ITTO20100611A1 - Composizione ad attivita' bio-rigenerativa, riparativa ed eutrofizzante - Google Patents
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Description
"Composizione ad attività bio-rigenerativa, riparativa ed eutrofizzante"
DESCRIZIONE
La presente invenzione si riferisce ad una composizione comprendente Polinucleotidi (PN) ed acido ialuronico, avente attività cicatrizzante, riepitelizzante, bio-rigenerativa ed eutrofizzante nei confronti di diversi tessuti connettivi e/o epiteliali, tra i quali i tessuti della cute, dell'osso, delle articolazioni, delle giunzioni osteo-tendinee e mio-tendinee, delle mucose e delle strutture dell'apparato visivo, ed utile pertanto nel trattamento di patologie a carico di tali tessuti, nonché in cosmesi.
La biorigenerazione e la riparazione delle ferite hanno basi fisiopatologiche comuni, che si sviluppano classicamente con la sequenza:
1. fase infiammatoria
2. fase proliferativa
3. fase di rimodellamento.
Questi passaggi formalmente distinti e sequenziali, biologicamente sono spesso sostanzialmente sovrapposti. Possiamo dire che in tali processi la composizione oggetto dell'invenzione agisce favorendo le fasi iniziali soprattutto, ma non esclusivamente, mediante l'Acido Ialuronico, le fasi finali soprattutto, ma non esclusivamente, mediante i Polinucleotidi (PN).
Nella fase infiammatoria, si ha la progressiva reazione ad opera di citochine che inducono la liberazione di acido ialuronico a grandi dimensioni (migliaia di kDalton) con funzione idratante e facilitante la migrazione cellulare, che poi si frantuma in frammenti dallo spiccato ruolo proinfiammatorio facilitante le prime fasi riparative. La funzione dell'acido ialuronico à ̈ quindi caratteristica della prima fase del processo infiammatorio e prelude al corretto sviluppo del processo di "wound-healing".
La migrazione cellulare di fibroblasti e la neoangiogenesi sono fenomeni centrali in cui esita la prima fase.
Nella fase proliferativa, i fibroblasti si rigenerano e producono matrice extracellulare. In questa fase, l'acido ialuronico non à ̈ più necessario e il ruolo di "riempimento" à ̈ assicurato da tutti i componenti sia dermici che dei diversi altri tessuti (collagene, GAG, proteine, glicoproteine, etc.) secreti dalle cellule proprie del tessuto interessato. Questa fase à ̈ principalmente regolata dai polinucleotidi.
La presente invenzione si basa sul riconoscimento del fatto che la somministrazione congiunta di acido ialuronico e PN, esercita un effetto positivo in tutte le fasi di rigenerazione, eutrofizzazione e riparazione tessutale, mostrando una sinergia fra i componenti che consente di ottenere risultati superiori alla somministrazione dei componenti impiegati separatamente.
Costituisce così oggetto dell'invenzione una composizione ad effetto sinergico comprendente polinucleotidi ed acido ialuronico e il suo impiego nelle applicazioni definite dalle rivendicazioni che seguono, che formano parte integrante della descrizione.
L'acido ialuronico (HA) à ̈ l'unico polimero non solforato appartenente alla famiglia dei glicosam minoglicani; à ̈ ubiquitario nei tessuti dei mammiferi, non possiede ramificazioni nella sua struttura ed à ̈ costituito dal ripetersi ordinato di un disaccaride composto da acido glicuronico e N-acetilglucosammina.
Le dimensioni di HA sono variabili, ma superano il milione di Dalton, variando in certi tessuti tra 3 e 9 milioni. Inizialmente, fu isolato nel 1934 da Mayer nella sostanza ialoidea del corpo vitreo, da cui il nome, e per anni si à ̈ sempre ritenuto l'HA una sostanza di riempimento e di struttura con straordinarie capacità idrofile, senza un particolare ruolo biologico. Solo nell'ultimo decennio si à ̈ puntato sul ruolo biologico di tale polimero, soprattutto dopo la scoperta dei recettori tissutali di HA, quali il CD44 e RHAMM. Si à ̈ estesa quindi la conoscenza sul ruolo di HA come sostanza attiva in processi più complessi riguardanti la rigenerazione e riparazione tessutale.
