ITRM20100431A1 - Sistemi per il rilascio controllato a base di polimeri bioadesivi loro processo di produzione e impieghi clinici - Google Patents

Description

"Sistemi per il rilascio controllato a base di polimeri bioadesivi, loro processo di produzione e impieghi clinici".

Campo dell’invenzione

La presente invenzione à ̈ relativa a sistemi di rilascio a base di polimeri bioadesivi, al relativo processo di produzione ed ai loro impieghi in campo medico, farmaceutico e nutraceutico.

Arte nota

Con il termine "sistemi bioadesivi" o "sistemi mucoadesivi", utilizzati qui di seguito come sinonimi, si intendono quei sistemi o dispositivi medici costituiti da polimeri costituenti un supporto, anche detto nel seguito "piattaforma", che coadiuva l'adesione alle superfici bagnate, ad esempio in particolari affezioni dell'epidermide o delle mucose ed à ̈ in grado di rilasciare nel tempo molecole di principio attivo atte ad esercitare un effetto locale o sistemico nell'organismo umano o animale. Un sistema bioadesivo ideale dovrebbe aderire alle superfici bagnate per il tempo necessario a liberare completamente il farmaco ivi contenuto.

I sistemi bioadesivi sono generalmente in forma di preparati per applicazioni occlusive, gel, idrogel, film o cerotti.

Inoltre, un sistema bioadesivo comprende in genere uno o più polimeri che mostrano una scarsa capacità adesiva allo stato secco e diventano buoni adesivi nello stato idratato. In seguito al contatto con una superficie bagnata o umida, quale ad esempio la mucosa o una superficie cutanea con essudato, sulla quale à ̈ presente uno strato acquoso idratato di mucina denominato “unstirred water layer†(UWL, strato acquoso statico) si osserva il rigonfiamento del polimero in seguito alla interpenetrazione delle catene polimeriche all’interno delle glicoproteine presenti sulla superficie delle mucose.

Il processo di adesione del polimero prevede la formazione di un intimo contatto fra la superficie della ferita o della mucosa e le catene polimeriche del sistema bioadesivo attraverso soprattutto la disidratazione della superficie della mucosa o della superficie cutanea esposta, seguita dalla formazione di un reticolato di legami chimici secondari, in particolare legami idrogeno, fra queste due superfici.

Il processo di mucoadesione permette al farmaco veicolato di rimanere in stretto contatto con il sito di azione o di assorbimento per un tempo prolungato. Ne deriva un miglioramento del profilo farmacocinetico del principio attivo e, di conseguenza, una maggiore efficacia della terapia ed una eventuale riduzione di effetti collaterali.

I sistemi mucoadesivi sono preparati a partire da polimeri generalmente idrofili, di origine naturale o sintetica, che contengono gruppi in grado di interagire con la superficie delle mucose mediante meccanismi quali ad esempio l'interpenetrazione, la formazione di legami idrogeno, ecc.

Polimeri bioadesivi sintetici di uso corrente sono derivati di acidi poliacrilici (cianoacrilati, poliacrilati e polimetacrilati) polietilenossidi o polivinilalcooli. Sono bioadesivi anche alcuni derivati semisintetici della cellulosa (carbossimetil cellulosa e idrossipropil cellulosa). Tra i polimeri naturali vanno citati il chitosano e numerose gomme tra cui la gomma guar e la gomma xantano, derivati idrofili dell’amido, alginati, pectina, e polisaccaridi in genere.

La capacità bioadesiva di una piattaforma polimerica à ̈ generalmente influenzata dalla struttura chimica e dalla concentrazione del polimero nonchà ̈ dal pH dell’ambiente circostante. E’ generalmente riconosciuto che per i polimeri con catene lineari le proprietà bioadesive aumentano all’aumentare del peso molecolare e della lunghezza delle catene del polimero.

Grazie alla loro flessibilità e semplicità di composizione, i film a base di polimeri mucoadesivi rappresentano ad oggi una forma farmaceutica di notevole interesse, in particolare per patologie della cavità buccale. Il trattamento locale per malattie del cavo orale, infatti, appare scarsamente efficace nel caso di forme farmaceutiche convenzionali a causa della mobilità dei tessuti coinvolti e del continuo flusso di saliva che diluisce ed elimina il farmaco, problemi che, invece, possono essere risolti con una adeguata formulazione bioadesiva. In condizioni specifiche, poi, à ̈ possibile ottenere anche un assorbimento transmucosale del principio attivo e determinare, quindi, un effetto sistemico.

