ITTO20130941A1 - Composizioni farmaceutiche prive di conservanti per somministrazione oftalmica - Google Patents

Description

“Composizioni farmaceutiche prive di conservanti per somministrazione oftalmica”

DESCRIZIONE

CAMPO TECNICO DELL’INVENZIONE

La presente invenzione si riferisce a formulazioni acquose prive di conservanti per somministrazione oftalmica confezionate in un recipiente che garantisce la stabilità fisica e chimica del prodotto e fornisce un’erogazione efficiente.

CONTESTO DELL’INVENZIONE

La somministrazione oculare dei farmaci è associata principalmente alla necessità di trattare le malattie oftalmiche. L’occhio è il sito più facilmente accessibile per la somministrazione topica di un medicinale. Le preparazioni oftalmiche sono prodotti sterili essenzialmente privi di particelle estranee, opportunamente preparati e confezionati per l’instillazione nell’occhio. Essi vengono somministrati facilmente dall’infermiera o dal paziente stesso, hanno un assorbimento e un effetto rapidi, meno effetti collaterali visivi e sistemici, una maggiore durata di conservazione e una migliore osservanza (“compliance”) da parte del paziente.

I farmaci possono essere somministrati all’occhio attraverso l’applicazione di quattro modalità primarie di somministrazione: sistemica, topica, intravitreale e perioculare. La somministrazione topica generalmente è considerata la via preferita per la somministrazione dei farmaci oculari per via della sua praticità e convenienza. I farmaci applicati secondo questa modalità possono essere in molteplici forme, incluse le soluzioni, gli unguenti e le sospensioni.

L’assorbimento dei farmaci avviene attraverso la via corneale e quella non corneale. La maggior parte dell’assorbimento non corneale avviene attraverso il dotto naso-lacrimale e porta a una captazione sistemica non produttiva, mentre la maggior parte del farmaco trasportato attraverso la cornea viene captata dal tessuto intraoculare di destinazione. Sfortunatamente, l’assorbimento corneale è limitato dal drenaggio delle soluzioni instillate, dalla lacrimazione, dal ricambio delle lacrime, dal metabolismo, dall’evaporazione delle lacrime, dall’assorbimento/adsorbimento non produttivo, dall’area corneale limitata, dalla scarsa permeabilità corneale, dal legame da parte delle proteine lacrimali, dalla degradazione enzimatica.

Lo scopo della somministrazione oculare del medicinale è la massimizzazione della quantità di medicinale che raggiunge il sito d’azione nell’occhio in una concentrazione sufficiente a produrre un effetto terapeutico benefico. Ciò è determinato dalle dinamiche della farmacocinetica oculare: assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione.

Per l’occhio vengono più comunemente usate soluzioni acquose. Esse rappresentano i medicinali meno costosi e che meno interferiscono con la vista. Alcuni medicinali oculari comunemente usati sono anestetici, midriatici e cicloplegici, medicinali usati per il trattamento del glaucoma, antiinfettivi, corticosteroidi e farmaci antiinfiammatori non steroidei topici.

EP 0999825 B1 illustra una composizione oftalmica topica comprendente uno o più galattomannani e uno o più composti a base di borato, in cui il galattomannano e il composto a base di borato sono contenuti nella composizione in concentrazioni efficaci per creare un gel o un gel parziale quando la composizione viene somministrata a un occhio.

US 7491383 B2 illustra composizioni comprendenti un componente terapeutico e un componente per il miglioramento dell’efficacia che aumenta la disponibilità farmacocinetica del componente terapeutico. Il componente terapeutico e il componente per l’aumento dell’efficacia possono formare un complesso.

Sebbene ciascuno dei brevetti di cui sopra rappresenti un tentativo di fornire soluzioni stabili per la somministrazione oftalmica, perdura ancora nella tecnica l’esigenza di formulazioni alternative che forniscano al contempo caratteristiche chimiche e fisiche adeguate e una migliore osservanza (“compliance”) da parte del paziente. In particolare, vi è l’esigenza di formulazioni che siano prive di conservanti da fornire in un recipiente multiuso e che forniscano un dosaggio efficiente della soluzione al paziente, senza sprechi. SOMMARIO DELL’INVENZIONE

La presente invenzione ha lo scopo di sviluppare formulazioni farmaceutiche acquose per somministrazione oftalmica che superino gli svantaggi delle formulazioni della tecnica anteriore e che forniscano un miglioramento significativo delle stesse.

Pertanto, uno scopo della presente invenzione è fornire un prodotto oftalmico efficiente che non contenga alcun conservante antimicrobico. In termini di terapia, tale prodotto è efficace tanto quanto i prodotti disponibili con conservanti.

Un altro scopo della presente invenzione è fornire un prodotto oftalmico che sia stabile nel tempo a temperatura ambiente.

