ITRM20090686A1 - Nuovo metodo per la preparazione di antibiotici in stato amorfo e prodotti ottenuti utilizzando detto metodo - Google Patents

Description

"Nuovo metodo per la preparazione di antibiotici in stato amorfo e prodotti ottenuti utilizzando detto metodo".

DESCRIZIONE

La presente invenzione si riferisce ad un nuovo metodo per la produzione in forma amorfa di composti appartenenti alla classe delle rifamicine, ai composti ottenibili con detto metodo e alle composizioni farmaceutiche comprendenti i composti ottenibili con detto metodo.

STATO DELLA TECNICA ANTERIORE

Il fenomeno del polimorfismo in chimica à ̈ generato dalla possibilità che la medesima molecola si organizzi in cristalli diversi (polimorfi), cristallizzi con molecole di solvente (idrati e solvati), o solidifichi senza periodicità (amorfo). Le diverse fasi cristalline o amorfe, pur contenendo la stessa molecola attiva, possono possedere proprietà chimiche, fisiche e meccaniche anche molto diverse con conseguenze notevoli sul loro utilizzo come principi attivi. Inoltre la stabilità delle varie forme può avere conseguenze molto serie sul mantenimento della proprietà desiderate come l’efficacia terapeutica nel caso di una molecola usata come farmaco.

Le rifamicine sono una nota famiglia di antibiotici prodotti da microorganismi, di cui fanno parte 4 sostanze, prodotte in modo semisintetico, dotate di attività antibatterica e attualmente in commercio: rifaximina, rifamicinaSV, rifampicina e rifapentina. In particolare la rifaximina à ̈ impiegata nel trattamento della diarrea provocata dal batterio E.Coli sia negli adulti che nei bambini ed in altre patologie.

Nel brevetto Europeo EP1676848B1 sono state descritte tre forme polimorfe della rifaximina denominate alfa, beta e gamma e riportate le differenze tra queste tre forme in termini di contenuto d’acqua e ordinamento strutturale, evidenziati da differenti diffrattogrammi di raggi X. Queste forme sono dichiarate interconvertibili tra loro mediante solubilizzazione e ricristallizzazione e si può ottenere una specifica forma in funzione del grado di essiccamento della polvere stessa. La forma gamma descritta nel medesimo brevetto EP1676848B1 si presenta con un basso valore di cristallinità in una forma parzialmente amorfa. Questa forma gamma può convertire nelle altre forme polimorfe cristalline. Quando avviene in forma spontanea la tendenza a cambiare forma rappresenta uno svantaggio per un composto usato come principio attivo farmaceutico per il quale à ̈ un requisito fondamentale la stabilità in una specifica forma polimorfa.

La domanda di brevetto europeo EP1698630 descrive altre due forme cristalline (denominate Î ́, ε). Queste forme sono ottenute con lo stesso tipo di metodo descritto nel brevetto EP1676848B1.

Nelle domande di brevetto US2009/0082558A1 e WO/2008/155728 à ̈ descritto l’ottenimento di forme amorfe di rifaximina mediante precipitazione in presenza di opportuni agenti. Lo svantaggio di entrambe le metodologie descritte consiste nell’ottenere forme amorfe di rifaximina passando per uno stadio di processo che prevede di trattare un prodotto già precipitato mediante una nuova dissoluzione e successiva riprecipitazione (e conseguente lavaggio ed essiccamento). Inoltre, un’analisi comparativa effettuata sugli spettri di diffrazione XRD riportati in US2009/0082558A1 e in WO/2008/155728 mostra come le forme ottenute di rifaximina abbiano un diverso grado di disordine strutturale, come si può evincere da un diverso rapporto tra le aree dei due aloni caratteristici della forma disordinata nei due casi differenti. Le specifiche forme amorfe ottenute da questi processi sono fortemente dipendenti dagli agenti solventi, additivi ed antisolventi utilizzati. Alla luce degli svantaggi sopra citati era quindi molto sentito il bisogno di proporre nuovi metodi per la preparazione in forma amorfa di composti della classe delle rifamicine che non presentassero gli svantaggi sopra descritti.

SOMMARIO DELL'INVENZIONE

Alla luce di quanto sopra riportato gli inventori hanno ideato un nuovo metodo per la produzione in forma amorfa di composti appartenenti alla classe delle rifamicine mediante un trattamento basato sull’attivazione dei processi di trasformazione di forma mediante energia meccanica.