Gli stadi fondamentali che permettono al farmaco di concentrarsi in un’area specifica della mucosa o della cute umida consistono in una fase di idratazione del sistema mucoadesivo in seguito al contatto con la mucosa/saliva/essudato, la successiva dissoluzione del principio attivo nel sistema mucoadesivo ed infine la ripartizione nella mucosa. Ne deriva che lo stadio di incorporazione del farmaco nel film à ̈ determinante affinché esso si concentri nella mucosa a stretto contatto con il sistema mucoadesivo in tempi ragionevolmente brevi, ed inferiori al tempo di degradazione della matrice che à ̈ solubile nel fluido salivare, e per aumentare la biodisponibilità locale e l’effetto terapeutico.

Tali stadi sono particolarmente critici nel caso di farmaci lipofili, che, pur avendo una permeabilità mucosale elevata, mostrano una scarsa velocità di dissoluzione nel sistema bioadesivo idratato ed una cattiva ripartizione nella mucosa.

I film bioadesivi possono essere preparati con diverse metodiche ed il farmaco può esservi incorporato con diverse modalità. Il metodo più impiegato, denominato film-casting, prevede la solubilizzazione del polimero e del farmaco in un solvente o miscela di solventi (generalmente acqua o una miscela solvente organico/acqua) che viene poi colata allo spessore desiderato su di un supporto (backing) dove si realizza l’evaporazione del solvente e la solidificazione del film.

Una problematica tecnologica à ̈ relativa all’integrazione di farmaci poco solubili in acqua in sistemi bioadesivi, i quali sono in genere idrofili. Tale stadio à ̈ critico nel caso della maggior parte dei farmaci che mostrano una scarsa solubilità in mezzi acquosi e che possono ritrovarsi nel film in forma cristallina. In tal caso, il farmaco si distribuisce in modo disomogeneo nel film, presentando poi dei problemi quando il film di partenza deve essere suddiviso in porzioni di dimensioni inferiori in quanto non viene garantita la conformità al controllo qualità in termini di uniformità di dose (Farmacopea Europea 6<a>ed.). Un film contenente un farmaco poco solubile cristallizzato à ̈ fonte di ulteriori inconvenienti, in quanto, una volta applicato sulla mucosa o sulla cute umida, solubilizza il farmaco nell’UWL con una cinetica troppo lenta, il che si traduce in una concentrazione di farmaco nel tessuto leso inferiore rispetto a quanto desiderato.

Tra i polimeri bioadesivi, il polietilenossido (PEO) à ̈ un polimero idrofilo idrosolubile già approvato per applicazioni biomediche e disponibile in un'ampia gamma di pesi molecolari. Il PEO ad elevato peso molecolare à ̈ particolarmente utile per realizzare supporti bioadesivi (o piattaforme). Il PEO può essere compresso per formare matrici idrofile a rilascio prolungato, può formare soluzioni viscose ed essere processato come film sottile e flessibile. I farmaci lipofili possono essere incorporati nelle piattaforme di PEO per compressione di solidi previamente miscelati o, nel caso di sistemi che prevedono uno stadio di solubilizzazione del PEO, in un co-solvente. Indipendentemente dalla procedura di preparazione, i farmaci lipofili sono tuttavia generalmente presenti come cristalli discreti all'interno della piattaforma, il che comporta una serie di problematiche, come già discusso sopra, tra cui una scarsa disponibilità nei tessuti.

La strategia più semplice per affrontare tali problematiche prevede l’impiego di solventi organici volatili in grado di cosolubilizzare farmaco e polimero.

D’altro canto, un’alternativa possibile à ̈ agire sulla solubilità apparente del farmaco in acqua, aumentandola grazie all’ausilio di eccipienti complessanti quali le ciclodestrine (CD). Sono noti dei complessi di inclusione farmaco-ciclodestrina da inserire nel PEO che à ̈ infatti in grado di interagire con le ciclodestrine formando detti complessi.

Le ciclodestrine (CD) sono oligosaccaridi ciclici ottenuti per idrolisi e ciclizzazione enzimatica dell’amido e sono costituite da unità glucopiranosiche unite mediante legami alfa-1,4; in base al numero di unità vengono classificate in alfa-ciclodestrine, costituite da sei unità monosaccaridiche, beta-ciclodestrine con sette unità e gamma-ciclodestrine con otto. Le ciclodestrine hanno la capacità di formare complessi di inclusione solidi (cosiddetti host-guest complexes) con sostanze non polari, o porzioni di esse, mediante un meccanismo di complessazione molecolare. In tali complessi le molecole ospiti vanno a disporsi all’interno della cavità lipofila della ciclodestrina formando un complesso caratterizzato da una costante di complessazione che à ̈ funzione dell’affinità della CD per il guest. Grazie a questa loro proprietà, le CD sono in grado di aumentare la solubilità apparente in acqua di un principio attivo, la sua velocità di dissoluzione, la sua stabilità e biodisponibilità.

