ITRM930441A1

ITRM930441A1 - Impiego di l-carnitina o acil l-carnitine e valproato nel trattamento dei disordini convulsivi

Info

Publication number: ITRM930441A1
Application number: IT000441A
Authority: IT
Inventors: Claudio Cavazza
Original assignee: Sigma Tau Ind Farmaceuti
Priority date: 1993-07-06
Filing date: 1993-07-06
Publication date: 1995-01-06
Also published as: DK0637449T3; DE69407684T2; GR3025845T3; IT1261808B; EP0637449A1; ITRM930441A0; ATE161718T1; EP0637449B1; DE69407684D1; ES2111891T3; HK1005771A1

Description

Descrizione dell?invenzione industriale avente per titolo:

?Impiego di L-carnitina o acil L-carnitine e valproato nel trattamento dei disordini convulsivi?.

La presente invenzione riguarda un nuovo uso terapeutico della L-carnitina, di alcune acil L-carnitine e dei loro sali farmacologicamente accettabili nel trattamento dei disordini convulsivi (o epilessia).

Pi? precisamente, la presente invenzione riguarda l?uso coordinato di L-carnitina o acil L-carnitina o loro sali farmacologicamente accettabili e di valproato (cio? di un sale farmacologicamente accettabile dell?acido valproico, quale ad esempio il valproato di sodio o di magnesio) per ridurre la frequenza degli attacchi convulsivi in soggetti affetti da epilessia.

Nell?ambito della presente invenzione per ?uso coordinato? dei composti anzidetti si intende indifferentemente sia la cosomministrazione, cio? la somministrazione sostanzialmente simultanea, di L-carnitina o acil L-carnitina o loro sale farmacologicamente accettabile e di valproato, quali principi attivi, sia la somministrazione di una composizione di associazione contenente in miscela i predetti principi attivi, oltre ad eventuali opportuni eccipienti.

La co-somministrazione di L-carnitina e valproato a soggetti affetti da epilessia, particolarmente a bambini epilettici, ? stata gi? descritta, sebbene per conseguire un effetto terapeutico totalmente diverso da quello che caratterizza la presente invenzione. Tale uso noto non lascia in alcun modo prevedere la nuova utilizzazione oggetto della presente invenzione.

II valproato ? un farmaco antiepilettico estremamente efficace, tuttavia il suo uso ? limitato dalla sua epatotossicit? che pu? essere fatale. Il valproato interferisce con il metabolismo della carnitina ed ? da ci? che deriva la tossicit? del valproato.

La carnitin a svolge, come noto, due essenziali funzioni fisiologiche.

La prima consiste nel trasportare attraverso la membrana mitocondriale interna gli acidi grassi a lunga catena nella matrice del mitocondrio dove avviene la loro beta-ossidazione.

La seconda consiste nella regolazione del rapporto intramitocondriale fra acilCoA e CoA libero. L?acil carnitin a transferasi situata sulla superficie interna della membrana mitocondriale interna favorisce la combinazione di acilCoA e carnitina con formazione di acilcarnitine che vengono allontanate dal mitocondrio. Questa stessa reazione libera e rende disponibile CoA all?interno del mitocondrio. Questa funzione della carnitin a ? essenziale poich? essa consente di allontanare dal mitocondrio quantit? in eccesso (e potenzialmente tossiche) di acidi grassi a catena corta e media e mantenere all'interno del mitocondrio una quantit? di CoA sufficiente a sostenere il metabolismo energetico delle cellule.

La carenza tissutale (mitocondria?e) di carnitina compromette il metabolismo energetico limitando la beta-ossidazione degli acidi grassi a lunga catena, consentendo l'accumulo di acilCoA nel mitocondrio e riducendo cos? la quantit? di CoA libero disponibile.

Ci? compromette l?attivit? di quei tessuti ed organi, come quello muscolare e il cervello, che sono maggiormente dipendenti dal metabolismo energetico mitocondria?e, provocando l?insorgenza dei sintomi e segni dell?encefalopatia e/o miopatia.

Anche una disfunzione epatica pu? verificarsi in conseguenza di un ridotto metabolismo mitocondria?e nel fegato e della liberazione nella circolazione sanguigna di metaboliti epatotossici.

Carenze anche gravi di carnitina possono presentarsi in pazienti affetti da epilessia per pi? cause. Le principali di queste sono difetti metabolici di origine genetica, carenze nutritive e l?assunzione di farmaci antiepilettici. Fra questi, il valproato esercita un potente effetto sul metabolismo legato alla carnitina. Infatti, l?acido valproico (acido 2-propilpentanoico), un acido grasso a catena corta, si combina nei mitocondri con la carnitina formando valproilcarnitina che viene quindi trasportata fuori dai mitocondri ed escreta nell?urina.