Nella tecnologia farmaceutica corrente il trattamento di principi attivi in forma di polvere à ̈ frequentemente utilizzato per ottenere materiali in forma micronizzata. La principale, se non esclusiva, finalità di tale trattamento à ̈ quella di produrre elevate superfici specifiche nel minor tempo possibile. Tuttavia il trattamento di principi attivi in polvere mediante attivazioni meccaniche ad alta energia, e cioà ̈ con densità di energia trasferita sui prodotti in polvere tali da indurre processi di trasformazione di forma dello stato del composto, non à ̈ attualmente in uso nelle correnti tecnologie farmaceutiche, a causa di difficoltà di ottenimento di specifiche forme di prodotto mediante questi trattamenti. Con trattamenti mediante attivazioni meccaniche ad alta energia, infatti, non solo la finalità à ̈ diversa, essendo lo scopo quello di ottenere trasformazioni strutturali, ma assumono rilevanza specifica la modalità e la durata del trasferimento di energia.

Differentemente dalle correnti tecnologie farmaceutiche di macinazione e/o micronizzazione, nei processi “macinazione ad alta energia†(High Energy Milling) l’azione di attivazione meccanica à ̈ ottenuta mediante ripetuti trattamenti delle singole particelle con trasferimenti di alte densità di energia per urto. Nel caso dei processi di amorfizzazione, generalmente a bassa attivazione, il processo meccanochimico à ̈ caratterizzabile definendo una densità integrale di energia trasferita Eiottenibile integrando sull’intero tempo di trattamento la potenza trasferita dai corpi macinanti alle polveri. Nel caso di mulini a biglie la densità integrale di energia Eià ̈ ottenibile secondo la relazione seguente:

Ei= η NbÎ1⁄2bEbt / mb

dove:

ηà ̈ un coefficiente di rendimento proprio delle apparecchiature utilizzate e delle specifiche condizioni di utilizzo. In condizioni di basso riempimento della giara riportate nella presente invenzione, relativamente ai mulini a biglie, tale coefficiente à ̈ assumibile pari all’unità;

Nb<Ã ̈ il numero di biglie utilizzate;>

Î1⁄2b<Ã ̈ la frequenza degli urti delle singole biglie contro le pareti della giara tale che il prodotto>NbÎ1⁄2b<rappresenta la frequenza totale degli urti durante il trattamento;>

Eb<à ̈ l’energia cinetica posseduta dalle singole biglie al momento dell’urto;>

t<Ã ̈ il tempo per cui si prolunga il trattamento;>

mp<Ã ̈ la massa del prodotto in polvere trattato meccanochimicamente.>

In maniera del tutto sorprendente gli inventori sono riusciti ad ottenere nuove forme amorfe stabili e farmacologicamente attive di composti appartenenti alla famiglia delle rifamicine utilizzando reattori meccano-chimici in grado di promuovere un’azione di trasferimento energetico mediante meccanismi di impatto e/o di attrito.

La presente invenzione si riferisce quindi a:

- un metodo per la produzione di un composto in forma amorfa scelto nel gruppo formato da rifaximina, rifamicina SV, rifampicina, rifapentina, detto metodo comprendendo i passi di:

a) predisporre detto composto in forma di polvere; e

b) sottoporre detta polvere ad una pluralità di urti meccanici con uno o più corpi macinanti in modo tale che venga trasferita una densità di energia integrale pari ad almeno 5 kJ/g, essendo detta densità di energia integrale tale da far assumere a detto composto uno stato amorfo;

- composto in forma amorfa ottenibile con detto metodo in cui detto composto à ̈ rifaximina caratterizzata da uno spettro di diffrazione di raggi X che mostra uno o due aloni nell’intervallo angolare 0.5-25 gradi in 2 teta (radiazione MoKα1) e assenza di picchi propri di forme cristalline.

- composizioni farmaceutiche comprendenti detta rifaximina amorfa.