Un ulteriore scopo della presente invenzione è fornire una formulazione farmaceutica acquosa per uso oftalmico che affronti efficacemente le problematiche correlate all’ammissibilità fisiologica da parte del paziente.

Un ulteriore approccio della presente invenzione è fornire soluzioni oftalmiche che siano facilmente somministrabili sotto forma di gocce.

Secondo gli scopi di cui sopra della presente invenzione, vengono fornite gocce per gli occhi con un volume ideale controllando la tensione superficiale della soluzione oftalmica e confezionando il prodotto in un recipiente con una configurazione appropriata.

Un ulteriore aspetto della presente invenzione è fornire una minore variabilità del volume delle gocce, al fine di ottenere un maggior grado di precisione e migliori risultati di trattamento.

Altri scopi e vantaggi della presente invenzione risulteranno evidenti agli esperti nella tecnica alla luce della seguente descrizione dettagliata.

DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE

Ai fini della presente invenzione, una composizione farmaceutica comprendente un principio attivo è considerata “stabile” se detto principio si degrada in misura minore oppure più lentamente rispetto a quanto non farebbe di per sé e/o nelle composizioni farmaceutiche note.

I conservanti antimicrobici vengono aggiunti alle preparazioni acquose che devono essere sterili, come le soluzioni oftalmiche. L’uso dei conservanti nei trattamenti oftalmici topici è universalmente adottato per qualsiasi prodotto che debba essere usato più di una volta dal paziente, poiché evita che qualsiasi microbo che può entrare nel prodotto dopo il suo primo uso cresca e infetti il paziente in caso di uso successivo del prodotto. I conservanti antimicrobici non si trovano nelle fiale monouso delle soluzioni oftalmiche, poiché questi vengono preparati asetticamente oppure vengono sterilizzati, e i prodotti vengono usati una sola volta e l’erogatore viene gettato via. Sebbene forniscano proprietà biocide efficaci con un uso a breve termine ben tollerato a basse concentrazioni, i conservanti possono causare effetti infiammatori gravi sull’occhio con l’uso a lungo termine in condizioni croniche, come il glaucoma oppure, potenzialmente, allergie oculari.

Man mano che l’incorporazione dei conservanti nelle soluzioni oftalmiche topiche diventa più comune, la sensibilizzazione nei loro confronti aumenta. Per esempio, i sali di benzalconio sono stati classificati come moderatamente allergici mentre i prodotti a base di mercurio sono notevolmente allergici. Il thimerosal può causare ipersensibilità oculare ritardata. La clorexidina può causare danno all’endotelio corneale. I parabeni sono in grado di produrre reazioni immediate di ipersensibilità sistemica mediate per via immunologica.

Poiché l’uso dei colliri contenenti conservanti è stato implicato nello sviluppo o nel peggioramento della malattia della superficie oculare, vi è una tendenza a limitare il loro uso riducendone la concentrazione quanto più possibile nelle gocce per gli occhi. La presente invenzione fornisce formulazioni oftalmiche completamente prive di conservanti. Tali formulazioni sono confezionate in recipienti che permettono di somministrare le formulazioni prive di conservanti fornendo una durata di conservazione simile alle formulazioni tradizionali. I recipienti della presente invenzione garantiscono che il medicinale sia mantenuto privo di germi anche dopo molteplici usi.

In commercio sono disponibili prodotti oftalmici privi di conservanti, tuttavia questi vengono venduti sotto forma di fiale monouso realizzate usando una plastica idonea in un processo di estrusione-riempimento-chiusura. L’utilizzatore prende la fiala di plastica e strappa o taglia la punta di plastica, capovolge la fiala e spreme il liquido oftalmico nell’occhio.

Inoltre, l’uso dei conservanti è proibito nei prodotti oftalmici che vengono usati durante la chirurgia oculare in quanto, se il conservante entra a contatto con l’endotelio corneale, le cellule possono danneggiarsi causando offuscamento della cornea e possibile perdita della vista.

L’osservanza (“compliance”) da parte dei pazienti è enormemente aumentata poiché le pompette della presente invenzione permettono loro di usare colliri privi di conservanti, senza preoccuparsi dei potenziali effetti collaterali causati da alcuni conservanti e delle conseguenze correlate a breve e a lungo termine, come dolore o fastidio, sensazione di corpo estraneo, pizzicore o bruciore, sensazione di secchezza oculare, rottura della superficie oculare.