Le ciclodestrine comunemente impiegate sono preferibilmente derivati semisintetici della b-ciclodetrina, solubili in solventi organici ad elevata polarità, commercializzate dalla Roquette o dalla Wacker quali idrossipropil-bCD (HPbCD) e Metil-bCD. La HPbCD commercializzata dalla Roquette col nome di Kleptose® HP si presenta come polvere amorfa bianca, con una solubilità in acqua maggiore di 1 g/ml). Inoltre ha una buona stabilità sia in ambiente acido che basico e può essere impiegata per la somministrazione di farmaci sia per via iniettabile che per via orale. La seconda, col nome di (Kleptose® Crysmeb® exp) à ̈ una miscela di ciclodestrine che contengono da uno fino a sette gruppi metilici. Crysmeb® ha una media di 4 metili per molecola di ciclodestrina ed un peso molecolare medio di 1191 dalton. Si presenta come polvere bianca, si scioglie facilmente in acqua e la sua solubilità aumenta con la temperatura, inoltre risulta molto stabile sia in ambiente acido che in ambiente basico.

Sono disponibili diversi derivati semisintetici delle CD, considerati eccipienti GRAS (Generally Regarded As Safe, generalmente considerati come sicuri) ed ampiamente utilizzati in campo farmaceutico. Tra essi la HPbCD appare estremamente versatile grazie alla sua capacità di solubilizzarsi anche in solventi organici.

La domanda di brevetto US2007/0292479 descrive miscele ternarie di un polimero idrosolubile quale l'alcol polivinilico in combinazione con HPbCD allo scopo di ottenere film atti a veicolare ormoni steroidei per via sistemica.

La metodica riportata nella domanda di brevetto US2007/0292479 si propone di evitare l’impiego di solventi organici per solubilizzare il farmaco proponendo la solubilizzazione preliminare del farmaco in una soluzione acquosa concentrata di HPbCD. Tale metodica presenta lo svantaggio di funzionare solo e solamente se il farmaco à ̈ completamente solubile nella soluzione acquosa di partenza. Sfortunatamente non tutti i farmaci sono solubili in soluzioni acquose concentrate di HPbCD a causa del fatto che essi interagiscono con la CD in misura diversa e, talora, limitata. Ne consegue che particelle di farmaco scarsamente solubili e biodisponibili sono inglobate nel film. Il film, inoltre, viene prodotto da soluzioni di polimero molto concentrate, il che costituisce un evidente svantaggio dal punto di vista industriale per la necessità di agitare soluzioni estremamente viscose dissipando energia e per il fatto che tali soluzioni incorporano facilmente aria. In detto approccio la formazione di complessi farmaco/HPbCD in soluzione, che à ̈ termodinamicamente favorita, può sfavorire la successiva incorporazione della HPbCD nel polimero.

Da tali considerazioni appare evidente che lo sviluppo di nuove strategie per la formulazione di film mucosali atti alla veicolazione locale di farmaci poco solubili in acqua si presta ad una notevole innovazione dal punto di vista tecnologicoformulativo.

Sommario dell'Invenzione

E’ stato ora trovato che l’aggiunta di ciclodestrine a polimeri bioadesivi in opportune condizioni ha un effetto plasticizzante per essi, rendendoli particolarmente adatti per uso farmaceutico.

Costituiscono pertanto oggetto della presente invenzione sistemi di rilascio in forma di film di polimero bioadesivo comprendenti una combinazione di ciclodestrina (CD) e principi attivi come da rivendicazioni allegate.

Altro oggetto à ̈ il processo con cui vengono ottenuti detti film sottili.

Ancora altro oggetto à ̈ l'uso di detti film per azione locale sulle superfici epiteliali umide, in particolare sulle mucose, più in particolare nelle patologie della cavità buccale.

Ulteriori oggetti risulteranno evidenti dalla seguente descrizione dettagliata dell’invenzione.