L’invenzione presenta i seguenti vantaggi rispetto alla tecnica nota:

- il metodo à ̈ a basso impatto ambientale, ricadente nel campo di attività della “Chimica Sostenibile†(“Green Chemistry†), non essendo necessario l’uso di solventi chimici;

- le forme amorfe ottenute secondo la presente invenzione possono essere selezionate in funzione di semplici parametri di processo (energetici e/o temporali) ed à ̈ possibile ottenere esattamente una forma amorfa specificatamente voluta; - le forme amorfe di composti farmacologicamente attivi hanno generalmente un’attività farmacologica più elevata del corrispondente composto in una forma non amorfa;

- il metodo permette di ottenere forme amorfe stabili con in un tempo breve.

I vantaggi, caratteristiche e le modalità d’impiego della presente invenzione risulteranno evidenti dalla seguente descrizione dettagliata di alcune forme di realizzazione, presentate a scopo esemplificativo e non limitativo.

DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELLE FIGURE

Figura 1. Schemi di principio d'alcune apparecchiature utilizzate per i processi di High Energy Ball Milling (HEBM).

Nella figura sono illustrati quattro differenti tipologie di mulini ad alta energia: planetario (tipo Frisch ) (schema A), attritore (schema B), ad oscillazione (tipo Spex 8000) (schema C), e a rotore centrale (tipo Symoloyer) (schema D). Nella presente invenzione sono state utilizzate apparecchiature di tipo planetario, ad oscillazione e a piatti, nell’ultimo caso la giara à ̈ riempita con anelli concentrici e un piatto centrale. Le geometrie delle giare utilizzate sono le seguenti:

- Spex (schema C). Giara cilindrica in acciaio d'altezza esterna 63 mm (escluso coperchio), diametro esterno 51 mm, altezza utile 57.5 mm e diametro utile 38 mm. In alcuni esperimenti tale giara à ̈ stata accessoriata con camicia in teflon, tale da lasciare una camera utile di forma cilindrica di altezza 57 mm e di diametro 28.5 mm. Un esperimento à ̈ stato condotto con giara lavorata internamente ad uovo, tale da non avere spigoli vivi all’interno. Le quote del volume utile sono altezza massima 57 mm e diametro 38 mm.

- Fritsch (schema A). Giara in acciaio del diametro esterno di 98 mm e diametro del volume utile di 75 mm. Altezza esterna 71 mm e altezza del volume utile 55 mm.

- Mulino a piatti. Giara cilindrica in acciaio munita di un anello e di un copro centrale, pure in acciaio. La giara ha diametro massimo esterno di 152 mm e altezza esterna di 54.5 mm. Le quote del volume utile sono 140 mm e 49. 5 mm rispettivamente. L’anello ha altezza 45.5 mm, diametro esterno 120 mm e diametro interno o 94 mm. Il corpo centrale ha altezza 45.5 mm e diametro 75 mm.

La geometria di un mulino ZOZ Symoloyer (schema D) consiste in una giara di forma cilindrica e volume superiore o eguale a 2 litri. Le biglie riempiono la giara per un volume massimo non superiore al 50% del volume totale. Un rotore, che posto in rotazione a velocità anche superiori a 1000 giri minuto impone alle biglie un moto libero (moto di cataracting) e il successivo impatto contro le pareti.

Figura 2. Spettro di diffrazione di raggi X (XRD) della forma amorfa di rifaximina ottenuta mediante il metodo descritto nell’esempio 1.

Figura 3: Spettro di diffrazione di raggi X (XRD) della forma amorfa di rifaximina ottenuta mediante il metodo descritto nell’esempio 2.

Figura 4: Spettro di diffrazione di raggi X (XRD) della forma amorfa di rifaximina ottenuta mediante il metodo descritto nell’esempio 3.

Figura 5: Spettro di diffrazione di raggi X (XRD) della forma amorfa di rifaximina ottenuta mediante il metodo descritto nell’esempio 4.

Figura 6: Spettro di diffrazione di raggi X (XRD) della forma amorfa di rifaximina ottenuta mediante il metodo descritto nell’esempio 5.

Figura 7: Spettro di diffrazione di raggi X (XRD) della forma amorfa di rifaximina ottenuta mediante il metodo descritto nell’esempio 6.

Figura 8. Spettro di diffrazione di raggi X (XRD) della forma amorfa di rifaximina ottenuta mediante il metodo descritto nell’esempio 7.