Nel 1982, Othani et al (Othani et al., Carnitine def?ciency and hyperammonemia assoclated with valproate therapy, J. Pedlatr.

1982; 101: 782-785) furono 1 primi a rilevare carenze di carnitina in pazienti cui veniva somministrato valproato.

Gi? nel 1981, Haas et al (Haas R. et al., Inhibitory effects of sodium valproate on oxidative phosphorylation, Neurology 1981; 31.: 1473- 1476) avevano mostrato la tossicit? del valproato nei riguardi di mitocondri di fegato di ratto in vitro, successivamente provata anche in vivo (Sugimoto et al, Hepatotoxicity in rat following administration of valproic acid: effect of L-carnitine supplementation, Epilepsia 1987; 28:373-377).

Inoltre, il valproato pu? inibire la beta ossidazione mitocondriale degli acidi grassi a lunga catena mediante due meccanismi. Il primo ? la formazione di valproil-CoA che sequestra il CoA libero diminuendone la disponibilit? per il metabolismo degli acidi grassi. Il secondo, ancora pi? importante, ? inibizione degli enzimi coinvolti nella beta-ossidazione da parte di certi metaboliti del valproato, particolarmente il 4-en valproato.

E? stato inoltre trovato che la somministrazione di pi? farmaci antiepilettici aumenta il rischio di effetti epatotossici, particolarmente nei bambini.

Per tali motivi, alcuni autori (si veda ad esempio David L. Coulter, Prevention of hepatotoxicity recurrence with valproate monotherapy and carnitine, [abstract] Ann. Neurol. 1988, 24: 301) hanno proposto un protocollo clinico che prevede un trattamento antiepilettico monoterapeutico con solo valproato e contemporanea somministrazione di carnitina. Questo autore conclude: ?These results suggest that children with previous hepatotoxic reactions to valproate may tolerate th? drug without recurrence of hepatotoxicity when this protocol is used. Valproate monotherapy with carnitin e supplementation could allow more children to benefit from this drug?.

Si ? ora trovato che l?uso coordinato di L-carnitina, o di una ad? L-carnitin a in cui Tacile ha 2-8, preferibilmente 2-6, atomi di carbonio o dei loro sali farmacologicamente accettabili e di un sale farmacologicamente accettabile dell?acido valproico riduce drammaticamente la frequenza degli attacchi convulsivi in soggetti affetti da epilessia. Tale importante effetto terapeutico non ? in alcun modo prevedibile in base al precedentemente discusso effetto della carnitina nel ridurre l?epatotossicit? del valproato.

La presente invenzione riguarda pertanto l?uso di carnitina, o acil L-carnitina in cui Tacile ha 2-8, preferibilmente 2-6, atomi di carbonio o loro sali farmacologicamente accettabili e di un sale farmacologicamente accettabile dell?acido valproico per produrre un farmaco per ridurre la frequenza degli attacchi convulsivi in soggetti affetti da epilessia.

Preferibilmente l?acil L-carnitina ? scelta fra acetil, propionil, butirril, valeril e isovaleril L-carnitina.

Il sale farmacologicamente accettabile della L-carnitina o della acil L-carnitina ? scelto fra cloruro, bromuro, orotato, aspartato acido, citrato acido, fosfato acido, fumarato e fumarato acido, lattato, maleato e maleato acido, ossalato acido, solfato acido, glucosio fosfato, tartrato e tartrato acido. Fra i sali farmacologicamente accettabili vanno ovviamente compresi i rispettivi sali interni.

Esempi di sali farmacologicamente accettabili dell?acido valproico sono il valproato di sodio e il valproato di magnesio.

Costituisce inoltre oggetto della presente invenzione una composizione farmaceutica per diminuire la frequenza degli attacchi convulsivi in soggetti epilettici, comprendente come principi attivi L-carnitina, una acil L-carnitina in cui Tacile, lineare o ramificato, ha 2-8, preferibilmente 2-6, atomi di carbonio o un loro sale farmacologicamente accettabile e un sale farmacologicamente accettabile dell?acido valproico.

Esempi preferiti di acilcarnitine, sali farmacologicamente accettabili della L-carnitina o delle acilcarnitine e di sali dell?acido valproico sono quelli precedentemente menzionati.

Una opportuna composizione farmaceutica in forma di dosaggio unitario comprende da circa 0,3 a circa 0,5 g di L-carnitina o una quantit? equivalente di acil L-carnitina o loro sale farmacologicamente accettabile e da circa 0,2 a circa 0,5 g di valproato di sodio o valproato di magnesio.