Breve descrizione delle figure

Le Figure 1A e 1B sono immagini ottenute al microscopio elettronico a scansione (SEM) (ingrandimento x 1000) di un film di PEO (Figura 1A) o di PEO/HPbCD al 54% di HPbCD come preparato nell’Esempio 1 (Figura 1B) (gli inserti mostrano ingrandimenti superiori);

Le Figure 2A e 2B sono immagini ottenute al microscopio elettronico a scansione (ingrandimento x 1000) del film di PEO contenente triamcinolone acetonide (TrA) (Figura 2A) o del film di PEO/HPbCD contenente TrA preparato secondo l’Esempio 2 (Figura 2B) (gli inserti mostrano ingrandimenti superiori);

La Figura 3 mostra l'entalpia di fusione dei film di PEO/HPbCD contenenti differenti percentuali di CD;

La Figura 4 illustra la relazione tra la quantità di TrA e il peso di una porzione del film. A sinistra: film di PEO. A destra: film di PEO/HPbCD;

La Figura 5 mostra l'entalpia e temperatura di fusione di film di PEO e PEO/HPbCD senza e con TrA;

Le Figure 6A e 6B mostrano i profili di rilascio di TrA da film di PEO (curva in basso) e film di PEO/HPbCD (curva in alto) in saliva simulata. Figura 6A: film di 44,2 cm<2>. Figura 6B: film di 0,5 cm<2>.

Descrizione dettagliata dell’invenzione

Il processo per ottenere sistemi di rilascio secondo l’invenzione comprende gli stadi fondamentali di:

(i) preparare una miscela in acqua contenente il polimero bioadesivo e la ciclodestrina in modo da ottenere una dispersione omogenea esente da bolle d’aria;

(ii) quindi aggiungere un solvente organico polare aprotico idrosolubile, quale acetone o alcool etilico e relative miscele;

(iii) versare la miscela così ottenuta su un supporto plastico ed essiccare per ottenere un film dello spessore voluto.

Tipicamente il mescolamento può essere effettuato a temperatura ambiente, in condizioni di agitazione continua e moderata per tempi inferiori alle 5 ore. Preferibilmente la percentuale in peso di CD nel film à ̈ compresa nell'intervallo tra 10 e 70%, più preferibilmente intorno al 50%. La concentrazione del polimero nella fase acquosa à ̈ preferibilmente compreso, tra 0,26 e 0,5% p/v e i polimeri impiegabili sono polietilenossidi, acidi poliacrilici, polivinilalcool, derivati semisintetici della cellulosa, derivati idrofili dell’amido, alginati, pectina, chitosano, polisaccaridi, gomme naturali, più preferibilmente polietilenossidi con peso molecolare maggiore di 600 kDa, molto più preferibilmente in miscela equiponderale con un polietilenossido con peso molecolare maggiore di 4000 kDa. Polimeri diversi possono anche essere usati in miscela tra loro.

Le ciclodestrine impiegate sono preferibilmente derivati semisintetici della b-CD solubili in solventi organici ad elevata polarità, preferibilmente le ciclodestrine semisintetiche quali la HPbCD e la metilbCD già descritte sopra.

Alla miscela polimero/ciclodestrina possono essere aggiunte sostanze correttive del gusto, per esempio olii essenziali, aromatizzanti naturali o sintetici, dolcificanti, coloranti approvati per uso alimentare e farmaceutico. Questi composti possono svolgere più di una funzione e pertanto la loro funzione nel sistema può essere diversa rispetto alla classificazione standard. In caso di sostanze volatili, queste possono essere previamente adsorbite sulla CD per mescolamento.

Sostanze farmacologicamente attive idrosolubili possono anche essere direttamente aggiunte alla miscela polimero/ciclodestrina.

Sostanze farmacologicamente attive liposolubili possono essere preventivamente disciolte nel solvente organico usato nello stadio (ii) e aggiunte alla miscela polimero/ciclodestrina.

E' possibile solubilizzare anche più principi attivi con attività farmacologiche differenti fra loro. Secondo la presente invenzione con il termine principo attivo o composto attivo si intendono sia i composti farmacologicamente attivi sia i composti che abbiamo proprietà benefiche sull'organismo, quali i composti cosmetici o gli olii essenziali o i nutraceutici.

I principi attivi possono anche essere di origine vegetale, ad esempio olii essenziali, tinture ed estratti fluidi. I principi attivi, da soli o in miscela tra loro, sono preferibilmente sostanze che appartengono alla categoria degli antibiotici, antimicrobici, antiinfiammatori steroidei e non steroidei, antiossidanti, antivirali, anestetici locali, antimicotici, anticoagulanti, cicatrizzanti, citostatici, osteostimolanti, riepitelizzanti. Il rapporto sostanza attiva/solvente à ̈ preferibilmente inferiore al 5 % (p/v). Tipicamente i solventi impiegabili sono il metanolo, l'etanolo, l'acetone; i solventi preferiti sono etanolo e acetone, particolarmente preferito à ̈ l’etanolo. Alla soluzione del farmaco possono essere aggiunte sostanze liposolubili correttive del gusto, per esempio olii essenziali.