L'organizzazione dei dati disponibili in letteratura ha quindi introdotto un concetto nuovo, in cui l'HA non à ̈ più considerato una molecola inerte, ma attivamente coinvolta in processi biologici importanti, quali la migrazione e la duplicazione cellulare, l'angiogenesi e lo sviluppo e la maturazione dei tessuti.
Le funzioni di HA cambiano radicalmente a seconda delle sue dimensioni, producendo effetti talvolta opposti. Infatti le molecole ad alto peso sono fortemente idratanti e facilitano la migrazione cellulare mentre i frammenti più piccoli hanno una azione favorente i processi infiammatori. Fenomeni che appartengono alle prime fasi dei processi rigenerativi e riparativi.
A. Nell'ambito della presente invenzione, l'acido ialuronico può essere usato come tale o variamente salificato, ad esempio con sodio.
Tipicamente, si utilizza acido ialuronico o sale sodico con un peso molecolare compreso tra 500 e 3000 kDalton preferibilmente tra 600 e 1600 kDalton.
B. Con il termine di "Polinucleotidi" si intende indicare una frazione di catene polimeriche di acido nucleico, preferibilmente DNA, aventi una distribuzione di pesi molecolari preferibilmente compresa nell'intervallo fra 0,5 kDalton e 3000 kDalton, più preferibilmente fra 30 kDalton e 2000 kDalton, con un peso molecolare medio numerico ad esempio di circa 250 kDalton. Detta frazione di catene polimeriche di DNA à ̈ preferibilmente ottenuta per estrazione da fonti naturali, di origine animale o vegetale, quali sperma di pesce o piante, mediante un procedimento che preferibilmente comprende una fase di frammentazione parziale delle catene di DNA, onde ridurne i pesi molecolari, e una fase di depurinazione parziale del DNA per eliminare la capacità informazionale.
La percentuale preferita di depurinazione del DNA à ̈ preferibilmente compresa nell'intervallo di 1% a 5% di basi puriniche rimosse (ossia siti apurinici) sul totale delle basi puriniche originariamente presenti. Una percentuale di depurinazione preferita à ̈ tra 2% il 2,5%.
Da quanto precede, Ã ̈ evidente che le caratteristiche dei PN sono notevolmente diverse dai polinucleotidi classici che non sono sottoposti a:
• depurinazione parziale,
• tecniche di sterilizzazione per virus e prioni • procedimenti di purificazione del prodotto, che supera a secco il 98% di purezza con quantità di proteine inferiori di 0,5% e con un intervallo di peso molecolare che varia da 0,2 a 3000 KDalton.
E' noto e documentato che i PN hanno la capacità di indurre mitosi nei fibroblasti, nelle cellule endoteliali ed in altre cellule. Sono stati utilizzati per stimolare la riparazione tissutale ed in molti modelli sperimentali hanno mostrato una notevole capacità di far sintetizzare ex novo molecole proprie della matrice extracellulare.
In tutti i processi di "wound-healing"la letteratura scientifica ha confermato che i PN hanno un effetto positivo nella riparazione del danno. I PN hanno anche una notevole capacità di modulare l'azione di molti fattori infiammatori e di interagire con i fisiologici fattori crescita, il che li rende molecole molto importanti e biologicamente molto attive sulla crescita di diversi stipiti cellulari e sulla loro attività secretoria.
I polinucleotidi utilizzati presentano una distribuzione di pesi molecolari preferibilmente compresa nell'intervallo fra 0,2 kDalton e 3000 kDalton, più preferibilmente fra 30 kDalton e 2000 kDalton, con ad esempio peso molecolare medio numerico di circa 250 kDalton.
La composizione secondo l'invenzione comprende: - acido ialuronico come sopra descritto
- polinucleotidi (PN) come sopra descritto
Per le formulazioni liquide (ad esempio formulazioni iniettabili o collirio) per ottenere l'osmolarità idonea si usano polioli, preferibilmente mannitolo nelle concentrazioni da 0 mg/ml a 50 mg/ml, mentre per garantire il pH intorno alla neutralità (7,0 /- 1,0) si utilizza un sistema tampone, preferibilmente tampone fosfato.
Il mannitolo da utilizzare à ̈ sterile, apirogeno, di grado farmaceutico, per uso iniettabile conforme alla Farmacopea Europea.
Il tampone fosfato da utilizzare à ̈ di grado farmaceutico, per uso iniettabile, sterile, apirogeno.