Inoltre, abbiamo scoperto che la scelta oculata di alcune proprietà fisiche della soluzione oftalmica e anche la configurazione della punta del recipiente producono una dimensione della goccia notevolmente precisa con una bassa variabilità di volume della goccia tra ciascuna goccia erogata. Soluzioni oftalmiche

Le soluzioni della presente invenzione sono sterili e prive di qualsiasi conservante microbico. Alcuni farmaci oftalmici comuni idonei per l’uso in questa invenzione includono in via non limitativa cloramfenicolo, timololo, dorzolammide, travoprost, bimatoprost, latanoprost, prednisolone, levobunololo, levofloxacina, moxifloxacina, desametasone, apraclonidina, bromfenac, epinastina, loteprednolo, pegaptanib, pranoprofene, ranibizumab, rimexolone, trafluprost, thiomersal, betaxololo, brimonidina, carteololo, pilocarpina, brinzolammide e combinazioni come travoprost/timololo, dorzolammide/timololo, bimatoprost/timololo, brimonidina/timololo, latanoprost/timololo, brinzolammide/timololo. Inoltre, alcune soluzioni oftalmiche non hanno principi attivi in quanto tali, ma fungono da lubrificante e vengono comunemente denominate lacrime artificiali o collirio a base di ipromellosa.

La tonicità si riferisce alla pressione osmotica esercitata dai sali in soluzione acquosa. Una soluzione oftalmica è isotonica con un’altra soluzione quando le grandezze delle proprietà colligative delle soluzioni si equivalgono. Una soluzione oftalmica è considerata isotonica quando la sua tonicità equivale a quella di una soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% (290 mOsm). Se la tonicità si discosta troppo da questo valore, il dolore prodotto evoca un riflesso lacrimale che lava il farmaco dall’occhio. Di conseguenza, deve essere aggiunto un dato agente di tonicità, in modo che la pressione osmotica totale sia la stessa del fluido corporeo. Cloruro di sodio, mannitolo, destrosio, glicerina, cloruro di potassio sono tipici agenti di tonicità. L’isotonicità è desiderabile e particolarmente importante nelle soluzioni intraoculari. La presente invenzione fornisce soluzioni oftalmiche isotoniche.

In generale, gli agenti di tonicità portano l’osmolalità della soluzione al livello o in prossimità di 210-320 mOsm/Kg. Le composizioni oftalmiche della presente invenzione hanno un’osmolalità nell’intervallo di 250-350 mOsm/Kg, più preferibilmente nell’intervallo di 240-330 mOsm/Kg.

La viscosità è la proprietà di resistenza al flusso in un fluido o semi-fluido. Essa costituisce un parametro importante per le composizioni oftalmiche. Con composizioni a viscosità elevata, il gocciolamento del liquido è scarso in corrispondenza dell’ugello durante l’estrazione dal recipiente, e gran parte del liquido rimane aderente all’area vicino all’esterno dell’ugello dopo aver fatto gocciolare il liquido. Ciò è indesiderabile in quanto il liquido rimanente può portare a contaminazione, inclusa l’adesione di materia estranea e potenzialmente, come risultato, la composizione oftalmica liquida può essere fatta gocciolare attraverso un ugello contaminato al momento dell’uso successivo.

In particolare, nel caso delle composizioni di colliri, un gocciolamento del liquido eccessivamente scarso produce una differenza nel volume delle gocce, portando al problema della variazione nel dosaggio del farmaco.

Le composizioni oftalmiche della presente invenzione hanno una viscosità inferiore a 200 cP a 25 °C, più preferibilmente la viscosità è inferiore a 160 cP a 25 °C.

pH. Le preparazioni oftalmiche devono essere formulate a un pH equivalente al valore di 7,4 del fluido lacrimale. In pratica, ciò viene ottenuto raramente, poiché la grande maggioranza dei principi attivi usati in oftalmologia sono sali di basi deboli e sono più stabili a un pH acido. La regolazione ottimale del pH in generale richiede un compromesso da parte del formulatore. È generalmente accettato che un pH basso (acido) di per sé non causi necessariamente bruciore o fastidio al momento dell’instillazione. Se il pH globale delle lacrime, dopo l’instillazione, ritorna rapidamente a pH 7,4, il fastidio è minimo. D’altra parte, se la capacità di tamponamento è sufficiente a resistere alla regolazione da parte del fluido lacrimale e il pH globale dell’occhio rimane acido per un periodo apprezzabile di tempo, allora possono risultare bruciore e il fastidio. Di conseguenza, la capacità di tamponamento deve essere adeguata per la stabilità ma minimizzata, per quanto possibile, per permettere una perturbazione solo momentanea del pH globale del fluido lacrimale. Pertanto, un intervallo preferito di pH deve essere scelto in base al principio attivo usato.

Tampone del pH. Le composizioni preferite sono preparate usando un sistema tampone che mantiene la composizione da un pH di circa 5 a un pH di circa 8, in modo maggiormente preferibile 5,5-7,5. Agenti di tamponamento idonei includono in via non limitativa sodio fosfato dibasico, sodio fosfato monobasico, acido cloridrico, idrossido di sodio, sodio idrogeno carbonato.