La dispersione polimero/ciclodestrina e il solvente organico sono miscelati in rapporto compreso tra 1:3 e 1:100. Preferibilmente, si aggiunge il solvente organico alla miscela di polimero e ciclodestrina. Tipicamente la soluzione à ̈ omogenea dopo 4 ore di agitazione moderata a temperatuta ambiente.

La miscela contenente polimero, CD e sostanza attiva o farmaco viene versata su un supporto plastico (polietilene, polietilenetereftalato), preferibilmente un supporto di polietilene di dimensioni opportune, ha preferibilmente una densità tra 30 e 150 g/m<2>, più preferibilmente 60 g/m<2>. L’essiccazione viene effettuata a temperature comprese tra 25 e 80°C, preferibilmente a temperatura ambiente.

Con il procedimento secondo la presente invenzione si possono ottenere film di spessore 0,01-2 mm, preferibilmente 0,015-0,2 mm, in cui il farmaco risulta disperso in forma molecolare che sono dotati di elevata flessibilità e che si adattano bene alle mucose, in particolare alla mucosa buccale.

Il film può essere suddiviso in unità più piccole, tipicamente 10x10 cm e confezionato in un adeguato confezionamento primario per uso farmaceutico. Ogni unità può essere ulteriormente tagliata con un semplice paio di forbici all’atto dell’applicazione per adattare le dimensioni del film alla lesione della mucosa, in particolare della mucosa buccale. Può anche essere preparato in strisce e avvolto a formare un nastro da tagliare al momento dell’uso. Vantaggiosamente le singole frazioni più piccole hanno praticamente tutte la stessa concentrazione di principio attivo.

Le caratteristiche salienti dei film bioadesivi dell'invenzione risiedono nelle proprietà chimico fisiche che li descrivono.

In primo luogo, l’analisi al microscopio elettronico a scansione di film di PEO (Figura 1A) mostra chiaramente che la superficie dei film senza HPbCD non à ̈ uniforme, mentre i film contenenti HPbCD (Figura 1B) presentano una struttura molto più omogenea.

In secondo luogo, l’analisi calorimetrica mostra che i film di PEO/HPbCD sono caratterizzati da una cristallinità meno spiccata del PEO in essi compreso, grazie all’azione plasticizzante della HPbCD (Figura 4). Come mostrato in Figura 3, l'effetto della CD sulla entalpia di fusione dipende dalla propria quantità presente nel film, ma già quantità del 10% permettono un abbassamento della cristallinità del 20% sia in presenza che in assenza di principio attivo . In questo modo la CD conferisce al film polimerico una vantaggiosa flessibilità che permette di aumentare nella matrice il numero di domini amorfi che sono in grado di ospitare il farmaco.

Inoltre, le caratteristiche di mucoadesività del film, come saggiate in volontari sani, non sono influenzate negativamente dalla presenza della CD. Infatti i film di PEO/HPbCD scomparivano in circa 15 minuti dall'applicazione sulla mucosa buccale. Non sono state individuate differenze significative fra uomini e donne.

Un'altra caratteristica saliente dei film bioadesivi dell'invenzione contenenti PEO/HPbCD consiste nella buona capacità di intrappolare e rilasciare principi attivi poco solubili in acqua.

Tale capacità à ̈ stata saggiata per il rilascio buccale di triamcinolone acetonide (TrA), un corticosteroide scarsamente solubile in acqua. Secondo la Farmacopea Europea il TrA à ̈ un farmaco praticamente insolubile in acqua, poichà ̈ la sua solubilità in questo mezzo à ̈ di circa 0,02 mg/ml. La presenza di HPbCD nel film aumenta la solubilità del TrA di un fattore 600, cioà ̈ fino a circa 4% p/v (rapporto in moli TrA/HPbCD 1:10). Innalzando ulteriormente la concentrazione della HPbCD, non si osservavano ulteriori incrementi nella solubilità del TrA. Le cinetiche di rilascio di TrA dai film sono riportate in Figura 6. Come si può vedere, l'aggiunta di HPbCD aumenta la velocità di rilascio del farmaco e permette il rilascio completo di TrA nell'arco di 400 minuti. Un andamento simile à ̈ stato trovato anche per porzioni di dimensioni inferiori, benchà ̈ il tempo di rilascio fosse più veloce in ragione di una diminuzione della superficie totale.