Tipicamente, si utilizzano composizioni comprendenti:
- polinucleotidi da 1 mg/ml a 20 mg/ml, preferibilmente da 5 mg/ml a 12 mg/ml,
- acido ialuronico da 1 mg/ml a 20 mg/ml, preferibilmente da 5 mg/ml a 12 mg/ml con rapporti in peso polinucleotidi /acido ialuronico, compresi nel campo da 0,2:1 a 2:1.
Esempio 1
Mannitolo: 40 mg/ml tampone fosfato: 1,3 mg/ml acido ialuronico: 7,5 mg/ml PN: 7,5 mg/ml Esempio 2
Mannitolo: 40 mg/ml tampone fosfato: 1,3 mg/ml acido ialuronico: 10 mg/ml PN 10 mg/ml Esempio 3
Mannitolo: 40 mg/ml tampone fosfato: 1,3 mg/ml acido ialuronico: 3,5 mg/ml PN 3,5 mg/ml Esempio 4
Mannitolo: 40 mg/ml tampone fosfato: 1,3 mg/ml acido ialuronico: 5 mg/ml polinucleotidi: 15 mg/ml Esempio 5
Mannitolo: 40 mg/ml tampone fosfato: 1,3 mg/ml acido ialuronico: 3 mg/ml PN(rispettivamente): 7,5, 11, 16 mg/ml L'effetto sinergico delle composizioni secondo l'invenzione à ̈ stato determinato mediante prove in vitro, atte a determinare l'effetto sulla crescita cellulare e sull'espressione proteica di acido ialuronico puro, PN puro e della combinazione dei due.
Descrizione delle prove
Fibroblasti di origine umana sono stati coltivati su terreno di crescita (Dulbecco's Modified Eagle Medium) supplementato con siero fetale bovino (FCS) al 10%. Le cellule erano seminate alla densità di 10.000/cm<2>. Dopo 24 ore dalla semina le cellule venivano incubate nelle condizioni riportate in tabella, sempre preparate in DMEM 10% FCS.
Il numero delle cellule e la quantificazione delle proteine erano effettuati dopo 3 giorni di trattamento. Il numero di cellule era misurato con uno strumento conta cellule, la quantificazione delle proteine era effettuata tramite lettura spettrofotometrica di lisati proteici colorati attraverso una procedura modificata del metodo di Lowry.
La tabella che segue riporta le concentrazioni delle composizioni testate. I valori relativi alla crescita cellulare e al contenuto di proteine sono espresse come % del controllo, da considerarsi quest'ultimo come la coltura di fibroblasti non sottoposta ad alcun trattamento, misurata allo stesso punto-tempo.
Tabella 1
COMPOSIZIONE CONCENTRAZIONE CRESCITA ESPRESSIONE (µg/ml) CELLULARE PROTEICA (% rispetto a (% rispetto controllo) a controllo) Controllo: 100 100 Acido ialu- 12 104 103 ronico (HA) 37 104 105
50 103 104
111 105 104
333 106 107
PN 12 117 115
37 121 119
50 125 126
111 127 127
333 129 128
HA PN 6 6 112 113
18,5 18,5 126 125
25 25 128 128
55,5 55,5 130 131
166,5 166,5 133 131
Dai dati della tabella 1 e dai relativi grafici di figura 1 e figura 2, risulta che l'acido ialuronico non modifica la sua azione al crescere della sua concentrazione, mantenendo costantemente un effetto modesto, sia per quanto concerne l'espressione proteica che la crescita cellulare. Mentre à ̈ evidente che i polinucleotidi aumentano il loro effetto con l'incremento della dose.
Rispetto ai singoli componenti, l'effetto ottenuto dalla miscela - che a parità di concentrazione totale à ̈ costituita al 50% da acido ialuronico e al 50% da polinucleotidi - à ̈ costantemente superiore all'effetto dei PN usati da soli e naturalmente dell'HA usato da solo (esempio: il confronto à ̈ stato fatto fra 37 µg/ml di HA usato da solo, 37 µg/ml di PN usati da soli e la miscela contenente 18,5 µg/ml di ciascuno dei due); quindi, tenuta presente la scarsa incidenza dell'acido ialuronico da solo, à ̈ evidente che la presenza di quest'ultimo à ̈ importante per incrementare l'effetto dei PN, i quali costituiscono il componente che ha una reale significatività sulla crescita cellulare e sull'espressione proteica.