Tensione superficiale. La formazione effettiva della goccia in corrispondenza dell’orifizio della punta dipende principalmente dalla tensione superficiale della soluzione, ipotizzando che la punta sia identica. Secondo la legge di Tate: W = mg = 2 πγr, in cui W è il peso della goccia, m è la massa della goccia, g è l’accelerazione di gravità, γ è la tensione superficiale del liquido e r è il raggio della punta. Questa equazione mostra che una diminuzione nella tensione superficiale ridurrà il peso della goccia. La tensione superficiale è influenzata dagli eccipienti usati nelle formulazioni. La presente invenzione fornisce soluzioni oftalmiche con una minore tensione superficiale. La tensione superficiale viene ridotta mediante aggiunta di tensioattivi. I tensioattivi preferiti sono tensioattivi non ionici come gli esteri di sorbitan etere dell’acido oleico (polisorbato o tween® 20 e 80), il macrogol glicerol idrossistearato (cremophor RH-40®). La concentrazione del tensioattivo è preferibilmente in un intervallo dallo 0,01% al 2% in peso, più preferibilmente dallo 0,01 all’1% in peso e in modo maggiormente preferibile dallo 0,01% allo 0,5% in peso.

Le composizioni della presente invenzione possono anche comprendere altri eccipienti comuni usati nelle preparazioni oftalmiche, come antiossidanti, sali e/o tensioattivi.

Dimensione delle gocce

Il volume medio di una lacrima umana è 7 μl. Il sacco congiuntivale è in grado di contenere 20-30 μl di fluido senza traboccare sulla guancia; tuttavia, la dimensione media della goccia dei medicinali topici per l’occhio disponibili in commercio è intorno a 39 μl. Il fluido in eccesso scorre sulle guance oppure drena al sistema nasolacrimale, dove sarà assorbito per via sistemica, in assenza del metabolismo di primo passaggio da parte del fegato, e potrebbe causare effetti collaterali indesiderati. Un modo per superare questo problema è la riduzione della dimensione della goccia. Al fine di ottenere gocce per gli occhi con un volume ideale, sono necessarie punte contagocce di dimensioni ridotte.

L’angolo al quale viene tenuto il flacone contagocce è un altro fattore che influenza la dimensione della goccia. L’erogazione delle gocce da una punta contagocce a un angolo di 45° dall’orizzontale diminuisce significativamente il volume medio della goccia. Come conseguenza della gravità, l’inclinazione da una posizione verticale a 45° dall’orizzontale riduce il perimetro dell’orifizio esterno della punta contagocce, in corrispondenza del quale si forma una goccia, e sono previste gocce più piccole. Il peso di una goccia è proporzionale al raggio della punta contagocce secondo la legge di Tate; pertanto, una diminuzione nel peso della goccia può essere ottenuta cambiando l’angolo da 90° a 45°.

Un grave problema correlato all’uso di colliri che sono privi di conservanti è il grado considerevole di imprecisione nella dose somministrata. Ciò è dovuto al modo impreciso in cui si forma la punta dosatrice quando la fiala di plastica viene strappata o tagliata per rimuovere la punta della fiala come descritto sotto. Ciò può costituire un motivo di preoccupazione poiché l’effetto farmacologico di un composto e i correlati effetti sistemici negativi del farmaco dovuti all’assorbimento sistemico possono essere notevolmente influenzati dal volume instillato.

Alcuni fattori fisici della soluzione usata saranno responsabili della variazione nella dimensione delle gocce, e questi sono la viscosità e la tensione superficiale. Inoltre, gli altri fattori sono quelli associati al recipiente, e in particolare alla punta erogatrice del recipiente, ipotizzando che gli altri fattori della soluzione, come la viscosità e la tensione superficiale, siano costanti. Il diametro interno, la larghezza dell’estremità piatta della punta contagocce e l’angolo di erogazione sono stati identificati come i più importanti. L’angolo di erogazione può essere fissato o perlomeno raccomandato al paziente. La valutazione della ripetibilità nel raggiungere la dimensione corretta della goccia e di eventuali fattori che possano causare un aumento della variazione è pertanto di notevole importanza clinica. Variabilità della dimensione delle gocce

La variabilità della dimensione delle goccie delle soluzioni oftalmiche prive di conservanti è ridotta nei recipienti della presente invenzione. Il volume della goccia è nell’intervallo di 22-31 μl, in modo maggiormente preferibile 22,7-30,7 μl quando la punta dell’ugello è a 45°, usando le soluzioni oftalmiche descritte nella presente.

La variabilità tra ciascuna goccia erogata è ± 5 μl.

Punta

Possono essere distinte varie configurazioni di punta contagocce: la configurazione più semplice è un ugello con un piccolo orifizio per il passaggio del liquido; punte contagocce con un canale cilindrico allungato diritto di sezione trasversale uniforme e di apertura interna più stretta; punte con un canale conico verso l’esterno al di sotto di un canale di recesso cilindrico. I cambiamenti dimensionali della punta contagocce per gli occhi possono alterare sensibilmente il volume delle gocce.

Gocce per gli occhi più piccole vengono ottenute con una punta avente il diametro interno che è approssimativamente la metà della dimensione del diametro esterno.