Quanto appena descritto in riferimento al TrA à ̈ molto diverso e molto più vantaggioso di quanto insegnato nell'arte nota. Infatti, le condizioni descritte nella già citata domanda di brevetto US 2007/0292479 e intese per la produzione di un film biadesivo contenente farmaci poco solubili in acqua come il TrA, prevedono la solubilizzazione preliminare del farmaco in una soluzione di HPbCD ad alta concentrazione. La completa solubilizzazione del TrA, tuttavia, non si verifica nella realtà, poichà ̈ anche utilizzando una soluzione della HPbCD al limite della solubilità (35% p/v come indicato in US 2007/0292479), non à ̈ possibile solubilizzare quantitativamente il TrA per poi ottenere il film corrispondente alle composizioni indicate in detto documento dell'arte nota. Ne risulta l’ottenimento di film non omogenei in termini di rapporto farmaco/polimero e contenenti il TrA in forma precipitata. Al contrario, il metodo oggetto della presente invenzione permette di solubilizzare quantitativamente il TrA e di ottenenere film omogenei (si vedano le Figure 2A e 2B). Questo aspetto à ̈ ulteriormente evidente quando i film vengono tagliati radialmente in porzioni di diverse dimensioni e la quantità di TrA contenuta in ciascuna parte viene valutata. I risultati sono riportati in Figura 5 come ammontare di TrA per peso della porzione di film. Come si può vedere, per il film di PEO non esiste alcuna relazione fra il peso della porzione ed il corrispondente quantitativo in peso di TrA. D'altro canto, nei film di PEO/HPbCD/TrA à ̈ stata trovata una relazione lineare, il che suggerisce che la HPbCD permette una distribuzione omogenea del farmaco a livello macroscopico. Ciò significa che i film di PEO/HPbCD/TrA non solo rispondono alle specifiche di farmacopea per forme farmaceutiche divisibili ma possono anche essere tagliati e adattati alle dimensioni di una lesione eventualmente presente nella bocca, mantenendo una distribuzione costante della quantità di farmaco.

L'aggiunta di farmaco non cambia la temperatura di fusione del PEO e l’entalpia di fusione associata (Figura 4) a dimostrare che la cristallinità della piattaforma polimerica non varia anche in presenza di un terzo componente (farmaco o componente attivo in generale) nella matrice. Tale aspetto à ̈ importante in quanto un aumento della porzione amorfa, oltre a conferire al film flessibilità, permette una migliore e più omogenea distribuzione del farmaco con conseguente controllo della sua distribuzione nella matrice, fornendo il vantaggio di ottenere dei film con composizione omogenea a livello industriale.

Inoltre, i film bioadesivi dell'invenzione ottenuti con il metodo descritto non presentano cristallizzazione del farmaco e permettono la ripartizione di quantità elevate di principio attivo nell’area di contatto con la mucosa, il conseguente rilascio rapido e quantitativo del farmaco all’interfaccia con la mucosa, evitando che esso venga deglutito e assorbito a livello sistemico, massimizzando così la ripartizione del principio attivo nella mucosa per ottenere l’effetto farmacologico locale desiderato.

Le caratteristiche sopra descritte relative ai film dell'invenzione ne permemettono anche un uso dermatologico. In ambito chirurgico può essere di grande utilità clinica riuscire a modulare l’attivazione dei processi riparativi e rigenerativi tissutali alla base del processo di guarigione. In questo contesto risultano estremamente utili alcuni presidi quali ad es. membrane e/o strisce mucoadesive, realizzate in materiale biodegradabile, caricate con sostanze farmacologicamente attive, in grado di favorire lo sviluppo delle fasi riparative successive ad un intervento chirurgico. La possibilità di una veicolazione locale di un farmaco attraverso matrici biocompatibili e riassorbibili può consentire il trattamento topico di molteplici affezioni della mucosa orale garantendo inoltre il vantaggio di una drastica riduzione rispetto alla dose somministrata per via sistemica e quindi dei conseguenti effetti collaterali. Pertanto tali sistemi presentano un grande vantaggio clinico soprattutto per quei pazienti in cui concomitanti patologie a carico del sistema epatico o renale rendono impraticabile un’efficace terapia per via sistemica. Il rilascio prolungato in situ consente la riduzione del regime terapeutico per via sistemica e un maggiore controllo locale dei fenomeni batterici/infiammatori. Ciò permette una ottimizzazione sia dell’intervento professionale clinico, sia della terapia farmacologia nei pazienti con scarsa compliance. Le ridotte concentrazioni locali del farmaco, pur mantenendo la loro efficacia terapeutica possono consentire l’assunzione contemporanea di farmaci che, se normalmente co-somministrati per una stessa via, potrebbero dare luogo a fenomeni di interferenze farmacocinetiche.