Si può concludere che combinando HA e PN si ottiene un effetto sinergico a livello di rigenerazione cellulare e di deposizione di matrice proteica.
Preso atto del fatto che la concentrazione di acido ialuronico à ̈ sostanzialmente irrilevante ai fini di crescita cellulare e produzione di matrice, si à ̈ proceduto ad un'ulteriore prova in cui la concentrazione di acido ialuronico veniva mantenuta costante ad 1 mg/ml e i PN sono stati impiegati in concentrazioni crescenti. La scelta di fissare ad 1 mg/ml la concentrazione dell'HA à ̈ stata determinata da precedenti esperienze in cui, testando il solo HA a varie diluizioni, si à ̈ visto che, pur essendo relativamente costante e modesta la sua capacità di incentivare la rigenerazione e la secrezione cellulare, questa era la concentrazione di massima efficacia nelle condizioni sperimentali.
La scelta di fissare a 1 mg/ml la concentrazione dell'Acido Ialuronico da impiegare nella miscela à ̈ stata determinata dai dati ottenuti testando Acido Ialuronico a diverse diluizioni su fibroblasti in coltura per 3 e 7 giorni. La valutazione della crescita cellulare à ̈ stata effettuata mediante la metodica Alamar Assay. I dati sono riassunti nel grafico di figura 3, espressi come percentuale di crescita delle cellule trattate rispetto al controllo posto uguale a 100.
Sulla base di questi dati sperimentali si à ̈ isolata la dose di 1 mg/ml di HA quale dose più idonea in quanto à ̈ la massima somministrabile senza interferire negativamente sulla crescita cellulare, sfruttando in tal modo al meglio l'effetto idratante di HA .
Il grafico di figura 4 e la relativa tabella 2 che segue confermano che l'HA potenzia in maniera significativa l'effetto dei PN, infatti 12 µ/ml di PN in presenza di HA ottengono risultati equivalenti a 100 µg/ml in assenza di HA.
TABELLA 2
PN PN+HA
media sd media ds min max min max 0 100 3,9 112,8 8,14 96,1 103,9 104,66 120,94 12 117 4,6 126,82 9,45 112,4 121,6 117,37 136,27 100 127,8 4,88 133,03 11,4 122,92 132,68 121,63 144,43 Peraltro, l'HA à ̈ una sostanza che ha un ruolo determinante nella regolazione dell'idratazione dei tessuti e questo à ̈ un importante vantaggio che va a sommarsi sull'effetto di potenziamento nei confronti dei PN, aggiungendo alla miscela un effetto indubbiamente utile per gli impieghi che formano oggetto dell'invenzione.
Pertanto, la combinazione di polinucleotidi ed acido ialuronico nella stessa miscela ha un effetto complementare: i primi stimolano l'aumento dei fibroblasti e del contenuto proteico extracellulare, il secondo favorisce l'idratazione della matrice. Si realizza così un'attività sinergica che ripristinando tutti i componenti del tessuto trattato consente il recupero del trofismo tessutale, ove necessario, la riparazione di lesioni con perdita di sostanza.
In vista dei risultati osservati, le composizioni secondo l'invenzione possono essere utilizzate in tutte le applicazioni di carattere terapeutico o cosmetico in cui siano richieste le seguenti attività :
a) attività bio-rigenerativa cutanea, ad esempio per viso, collo, decolleté, cute in generale, pliche cutanee e cutaneo mucose(grandi e piccole labbra) ed annessi cutanei, quali il cuoio capelluto per la biorivitalizzazione del capello;
b) attività trofica, riparativa e lubrificante, sia in applicazione topica (lesioni o distrofie di cute), sia in applicazione mediante infiltrazione intrarticolare;
c) attività trofica e riparativa mediante infiltrazioni perilesionali in caso di ulcere, decubiti e perdite di sostanza di diversa natura;
d) attività di riepitelizzazione della congiuntiva e della cornea, in somministrazione topica mediante colliri, creme o gel oftalmici.
