合物のスクアレンエポキシダーゼを５
０％阻害する濃度（ＩＣ₅₀値）を求め、その結果を下記
表３に示した。

【０１５２】

【表３】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 伊藤 博之 神奈川県相模原市南台五丁目２−１−405 (72)発明者 河野 和久 神奈川県横浜市青葉区たちばな台二丁目７ 番地３ 東ソー青葉台寮 (72)発明者 花崎 保彰 神奈川県藤沢市湘南台四丁目40−９−203 (72)発明者 勝浦 公男 東京都新宿区西落合二丁目23−３ (72)発明者 慎山 浩史 大阪府枚方市招提大谷２−25−１ 吉富製 薬株式会社大阪研究所内 (72)発明者 江木 康陽 大阪府枚方市招提大谷２−25−１ 吉富製 薬株式会社大阪研究所内 (72)発明者 石田 尚道 大阪府枚方市招提大谷２−25−１ 吉富製 薬株式会社大阪研究所内 (72)発明者 井上 佳久 大阪府枚方市招提大谷２−25−１ 吉富製 薬株式会社大阪研究所内 (72)発明者 山内 健司 大阪府枚方市招提大谷２−25−１ 吉富製 薬株式会社大阪研究所内 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB07 CC92 DD12 DD29 EE01 4H049 VN01 VP01 VQ61 VQ64 VR24 VS59 VS64 VT40 VT43 VT44 VT46 VT48 VT50 VU06 VW01

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式［１］ 【化１】 ［式中、Ｒ¹ は水素原子、低級アルキル基または低級環
   状アルキル基を表す。Ｒ² は、水素原子、低級アルキル
   基または低級アシル基を表す。Ｒ³ は、無置換もしくは
   任意の置換基を持つフェニル基、または酸素原子、窒素
   原子もしくは硫黄原子のいずれかの原子を一つ以上ある
   いは各原子が組み合わさって二つ以上含む五あるいは六
   員環性芳香族複素環を表す。複素環上にも任意の置換基
   が置換してよい。Ｒ⁴ は、水素原子、ハロゲン原子、低
   級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、
   低級アルコキシ基、低級アルコキシアルキル基、シアノ
   基、シアノ置換アルキル基またはアルコキシカルボニル
   基を表す。Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は、同一または相異なって、水
   素原子または低級アルキル基を表す。またはＲ⁵ 及びＲ
   ⁶ は、互いに連結して環を形成していてもよい。Ｙは炭
   素原子または珪素原子を表す。）で表される基を表す。
   Ｇ¹ 、Ｇ² 及びＧ³ は、同一または相異なって、ＣＨ基
   または窒素原子を表す。ただし、Ｇ¹ 、Ｇ² 及びＧ³ の
   うち、少なくとも１つは窒素原子である。ｍ及びｎは、
   同一または相異なって、０または１の整数を表す。Ｅ
   は、式：−ＣＲ⁷ Ｒ⁸ −（式中Ｒ⁷ 及びＲ⁸ は、同一ま
   たは相異なって、水素原子または低級アルキル基を表
   す。）で表される基を表す。Ｆは、カルボニル基または
   式：−ＣＲ⁹ Ｒ¹⁰−（式中、Ｒ⁹ 及びＲ¹⁰は、同一また
   は相異なって、水素原子または低級アルキル基を表
   す。）で表される基を表す。］で表されることを特徴と
   するチオカルバミン酸エステル誘導体又はその塩、その
   水和物、その溶媒和物、またはそれらの立体異性体。
2. 【請求項２】 一般式［２］ 【化２】 （式中、Ｖはハロゲン原子を表す。Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、
   Ｙ、Ｇ¹ 、Ｇ² 及びＧ³は、前記と同様な意味を表
   す。）で表されるハロゲン化チオホルメートと一般式
   ［３］ 【化３】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｅ、Ｆ、ｍ及びｎは、前記
   と同様な意味を表す。）で表される化合物とを反応させ
   ることを特徴とする一般式［１］ 【化４】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｙ、Ｇ
   ¹ 、Ｇ² 、Ｇ³ 、Ｅ、Ｆ、ｍ及びｎは、前記と同様な意
   味を表す。）で表される化合物の製造方法。
3. 【請求項３】 請求項１に記載の化合物を有効成分とし
   て含有する医薬組成物。
4. 【請求項４】 スクワレン・エポキシダーゼ阻害剤であ
   る請求項３に記載の医薬組成物。
5. 【請求項５】 高コレステロール血症、高脂血症または
   動脈硬化症の治療及び／または予防剤である請求項３に
   記載の医薬組成物。