Il flusso del liquido attraverso la punta contagocce e la dimensione della goccia dipendono dall’apertura interna e dal diametro dell’orifizio esterno. Preferibilmente, il diametro interno dell’orifizio della punta contagocce è costante. In un sistema di questo tipo, la dimensione della goccia aumenta linearmente con il diametro esterno. Le punte contagocce della presente invenzione controllano la dimensione delle gocce mediante il controllo del diametro interno rispetto al diametro esterno.

Per fornire la dimensione della goccia e la variabilità della dimensione della goccia per la soluzione priva di conservanti descritta nella presente invenzione, abbiamo scoperto che idealmente la punta erogatrice deve avere le seguenti dimensioni: il rapporto tra il diametro interno e quello esterno della punta erogatrice varia da 1:1 a 1:6, preferibilmente da 1:1 a 1:4, in modo maggiormente preferibile da 1:1 a 1:2.

Il diametro esterno della punta erogatrice è più di 0,3 mm e meno di 2 mm; il diametro interno della punta erogatrice è più di 1 mm e meno di 4 mm, in cui il diametro esterno è il diametro della cavità sulla punta dell’ugello da cui la goccia esce dal recipiente, e il diametro interno è il diametro interno dell’ugello che porta la goccia alla cavità da cui la goccia esce dal recipiente.

Pertanto, presentiamo come caratteristica della presente invenzione un prodotto oftalmico multiuso comprendente un recipiente con un sistema integrato di protezione batterica e il quale ha una punta erogatrice, in cui il rapporto tra il diametro interno e quello esterno della punta erogatrice varia da 1:1 a 1:6, e il recipiente avendo una composizione oftalmica che viene erogata dalla punta all’interno dell’occhio di un paziente, in cui la composizione oftalmica è una soluzione acquosa priva di conservanti e contiene eccipienti farmaceuticamente accettabili scelti in modo da fornire i seguenti parametri fisici alla soluzione:

a. viscosità inferiore a 200 cP a 25 °C b. tensione superficiale inferiore a 22 mN/m e superiore a 10 mN/m a 25 °C

in cui la combinazione della punta erogatrice e le proprietà della composizione producono un volume della goccia erogato tra 22 µl e 31 µl quando la punta è a 45º.

Recipienti

Esiste un certo numero di recipienti per soluzioni oftalmiche differenti che vanno da monouso a multiuso. Nella presente invenzione, i recipienti usati sono recipienti multiuso. Ciò significa che il dispositivo contiene più di una dose di soluzione oftalmica. I prodotti monouso tipicamente sono recipienti semplici del tipo estrusioneriempimento-chiusura, come ampolle monouso di vetro/plastica, fiale in cui la punta viene rimossa, il contenuto viene spremuto all’interno dell’occhio e il recipiente viene successivamente gettato via. Poiché la punta viene strappata o tranciata via, il volume è estremamente variabile e normalmente la quantità di soluzione fornita è decisamente superiore a quella necessaria. Ciò porta a molti sprechi nella soluzione e nella confezione. Questo tipo di prodotto ha un vantaggio principale: è sterile e viene usato una sola volta, pertanto non è richiesto un conservante.

Il volume del recipiente della presente invenzione varia preferibilmente da 5 a 15 ml, in modo maggiormente preferibile da 5 a 10 ml.

Preferibilmente, i recipienti sono realizzati in materiali di vetro o di plastica (per esempio polietilene, polipropilene, PET). I flaconi di vetro sono meno inclini a dare interazioni e forniranno una buona protezione alla formulazione anche durante gli intervalli di conservazione. Gli svantaggi che possono avere i flaconi di vetro sono il peso maggiore, il rischio di rompersi quando vengono lasciati cadere, i costi maggiori. D’altra parte, i flaconi realizzati in materiali plastici offrono un’osservanza aumentata da parte del paziente nel caso dei prodotti oftalmici, poiché il paziente deve soltanto spremere il flacone per erogare il prodotto.

I recipienti multiuso sono ampiamente usati ed hanno l’inconveniente di necessitare di un conservante. Ciò è dovuto al pericolo che i batteri entrino nel recipiente e contaminino la soluzione. Esistono due vie d’ingresso dei microorganismi nel recipiente: a) attraverso l’orifizio creato in corrispondenza della punta e attraverso qualsiasi liquido residuo attaccato allo stesso che entra a contatto con lacrime o pelle infette, e b) attraverso l’aria sfiatata dove la soluzione erogata dal recipiente viene sostituita dall’aria dell’ambiente.