Nello specifico, i sistemi dell’invenzione possono essere di grande aiuto clinico nei seguenti casi:

· Trattamento di lesioni cutanee con essudato, quali ferite, piaghe, ustioni, ulcere;

· trattamento topico delle ferite quali quelle chirurgiche per favorirne la guarigione e per favorire la rigenerazione tissutale;

· trattamento farmacologico topico (con cortisonici, anestetici, antibiotici, antiinfiammatori) delle ferite chirurgiche del cavo orale (alveoli post-estrattivi, suture con guarigioni per prima intenzione, ferite mucose con guarigioni per seconda intenzione);

· trattamento farmacologico topico di manifestazioni orali di patologie sistemiche (lichen, pemfigo);

· trattamento farmacologico topico di manifestazioni orali quali ulcere traumatiche e afte;

· trattamento farmacologico topico (clorexidina) di affezioni parodontali (trattamento transmucosale di tasche parodontali).

Il film può contenere non solo sostanze farmacologicamente attive ma anche sostanze ad uso cosmetico, nutraceutico e micronutrienti, in particolare per coadiuvare i processi di rigenerazione dei tessuti. Quindi i campi di applicazione dei sistemi di rilascio dell'invenzione sono il campo medico, farmaceutico, cosmetico e cosmeceutico (cosmetico con finalità terapeutiche) e nutraceutico.

Il film può essere applicato tale e quale mediante una leggera pressione. Esso può avere applicazione in campo umano e veterinario.

Il processo dell'invenzione permette di:

- evitare l’impiego di calore per solubilizzare il farmaco e/o principio attivo, svantaggioso per l’economia del processo a livello industriale,

- preparare una soluzione trasparente di farmaco e/o principio attivo, polimero e CD, indicativa dell'ottenimento di un film con composizione omogenea e rispondente ai requisiti di farmacopea, e - preparare una soluzione di polimero bioadesivo a bassa concentrazione senza formazione di bolle d’aria, grazie alla diminuzione della viscosità della soluzione determinata dalla interazione polimero/CD.

Gli esempi seguenti sono forniti ad illustrazione dell'invenzione e non sono da considerare limitativi della relativa portata.

Esempi

Qui di seguito sono illustrati i risultati sperimentali su film non caricati (senza farmaco) e film caricati con TrA, contenenti o non contenenti CD.

Esempio 1

Film di PEO/CD contenenti il 54% p/p di HPbCD

157,5 mg di PEO 400 kDa, 157,5 mg di PEO 6000 kDa e 375 mg di HPbCD furono solubilizzati in 90 ml di acqua deionizzata sotto agitazione magnetica per 3 ore a temperatura ambiente. Alla soluzione furono aggiunti 30 ml di etanolo sotto agitazione moderata. La soluzione limpida fu versata in capsule di teflon del diametro di 37,5 cm ed essiccata a temperatura ambiente fino al raggiungimento di un peso constante. Il film ottenuto aveva uno spessore di 0,017 mm e una densità di 32 g/m<2>e fu analizzato mediante microcopia elettronica a scansione e calorimetria differenziale a scansione (Figure 1 e 2).

Esempio 2

Film di PEO/CD contenenti un farmaco praticamente insolubile in acqua ed in particolare il TrA.

315 mg di PEO 400 kDa, 315 mg di PEO 6000 kDa e 750 mg di HPbCD furono solubilizzati in 90 ml di acqua deionizzata sotto agitazione con ancoretta magnetica per 3 ore a temperatura ambiente. 15 mg di TrA furono solubilizzati in 30 ml di una soluzione etanolo sotto agitazione moderata per pochi minuti. La soluzione di TrA in etanolo fu versata sulla soluzione in acqua di PEO/HPbCD e lasciata sotto agitazione per 4 ore. La soluzione limpida fu versata in capsule di teflon del diametro di 37,5 cm ed essiccata a temperatura ambiente fino ad ottenimento di un peso constante. Fu ottenuto un film di 0,035 mm di spessore e 64 g/m<2>di densità e contenente una dose di 0,07 mg/cm<2>di TrA.

Esempio 3

Film di PEO/CD contenenti un farmaco solubile in acqua

157,5 mg di PEO 400 kDa, 157,5 mg di PEO 6000 kDa e 375 mg di HPbCD furono solubilizzati in 90 ml di acqua deionizzata sotto agitazione magnetica per 3 ore a temperatura ambiente.

1.26 mg di clorexidina furono aggiunti alla soluzione di PEO e HPbCD a cui furono anche aggiunti 30 ml di etanolo sotto agitazione moderata per 4 ore. La soluzione fu versata in capsule di teflon del diametro di 37,5 cm ed essiccata a temperatura ambiente fino ad ottenimento di un peso constante. Fu ottenuto un film con uno spessore di 0,017 mm e una densità di 32 g/m<2>.