Figura 9. Spettro di diffrazione di raggi X (XRD) della forma amorfa di rifaximina ottenuta mediante il metodo descritto nell’esempio 8.

Figura 10. Caratterizzazione delle diverse forme disordinate di rifaximina ottenibili in funzione dell’energia integrale trasferita alla polvere per unità di massa. Le forme amorfe sono identificabili dal rapporto tra l’area dell’alone ad alto angolo diviso per l’area totale, ottenuta sommando l’area ad alto angolo con quella a basso angolo. Figura 11. Analisi termica differenziale a scansione (DSC) della forma amorfa di rifaximina ottenuta mediante il metodo descritto nell’esempio 9.

Figura 12. Spettro Fourier Transform Infrared Spectroscopy (FTIR) della forma amorfa di rifaximina ottenuta mediante il metodo descritto nell’esempio 3.

Figura 13. Spettro 1H Nuclear magnetic resonance (NMR) della forma amorfa di rifaximina ottenuta mediante il metodo descritto nell’esempio 3.

GLOSSARIO

Formule chimiche della rifamicina SV, rifampicina, rifaximina e rifapentina: rifaximina

rifamicinaSV

rifapentina

rifampicina

DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL'INVENZIONE

Il metodo oggetto della presente invenzione, per la produzione in forma amorfa di un composto appartenente alla classe delle rifamicine, preferibilmente scelto nel gruppo formato da rifaximina, rifamicina SV, rifampicina, rifapentina comprende un primo passo di predisporre tale composto in forma di polvere.

Il prodotto di partenza potrà essere ottenuto mediante metodologie di sintesi note al tecnico del settore, o alternativamente potrà essere acquistato. Ad esempio polvere di rifaximina idonea per il metodo dell’invenzione può essere ottenuta in accordo a quanto descritto nei brevetti IT 1154655 o EP0161534.

Come materiale di partenza potranno essere usati sia composti strutturalmente non caratterizzati, ad esempio genericamente purificati e indifferenziati, sia composti in specifiche forme parzialmente amorfe o cristalline o una loro miscela. Il prodotto di partenza potrà avere un diverso grado di purezza che potrà essere scelto in base al grado di purezza del prodotto finale voluto.

Successivamente, il metodo oggetto della presente invenzione prevede un passo di sottoporre la polvere ad una pluralità di urti meccanici con uno o più corpi macinanti, tali da trasmettere ad essa una densità di energia integrale di almeno 5 kJ/g idonea a far assumere al composto uno stato amorfo. Preferibilmente la densità di energia integrale trasmessa à ̈ sostanzialmente compresa tra 5 e 200 kJ/g, ad esempio 10, 25, 50, 75,100,150 kJ/g.

Nella presente descrizione con il termine corpo macinante à ̈ definito ogni elemento idoneo al trasferimento di energia alle polveri. Sono esempi di corpi macinanti biglie, anelli, cilindri, barre.

I corpi macinanti, a questo scopo, sono preferibilmente realizzati in materiale comprendente metallo, una sua lega, o un suo ossido, anche in miscela tra loro ad esempio acciaio, allumina, zirconia, zirconia stabilizzata con ittria.

Vantaggiosamente l’energia trasmessa ad ogni urto à ̈ sostanzialmente compresa tra 0.1 e 200 mJ, ad esempio 1, 10, 25, 50, 75,100,150 mJ.

Preferibilmente, il valore del rapporto in peso tra la quantità di polvere del composto e dei corpi macinanti sarà vantaggiosamente compreso tra circa 1:1 a 1:50.

Il passo di sottoporre la polvere ad urti meccanici avviene preferibilmente in una giara, o reattore meccano-chimico, atta a trasmettere azione di movimento ai corpi macinanti che contiene al suo interno. I corpi macinanti sono generalmente movimentati dalla giara, ma possono anche essere posti in moto con altri sistemi (quali ad esempio palette rotanti o altro . Quindi il metodo oggetto della presente invenzione comprende un successivo passo di porre in azione la giara, dopo aver depositato entro di essa la polvere del composto da rendere amorfo. L’azione della giara induce, in base alla velocità da essa assunta, la movimentazione dei corpi macinanti e di conseguenza la generazione di impatti meccanici sulla polvere che rimane intrappolata nell’urto corpoparete della giara.