Meccanismo di protezione dai batteri

Nelle formulazioni con conservanti, il conservante aggiunto controlla la crescita microbica e non deve essere adottata alcuna ulteriore misura per prevenire l’occupazione microbica attraverso l’orifizio o attraverso l’aria di sfiato del recipiente. Se la formulazione non contiene conservanti, il dispositivo deve essere in grado di mantenere i microorganismi all’esterno del recipiente per evitare che i batteri colonizzino la soluzione all’interno, e richiede uno o più meccanismi di protezione dai batteri. Sono noti recipienti multiuso di nuova concezione che non richiedono un sistema conservante, poiché essi prevengono l’ingresso dei batteri all’interno del recipiente per via della loro speciale struttura e dell’inclusione di componenti per la riduzione dei germi. Per garantire la sicurezza microbiologica del prodotto senza conservanti, tali recipienti sono dotati di meccanismi di protezione dai batteri.

Attualmente, è disponibile una gamma di soluzioni tecniche per superare questo problema e per fornire meccanismi di protezione dai batteri. Ovviamente, il rischio più elevato di contaminazione deriva dalla punta dalla quale la soluzione esce dal recipiente, in quanto essa può entrare a contatto con la pelle e con la mucosa, così come con fluidi corporei infetti. Le soluzioni per prevenire la contaminazione attraverso la punta si dividono in due gruppi distinti:

1. I recipienti aventi un “effetto oligodinamico” hanno una punta aperta e rilasciano all’interno della formulazione ioni metallici che sono tossici per i batteri. Esempi includono l’uso di filo d’argento nella punta dell’attuatore, una molla e una sfera coperte di argento. Questi componenti rilasciano ioni argento all’interno della formulazione, un processo che è dipendente dal tempo. Il sistema è in grado di mantenere bassi i microorganismi tra intervalli di dosaggio lunghi, anche quando la punta è immersa all’interno di un fluido contaminato da batteri. Gli ioni argento sono ampiamente usati per le loro proprietà antisettiche e, anche quando usato per le fasciature, questo trattamento è sicuro e non gli si attribuisce alcun effetto indesiderato. Una limitazione generale deve certamente essere considerata: gli ioni argento possono reagire con alcuni ioni nella formulazione e possono formare precipitati, per esempio con gli ioni cloro.

Recipienti che usano un “effetto meccanico” per prevenire la contaminazione. Tipicamente, questa è denominata “tecnologia della punta sigillata” ed è una semplice valvola caricata a molla, situata subito sotto l’apertura dell’orifizio della punta, che non permette ad alcun microbo di migrare da qualsivoglia superficie o liquido di contatto verso l’interno del sistema; l’orifizio è sigillato in condizioni di riposo. Il sigillo mantiene il sistema chiuso finché non viene raggiunta una pressione definita, a quel punto il sistema si aprirà e la formulazione verrà forzata attraverso l’orifizio con una pressione maggiore di quella richiesta per aprire la valvola. Quando la pressione scende, al termine dell’azionamento, il sigillo chiuderà immediatamente l’orifizio con un movimento verso l’esterno. Pertanto, non è possibile alcun flusso di ritorno del medicinale o di un altro liquido potenzialmente contaminato.

Inoltre, per proteggere l’integrità della soluzione tali dispositivi possono anche avere un sistema per prevenire l’ingresso dei batteri quando il sistema sfiata. Infatti, dopo l’uso si sviluppa una pressione negativa all’interno del recipiente e può rifluire verso l’interno del recipiente un po’ di aria che può portare batteri presenti nell’aria. L’integrità è ottenuta mediante un “effetto meccanico” e può essere uno o più dei seguenti:

1. Sacca interna pieghevole per contenere la soluzione. L’uso di una sacca interna pieghevole per contenere i sistemi evita qualsiasi sviluppo di pressione negativa.

2. Filtri, questi semplicemente filtrano l’aria e intrappolano qualsiasi batterio presente nell’aria.

3. Recipienti senza sfiato; si tratta di recipienti che non permettono alcun ritorno d’aria verso l’interno del recipiente. La pressione negativa continua a formarsi durante l’uso del prodotto senza influenzare le prestazioni del recipiente nel fornire la soluzione.

Gli esempi di seguito illustrano le forme di realizzazione preferite secondo la presente invenzione, senza limitare l’ambito o lo spirito dell’invenzione.

ESEMPI

Esempio 1

Principi % peso/volume Travoprost 0,004

Polyox 40-Olio di ricino idrogenato 0,200

NaCl 0,350 Propilenglicole 0,750

Acido borico 0,300

Mannitolo 0,300

NaOH/HCl q.s. pH = 6,0

Acqua per iniezione q.s.

Il processo di produzione seguito per la preparazione della Composizione 1 è costituito dalle seguenti fasi:

- Aggiungere l’80% del volume totale di acqua purificata in un recipiente pulito di dimensione appropriata;

- Aggiungere propilenglicole e sciogliere;

- Aggiungere mannitolo, acido borico e sciogliere; - Aggiungere Polyox 40 olio di ricino idrogenato e agitare fino a completo scioglimento;

- Aggiungere NaCl;

- Regolare il pH della soluzione a 6 usando NaOH o HCl;

- Aggiungere API e agitare fino a completo scioglimento dell’API;

- Regolare il volume della soluzione.