L?efficacia dell?uso di L-carnitina (o acil L-carnitina) e valproato ? stato confermato da diversi studi clinici. Uno di questi e dettagliattamente descritto di seguito.

STUDIO CLINICO

Allo studio vennero ammessi 45 pazienti, 20 di sesso femminile e 25 maschile, di et? media 24,5?8,48 anni.

I pazienti presentavano i seguenti tipi di convulsioni:

- generalizzate tonico- cloniche;

- semplici parziali;

- parziali complesse;

- assenze;

- atoniche;

- toniche;

- Lennox Gastaux.

Alcuni pazienti presentavano pi? di un tipo di convulsioni.

Tutti i pazienti furono trattati per almeno 6 mesi con valproato da solo.

Successivamente, al valproato verme aggiunta la carnitina per un periodo di oltre 1 anno .

A vari tempi venne valutata l?attivit? della carnitina su alcuni parametri in confronto al periodo di pretrattamento (solo valproato, non carnitina). I tempi stabiliti per i controlli furono: dall?inizio del trattamento con carnitina fino alla fine del sesto mese, dal sesto mese al 12 mese, oltre il dodicesimo mese. Il rilievo dei parametri venne effettuato necessariamente non a data f?ssa, bens? nei periodi intervallari 0-6 mesi, 6-12 mesi, oltre 12 mesi, allo scopo di valutare la frequenza delle crisi epilettiche in un periodo sufficientemente lungo.

Frequenza delle crisi epilettiche:

Dopo il trattamento con carnitina le crisi epilettiche diminuirono significativamente in maniera progressiva e costante rispetto al periodo pretrattamento.

Confronto tra periodo pretrattamento e periodo oltre i 12 mesi p<0.001.

Periodo primi 6 mesi di trattamento verso periodo oltre i 12 mesi p=0,0001.

Periodo tra i 6 mesi e 12 mesi di trattamento verso periodo oltre i 12 mesi p=0,0001.

L?effetto fu pi? rilevante dopo i primi 6 mesi di trattamento e continu? ad aumentare dopo il primo anno di trattamento. L'effetto risult? indipendente dalla posologia e dai livelli ematici di valproato.

Claims

RIVENDICAZIONI 1. Uso di L-carnitin a, o acil L-carnitina in cui Tacile ha 2-8, preferibilmente 2-6 , atomi di carbonio o loro sali farmacologicamente accettabili e di un sale farmacologicamente accettabile delTacido valproico per ridurre la frequenza degli attacchi convulsivi in soggetti affetti da epilessia.
2. Uso di L-carnitina, o acil L-carnitina in cui Tacile ha 2-8, preferibilmente 2-6, atomi di carbonio o loro sali farmacologicamente accettabili e di un sale farmacologicamente accettabile delTacido valproico per produrre un farmaco per ridurre la frequenza degli attacchi convulsivi in soggetti affetti da epilessia
3. Uso secondo le rivendicazioni 1 o 2 in cui acil L-carnitina ? scelta fra acetil, propionil, butirril, valerti e isovaleril L-carnitina.
4. Uso secondo le rivendicazioni 1, 2 o 3 in cui il sale farmacologicamente accettabile della L-carnitina o della acil L-carnitina ? scelto fra sale interno, cloruro, bromuro, orotato, aspartato acido, citrato acido, fosfato acido, fumarato e fumarato acido, lattato, maleato e maleato acido, ossalato acido, solfato acido, glucosio fosfato, tartrato e tartrato acido.
5. Uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti in cui il sale farmacologicamente accettabile del'acido valproico ? scelto fra valproato di sodio e valproato di magnesio.
6. Composizione farmaceutica per diminuire la frequenza degli attacchi convulsivi in soggetti epilettici, comprendente come principi attivi L-carnitina, una acil L-carnitina in cui Tacile, lineare o ramificato, ha 2-8, preferibilmente 2-6, atomi di carbonio ounloro sale farmacologicamente accettabile eunsale farmacologicamente accettabile del'acido valproico.
7. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 6 in cui l?acil L-carnitina ? scelta fra acetil, propionil, butirrii, valerli e isovaleril L-carnitina e il sale farmacologicamente accettabile de?Tacido valproico ? scelto fra valproatodi sodio e valproatodi magnesio.
8. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 6 o 7 in formadidosaggio unitario comprendente dacirca0,3acirca 0,5 g di L-carnitina o una quantit? equivalente di acil L-carnitina o loro sale farmacologicamente accettabile e da circa 0,2 a circa 0,5 g di valproato di sodio o valproato di magnesio.