Le forme farmaceutiche idonee per le applicazioni sopra riportate possono essere:
- flaconi multiuso, fiale monouso, siringhe preriempite e monouso,
- spray o schiume, garze o altri supporti medicati per applicazioni topiche,
- liquidi o emulsioni o altre forme per somministrazione transdermica mediante idonee apparecchiature,
- miscele con eccipienti idonei per formulazioni somministrabili su superfici mucose. degli orifizi naturali (cavo orale, vagina, retto): ovuli, candelette, compresse e tavolette vaginali, cannule, pomate, creme, geli,
- gocce oftalmiche, quali sostituto delle lacrime e/o con effetto riepitelizzante,
- emulsioni (creme, pomate, sieri, geli) di diverso tipo per applicazioni topiche sia a finalità estetico/rigenerative, sia ad attività favorente la riparazione di perdita di sostanza, destinate a epiteli, mucose e connettivi, incluse le strutture oculari.
Claims (17)
- RIVENDICAZIONI 1. Composizione comprendente acido ialuronico ed una miscela di polinucleotidi, estratti da fonte naturale, per l'impiego nel trattamento terapeutico e/o cosmetico di rigenerazione e/o riparazione di tessuti connettivi e/o epiteliali, tra i quali i tessuti della cute, dell'osso, delle articolazioni, delle giunzioni osteo-tendinee e mio-tendinee, delle mucose e delle strutture dell'apparato visivo.
- 2. Composizione comprendente acido ialuronico ed una miscela di polinucleotidi da fonte naturale, per il trattamento terapeutico e cosmetico di biorigenerazione della cute o del cuoio capelluto.
- 3. Composizione comprendente acido ialuronico ed una miscela di polinucleotidi da fonte naturale per l'impiego in trattamenti di riparazione del tessuto cutaneo e delle giunzioni osteo-tendinee e miotendinee mediante infiltrazione sottocutanea, o mediante infiltrazione perilesionale.
- 4. Composizione comprendente acido ialuronico ed una miscela di polinucleotidi da fonte naturale per l'impiego in trattamenti di patologie articolari mediante infiltrazioni intrarticolari.
- 5. Composizione comprendente acido ialuronico ed una miscela di polinucleotidi da fonte naturale per l'impiego in trattamenti riepitelizzanti e/o umettanti l'epitelio congiuntivale.
- 6. Composizione comprendente acido ialuronico ed una miscela di polinucleotidi da fonte naturale per impieghi cutanei in formulazioni adatte al trasporto transdermico mediante apposite apparecchiature.
- 7. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 6, comprendente da 1 mg/ml a 20 mg/ml di acido ialuronico e da 1 mg/ml a 20 mg/ml di detta miscela di polinucleotidi.
- 8. Composizione secondo la rivendicazione 7, comprendente da 5 mg/ml a 12 mg/ml di acido ialuronico e da 5 mg/ml a 12 mg/ml di detta miscela di polinucleotidi.
- 9. Composizione secondo le rivendicazioni 7 o 8, comprendente polinucleotidi ed acido ialuronico in rapporto in peso compreso tra 0,2:1 a 2:1.
- 10. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui detta miscela di polinucleotidi à ̈ parzialmente depurinata.
- 11. Composizione secondo la rivendicazione 10, in cui detta miscela di polinucleotidi presenta una percentuale di depurinazione compresa fra 1% e 5% di basi puriniche rimosse sul totale delle basi puriniche originariamente presenti.
- 12. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui detta miscela di polinucleotidi à ̈ una frazione di catene polimeriche di acido nucleico aventi una distribuzione di pesi molecolari compresa tra 0,5 kDalton e 3000 kDalton, o preferibilmente tra 30 kDalton e 2000 kDalton, con ad esempio peso molecolare medio di circa 250 kDalton.
- 13. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui detta miscela di polinucleotidi à ̈ ottenibile per estrazione da fonte naturale, animale o vegetale, mediante un procedimento comprendente una fase di frammentazione parziale delle catene polinucleotidiche di acido nucleico e una fase di depurinazione parziale dell'acido nucleico.
- 14. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, comprendente acido ialuronico con peso molecolare compreso tra 500 kDalton e 3000 kDalton.
- 15. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti in forma liquida, priva di soluzione fisiologica salina, in un solvente acquoso comprendente un poliolo farmaceuticamente accettabile, preferibilmente mannitolo.
- 16. Composizione secondo la rivendicazione 15, avente un'osmolarità compresa tra 10 m.o.s./l e 500 m.o.s./l, preferibilmente tra 250 m.o.s./l e 350 m.o.s./l.
- 17. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in forma di dosaggio idoneo per applicazione topica o per iniezione/infiltrazione intrarticolare, subcutanea o perilesionale.
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Also Published As
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