Secondo una forma preferita, il metodo oggetto della presente invenzione consiste nel porre in un'apparecchiatura di tipo High Energy Ball Milling (HEBM) una quantità di polvere di un composto scelto nel gruppo formato da rifaximina, rifamicinaSV, rifampicina, rifapentina insieme a biglie d'acciaio o d'altro materiale con rapporto in peso tra la quantità di polvere del composto e delle biglie preferibilmente compreso tra 1:1 a 1:50.

I reattori meccano chimici di tipo (HEBM) consistono generalmente in mulini operanti ad elevate energie, in condizioni chimico-fisico-meccaniche tali da consentire il controllo e il monitoraggio dei principali parametri di processo, ad esempio velocità di rotazione, temperatura, tempo di rotazione. I composti da trattare, ad esempio reagenti o principi attivi, vengono posti allo stato solido e in polvere nelle giare, generalmente realizzate in acciaio, insieme ad un certo numero di corpi macinanti, ad esempio biglie di acciaio o altro materiale).

Le giare vengono chiuse ed eventualmente può essere immessa atmosfera inerte. Esse vengono quindi sottoposte all’azione del mulino, che provoca, nelle condizioni dovute, ripetuti lanci delle biglie contro le pareti della giara medesima. La polvere intrappolata nell’urto à ̈ in grado di assorbire tutta l’energia cinetica delle biglie lanciate, subendo non semplicemente frattura particellare, ma anche formazione di nuove interfacce, fusioni a freddo, diffusione atomica/molecolare con formazione di nuove fasi polimorfe, riarrangiamento elettronico alle interfacce con formazione di nuovi composti chimici.

Preferibilmente viene utilizzato un rapporto di massa polvere/biglie dell’ordine 1:10, ma in funzione degli effetti che si desiderano quali predominanti tale rapporto può variare. Il grado di riempimento della giara in relazione al volume utile totale à ̈ preferibilmente dell’ordine di 0.1-0.5, ma può variare anche verso valori maggiori, con predominio degli effetti d'attrito.

La giara à ̈ posta quindi in movimento mediante un'apparecchiatura e la polvere à ̈ quindi sottoposta all’azione di macinazione ad alta energia. Preferibilmente, come sarà dettagliato in seguito in alcuni esempi di realizzazione presentati a titolo esemplificativo e non limitativo, il metodo oggetto della presente invenzione prevede di porre la giara ad una velocità di rotazione sostanzialmente compresa tra 50 e 2000 giri/minuto;

Nel caso che il movimento venga imposto da un moto oscillatorio la frequenza di oscillazione sarà preferibilmente compresa tra 10 e 2000 cicli/minuto, ad esempio 100,150,200,300,350,500,700 cicli/minuto.

Si esegue il trattamento per un tempo variabile in funzione dell’energia trasferita per urto e della frequenza totale degli urti. Vantaggiosamente la giara potrà essere posta in rotazione per un tempo sostanzialmente compreso tra 1 e i 180 minuti ad esempio 1,10,20,25,40,50,100,150 minuti. Alcuni esempi rappresentativi e non limitanti sono riportati nell'apposita sezione.

Al termine del metodo si estrae la giara dall’apparecchiatura e si recupera la polvere in forma amorfa. In figura 1 sono riportati a titolo esemplificativo e non limitativo degli schemi di alcune apparecchiature utilizzate correntemente per i processi di tipo HEBM. Oltre alle tecnologie HEBM esistono altre differenti tecnologie di milling, quali ad esempio quelle utilizzanti i cosiddetti “attritori†, spesso semplicemente meccanoreattori a biglie a lancio nullo, o quelle utilizzanti altri meccanismi d'impatto, quali ad esempio i “Ring Mill†(RM) o gli “Hammer Mill†(HM), ognuno caratterizzato da diversi gradi d'efficienza ed efficacia rispetto all’azione maccanochimica cercata.

La geometria di un mulino ZOZ Symoloyer consiste in una giara di forma cilindrica e volume superiore o eguale a 2 litri. Le biglie riempiono la giara per un volume massimo non superiore al 50% del volume totale. In esse un rotore posto in rotazione a velocità anche superiori a 1000 giri minuto, impone alle biglie un moto libero (moto di cataracting) e il successivo impatto contro le pareti.