Esempio 2

Principi % peso/volume

Travoprost 0,004

Timololo maleato 0,680

Polyox 40-olio di ricino idrogenato 0,200

NaCl 0,350

Propilenglicole 0,750

Acido borico 0,300

Mannitolo 0,300

NaOH/HCl q.s. pH = 6,0

Acqua per iniezione q.s.

La Composizione 2 è stata preparata con lo stesso processo di produzione dell’Esempio 1.

Esempio 3

Principi % peso/volume

Dorzolammide idrocloruro 2,226

Mannitolo 2,500

NaOH 0,1 N q.s.

Sodio Citrato 0,294

Idrossietilcellulosa 0,570

Acqua per iniezione q.s.

Il processo di produzione seguito per la preparazione della Composizione 3 è costituito dalle seguenti fasi:

PREPARAZIONE DELLA SOLUZIONE A

- Aggiungere mannitolo nell’acqua purificata (che rappresenta circa il 60% del volume totale della soluzione) e sciogliere;

- Aggiungere API e sciogliere;

- Aggiungere sodio citrato e sciogliere;

- Regolare il pH a 5,65 aggiungendo la quantità necessaria di NaOH 0,1 N

- Sterilizzare la SOLUZIONE A mediante filtrazione attraverso un filtro da 0,2 μm.

PREPARAZIONE DELLA SOLUZIONE B

- Aggiungere idrossietilcellulosa in acqua purificata (che rappresenta circa il 35% del volume totale della soluzione) e sciogliere;

- Trattare in autoclave la SOLUZIONE B per 30 minuti a 121<°>C

MISCELAZIONE DELLA SOLUZIONE A CON LA SOLUZIONE B - Miscelare la SOLUZIONE A fredda e la SOLUZIONE B fredda;

- Regolare il volume della soluzione usando acqua per iniezione.

Esempio 4

Principi % peso/volume Dorzolammide idrocloruro 2,226

Timololo maleato 0,683

Mannitolo 1,600

NaOH 0,1 N q.s.

Sodio citrato 0,294 Idrossietilcellulosa 0,580

Acqua per iniezione q.s.

La Composizione 4 è stata preparata usando lo stesso processo di produzione dell’Esempio 3.

Esempio 5

Principi % peso/volume

Timololo maleato 0,683

NaH2PO4*2H2O 1,000

Na2HPO4*12H2O 2,000

NaOH/HCl q.s. pH = 7,0

Acqua per iniezione q.s.

Il processo di produzione seguito per la preparazione della Composizione 5 è costituito dalle seguenti fasi:

- Aggiungere l’80% del volume totale di acqua purificata in un recipiente pulito di dimensione appropriata;

- Aggiungere NaH2PO4*2H2O e Na2HPO4*12H2O e sciogliere;

- Aggiungere API e agitare fino a completo scioglimento;

- Regolare il pH della soluzione usando NaOH o HCl; - Regolare il volume della soluzione usando acqua per iniezione.

Esempio 6

Principi % peso/volume

Cloramfenicolo 0,500

Acido borico 1,600

Sodio tetraborato 0,330

NaOH/HCl q.s. pH = 7,0

Acqua per inie- q.s.

zione

Il processo di produzione seguito per la preparazione della Composizione 6 è costituito dalle seguenti fasi:

- Aggiungere l’80% del volume totale di acqua purificata in un recipiente pulito di dimensione appropriata;

- Aggiungere acido borico e sodio tetraborato e sciogliere;

- Riscaldare la soluzione a 35 °C;

- Aggiungere API e agitare fino a completo scioglimento;

- Regolare il pH della soluzione usando NaOH o HCl; - Regolare il volume della soluzione usando acqua per iniezione.

Esempio 7

Principi % peso/volume

Bimatoprost 0,030

NaCl 0,830

Na2HPO4*7H2O 0,268

Acido citrico 0,014

Acqua per iniezione (ml) q.s.

Il processo di produzione seguito per la preparazione della Composizione 7 è costituito dalle

seguenti fasi:

- Aggiungere NaCl, Na2HP04*7H20 e Acido Citrico al

90% dell'acqua per iniezione e sciogliere;

- Aggiungere API e agitare fino a completo scioglimento ;

- Regolare il pH della soluzione usando NaOH o HC1;

- Regolare il volume della soluzione usando acqua

per iniezione.