Esempio 4

Film di PEO/CD contenenti un olio essenziale

80 mg di olio essenziale di menta piperita sono stati adsorbiti su 375 mg di HPbCD mediante mescolamento. La pasta fu dispersa in 90 ml di acqua deionizzata contenente 157,5 mg di PEO 400 kDa e 157,5 mg di PEO 6000 kDa sotto agitazione con ancoretta magnetica per 3 ore a temperatura ambiente. Alla dispersione furono aggiunti 30 ml di etanolo sotto agitazione magnetica moderata. La soluzione fu versata in capsule di teflon del diametro di 37,5 cm ed essiccata a temperatura ambiente fino ad ottenimento di un peso constante. Il film ottenuto aveva uno spessore di 0,017 mm e una densità di 32 g/m<2>.

Claims (11)

1. RIVENDICAZIONI 1. Sistema di rilascio comprendente un polimero bioadesivo e una percentuale in peso di ciclodestrina rispetto al polimero che varia nell'intervallo fra il 10 e il 70%, preferibilmente intorno al 50%, caratterizzato dal fatto che presenta una diminuzione della cristallinità, misurata come entalpia di fusione, inferiore di almeno il 20% rispetto a quella del polimero tal quale.
2. 2. Sistema di rilascio secondo la rivendicazione 1 in cui il polimero à ̈ scelto fra acidi poliacrilici, polivinilalcool, derivati semisintetici della cellulosa, derivati idrofili dell’amido, alginati, pectina, chitosano, polisaccaridi, gomme naturali, polietilenossidi, preferibilmente polietilenossidi con peso molecolare maggiore di 600 kDa, più preferibilmente in miscela equiponderale con un polietilenossido con peso molecolare maggiore di 4000 kDa; e relative miscele.
3. 3. Sistema di rilascio secondo le rivendicazioni 1-2, in cui le ciclodestrine sono la b-ciclodestrina e i suoi derivati, preferibilmente la HP-beta-CD e la metil-beta-CD.
4. 4. Sistema di rilascio secondo le rivendicazioni 1-3, comprendente ulteriormente un principio attivo scelto fra antibiotici, antimicrobici, antiinfiammatori steroidei e non steroidei, antiossidanti, antivirali, anestetici locali, antimicotici, anticoagulanti, cicatrizzanti, citostatici, osteostimolanti, riepitelizzanti, olii essenziali, aromatizzanti, dolcificanti, coloranti, sostanze ad uso cosmetico, nutraceutico e micronutrienti; e relative miscele; in particolare triamcinolone acetonide, clorexidina.
5. 5. Sistema di rilascio secondo le rivendicazioni 1-4 in forma di film bioadesivo comprendente una concentrazione di principio attivo compresa fra 0,01 mg/cm<2>e 1 mg/cm<2>, essendo il film preferibilmente combinato ad un supporto plastico.
6. 6. Processo per la produzione del sistema di rilascio secondo le rivendicazioni 1-5, comprendente gli stadi di: (i) preparare una miscela in acqua contenente il polimero e la ciclodestrina, preferibilmente a temperatura ambiente; (ii) alla miscela dello stadio precedente aggiungere una aliquota di solvente organico polare aprotico idrosolubile, quale acetone o metanolo o etanolo e relative miscele, in un rapporto compreso tra 1:3 e 1:100; (iii) versare la miscela ottenuta nello stadio (ii) su un supporto plastico ed essiccare a temperature comprese tra 25 e 80°C, preferibilmente a temperatura ambiente, per ottenere un film dello spessore voluto.
7. 7. Processo secondo la rivendicazione 6 in cui alla miscela polimero/ciclodestrina vengono aggiunti uno o più composti attivi idrosolubili e/o uno o più composti attivi liposolubili, questi ultimi preventivamente disciolti nel solvente organico usato nello stadio (ii) e/o uno o più composti volatili, previo adsorbimento sulla ciclodestrina.
8. 8. Impiego del sistema di rilascio secondo le rivendicazioni 1-5, per il trattamento locale dei processi rigenerativi e riparativi dei tessuti e delle affezioni delle mucose nell'animale e nell'uomo.
9. 9. Impiego secondo la rivendicazione 8, in cui i processi rigenerativi dei tessuti sono relativi alla guarigione di ferite, piaghe, ustioni, ulcere.
10. 10. Impiego secondo la rivendicazione 8, in cui le affezioni delle mucose sono scelte fra ferite quali quelle chirurgiche del cavo orale, manifestazioni orali di patologie sistemiche, quali lichen, pemfigo, ulcere buccali traumatiche, afte, affezioni parodontali, manifestazioni orali di patologie sistemiche.
11. 11. Impiego delle ciclodestrine come sostanze plasticizzanti per la produzione di sistemi di rilascio, in particolare di film bioadesivi.