Il metodo dell’invenzione può essere condotto a diverse temperature, ad esempio qualsiasi temperatura compresa nell’intervallo tra -50 e 100 °C; vantaggiosamente potrà essere effettuato a temperatura ambiente.

Nel metodo secondo la presente invenzione non sono aggiunti solventi d'alcun tipo, ed il materiale non à ̈ sottoposto a riscaldamento e non à ̈ quindi necessaria la gestione d'alcun solvente o additivo.

Sono oggetto della presente invenzione i composti ottenibili mediante il metodo qui descritto in cui detti composti ottenuti da detto metodo sono nuove forme amorfe di rifaximina dettagliate nel seguito.

Le forme di rifaximina amorfe ottenute dal metodo qui descritto sono caratterizzate da un diffrattogramma di raggi X (radiazione MoKα1), come riportato nelle figure 2-9, che presenta uno o due grandi aloni di diffrazione, tipici delle strutture disordinate e dall’assenza dei tipici picchi di diffrazione caratteristici dell’ordinamento cristallino. Utilizzando il vettore di scattering Q=4Ï€senÎ ̧/λ (invariante rispetto alla lunghezza d’onda della radiazione utilizzata), gli spettri di diffrazione derivanti dai prodotti oggetto della presente invenzione ottenuti utilizzando il metodo qui descritto evidenziano i due aloni posizionati attorno a Q ≈ 5 nm-1 e Q ≈ 11.5 nm-1 rispettivamente. Analizzando le posizioni e le intensità integrate relativa dei due aloni si osservano variazioni in funzione delle condizioni di trattamento. In particolare sia le posizioni esatte dei due aloni che il loro rapporto relativo nelle intensità integrate variano in funzione delle condizioni di processo. Le rifaximine amorfe ottenbile con il metodo dell’invenzione potranno quindi essere caratterizzata da uno spettro di diffrazione di raggi X che mostra assenza di picchi propri di forme cristalline e un unico alone nell’intervallo angolare 0.5-25 gradi in 2 teta ad esempio a 6.6°±0.25 (figura 8) o a 7.7°±0.25 (figura 9) o da uno spettro di diffrazione di raggi X che mostra assenza di picchi propri di forme cristalline e due aloni in cui il primo alone ha il massimo a 3.5°±0.25 ed il secondo alone a 6.6°±0.25 o a 7.7°±0.25. Tali caratteristiche rendono le forme oggetto della presente invenzione differenti da altre forme cristalline e semicristalline ad oggi note e dalle forme amorfe precedentemente ottenute nei brevetti US2009/0082558A1 WO/2008/155728.

Gli spettri infrarosso (IR) e di Risonanza Magnetica Nucleare (NMR) della rifaximina ottenuta con il metodo qui descritto non mostrano differenze rispetto agli spettri del materiale di partenza, indicando la stabilità chimica del prodotto al termine del metodo. A titolo rappresentativo di tutti i campioni sono riportati in fig.12 e in fig.13 rispettivamente gli spettri IR e NMR di uno dei campioni trattati in accordo al metodo della presente invenzione (esempio 3).

Le nuove forme amorfe di rifaximina ottenibili secondo il metodo dell’invenzione come evidenziato dagli esperimenti descritti in dettaglio nell’esempio 10 hanno un’elevata stabilità relativamente ai processi di interconversione e cristallizzazione.

In letteratura à ̈ ampliamente riportata l’uso dei composti appartenenti alla classe delle rifamicine come antibiotici. Oggetto della presente invenzione, sono le nuove forme amorfe di rifaximina ottenibili mediante il metodo qui descritto come medicamento. Il medicamento costituito dalle nuove forme amorfe di rifaximina ottenibile mediante il metodo qui descritto, potrà essere formulato in composizioni farmaceutiche idonee alla somministrazione.

Tali composizioni farmaceutiche potranno ovviamente comprendere uno o più veicoli, diluenti e/o eccipienti. Ad esempio potranno comprendere eccipienti come quelli riportati nelle principali farmacopee mondiali come la farmacopea Europea, Statunitense o Giapponese.

Le composizioni potranno essere in qualsiasi forma ritenuta idonea dal tecnico del settore quali ad esempio forme solide, semisolide, granulari, sospensioni. Le composizioni farmaceutiche qui descritte potranno essere idonee per somministrazione orale come ad esempio compresse nude o rivestite, capsule, bustine, pasticche, polveri, granuli o per la somministrazione rettale o topica.