Dimensioni delle gocce ottenute

PRODOTTI PRIVI DI CONSERVANTI

SEMPI Volume TENSIONE SU-VISCOSITÀ OSMOLALITÀ GRAVITÀ della

PRODOTTI PH PERFICIALE

(oP) (mOsm/Kg) SPECIFICA goccia (mN/m)

(μL) 1 22,7 -Travoprost 6,30 0,9 - 1,1 280 1,018 12,00 - 13,00

29,3 2 Travoprost- 22,7 -6,30 0,9 - 1,1 286 1,007 12,00 - 13,00

Timololo 29,3 3 30,7 -Dorzolammide 5,67 124 - 138 285 1,020 19,34

41,3 4 Dorzolammide- 30,2 -5,66 135 - 150 276 1,020 19,21

Timololo 39,8 5 Timololo 7,03 0,9 - 1,1 296 1,016 20,11 28,3 38,8 6 29,6 -Cloramfenicolo 7,29 0,9 - 1,1 281 1,011 21,22

40,5 7 26,3 -Bimatoprost 7,31 0,9 - 1,1 287 1,007 17,11

34,8

Il pH delle composizioni secondo gli Esempi da

1 a 7 è stato misurato secondo i requisiti della

farmacopea europea (Determinazione potenziometrica

del pH; 01/2005:20203).

La viscosità delle composizioni secondo gli

Esempi da 1 a 7 è stata misurata secondo i requisiti della farmacopea europea (Metodo del viscosimetro a capillare; 01/2005:20209 o Metodo del viscosimetro rotante; 01/2005:20210).

L'osmolalità delle composizioni secondo gli

Esempi da 1 a 7 è stata misurata secondo i requisiti della farmacopea europea (Osmolalità;

01/2005:20235).

La gravità specifica delle composizioni secondo gli Esempi da 1 a 7 è stata misurata secondo i

requisiti della farmacopea statunitense (Gravità

specifica; USP29/841).

La tensione superficiale delle composizioni

secondo gli Esempi da 1 a 7 è stata misurata attra

verso un tensiometro a goccia semplice Kruss DSAIS. Il volume delle gocce delle composizioni secondo gli Esempi da 1 a 7 è stato misurato misurando il peso delle singole gocce usando una bilancia analitica e successivamente dividendo per la densità della soluzione.

I risultati del volume delle gocce incorporano le misure sia dalla posizione verticale sia dall’angolo di 45°. Il volume medio minimo della goccia è stato raggiunto a un angolo di 45° dall’orizzontale. È stato valutato il volume della goccia per ciascun prodotto, trovando che esso variava di non più di ± 5 μL.

Il recipiente usato per le composizioni secondo gli Esempi 1 e 2 garantisce la sicurezza microbiologica incorporando componenti per la riduzione dei germi contenenti argento attivo a livello oligodinamico.

Il recipiente usato per le composizioni secondo gli Esempi da 3 a 7 usa la tecnologia della punta sigillata per evitare la contaminazione batterica.

Le punte contagocce della presente invenzione controllano la dimensione delle gocce controllando il diametro interno rispetto al diametro esterno.

La punta erogatrice deve avere le seguenti dimensioni: il rapporto tra il diametro interno e quello esterno della punta erogatrice varia da 1:1 a 1:6, preferibilmente da 1:1 a 1:4, in modo maggiormente preferibile da 1:1 a 1:2.

Sebbene la presente invenzione sia stata descritta rispetto alle particolari forme di realizzazione, per gli esperti nella tecnica risulterà evidente la possibilità di apportare vari cambiamenti e modifiche all’invenzione senza discostarsi dallo spirito e dall’ambito della stessa, come definito nelle rivendicazioni allegate.

Claims (6)

1. RIVENDICAZIONI 1. Prodotto oftalmico multiuso comprendente un recipiente con un sistema di protezione batterica integrato e che ha una punta erogatrice, in cui il rapporto tra il diametro interno e quello esterno della punta erogatrice varia da 1:1 a 1:6, e il recipiente avendo una composizione oftalmica che viene erogata dalla punta all’interno dell’occhio di un paziente, in cui la composizione oftalmica è una soluzione acquosa priva di conservanti e contiene eccipienti farmaceuticamente accettabili scelti in modo da fornire i seguenti parametri fisici alla soluzione: a) viscosità inferiore a 200 cP a 25 °C b) tensione superficiale inferiore a 22 mN/m e superiore a 10 mN/m a 25 °C in cui la combinazione della punta erogatrice e delle proprietà della composizione produce un volume delle gocce erogate tra 22 µl e 31 µl quando la punta è a 45º.
2. 2. Prodotto oftalmico secondo la rivendicazione 1, in cui la composizione oftalmica ha un principio attivo scelto tra cloramfenicolo, timololo, dorzolamide, travoprost, bimatoprost e loro combinazioni, come travoprost/timololo, dorzolamide/timololo.
3. 3. Prodotto oftalmico secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui il valore del pH della composizione è compreso tra 5,5 e 7,5.
4. 4. Prodotto oftalmico secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui esso ha un valore di osmolalità da 250 a 350 mOsm/Kg, in modo maggiormente preferibile da 240 a 330 mOsm/Kg.
5. 5. Prodotto oftalmico secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui la variabilità tra ciascuna goccia erogata è ± 5 μl.
6. 6. Prodotto oftalmico secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui esso è sotto forma di collirio.