ESEMPI

Esempio 1

0.7 grammi di rifaximina sono posti in polvere dentro una giara del volume libero di 40 cm3 e addizionati di 2 biglie d'acciaio di 12 mm (massa unitaria 7.12 grammi). La giara viene chiusa e resa solidale ad un’apparecchiatura di tipo “shaker†, azionata a circa 900 giri/minuto, pari ad una frequenza di urti di circa 60 urti al secondo. Nelle condizioni ottimali il trasferimento di energia ottenuto à ̈ dell’ordine di 90-100 mJ per urto. Il tempo di azione meccanochimica à ̈ pari a 15 minuti. Il materiale recuperato ha struttura amorfa e mostra il pattern XRD riportato in figura 2.

Esempio 2

0.5 grammi di rifaximina sono posti in polvere dentro una giara del volume libero di 40 cm3 e addizionati di 4 biglie d'ossido di zirconio (ZrO2) di 8 mm (massa unitaria 1.63 grammi). La giara viene chiusa e resa solidale ad un’apparecchiatura di tipo “shaker†, azionata a circa 900 giri minuto, pari ad una frequenza di urti di circa 120 urti al secondo. Nelle condizioni ottimali il trasferimento di energia ottenuto à ̈ dell’ordine di 20-25 mJ per urto. Il tempo di azione meccanochimica à ̈ pari a 60 minuti. Il materiale recuperato ha struttura amorfa e mostra il pattern XRD riportato in figura 3.

Esempio 3

1 grammo di rifaximina sono posti in polvere dentro una giara del volume libero di 40 cm3 e addizionati di 4 biglie d'ossido di zirconio (ZrO2) di 10 mm (massa unitaria 3.06 grammi). La giara viene chiusa e resa solidale ad un’apparecchiatura di tipo “shaker†, azionata a circa 900 giri minuto, pari ad una frequenza di urti di circa 120 urti al secondo. Nelle condizioni ottimali il trasferimento di energia ottenuto à ̈ dell’ordine di 40- 50 mJ per urto. Il tempo di azione meccanochimica à ̈ pari a 60 minuti. Il materiale recuperato ha struttura amorfa e mostra il pattern XRD riportato in figura 4.

Esempio 4

5 grammi di rifaximina sono posti in polvere dentro una giara di tipo Ring Mill, come riportato in didascalia di figura 1. La gara à ̈ chiusa con l’apposito coperchio e resa solidale all’apparecchiatura che le trasferisce moto roto-oscillatori, con conseguente azione mista volvente impatto dei corpi all’interno della giara. L’azione à ̈ prolungata per 30 minuti. Il tempo di azione meccanochimica à ̈ pari a 30 minuti. Il materiale recuperato ha struttura amorfa e mostra il pattern XRD riportato in figura 5.

Esempio 5

3 grammi di rifaximina sono posti in polvere dentro una giara di tipo planetario (vedi didascalia in figura 1) e addizionati di 35 biglie d'acciaio 6 mm (massa unitaria 0,89 grammi). La giara viene chiusa e resa solidale ad un’apparecchiatura di tipo planetario, azionata a 300 giri minuto, pari ad una frequenza di urti di circa 175 urti al secondo. Nelle condizioni utilizzate il trasferimento di energia ottenuto à ̈ circa 5-10 mJ per urto. Il tempo di azione meccanochimica à ̈ pari a 60 minuti. Il materiale recuperato ha struttura amorfa e mostra il pattern XRD riportato in figura 6.

Esempio 6

0.5 grammi di rifaximina sono posti in polvere dentro una giara del volume libero di 40 cm3 e addizionati di 40 biglie d'acciaio di 3 mm di diametro (massa unitaria 0.13 grammi). La giara viene chiusa e resa solidale ad un’apparecchiatura di tipo “shaker†, azionata a circa 900 giri minuto, pari ad una frequenza di urti di circa 1200 urti al secondo. Nelle condizioni ottimali il trasferimento di energia ottenuto à ̈ dell’ordine di 1-3 mJ per urto. Il tempo di azione meccanochimica à ̈ pari a 60 minuti. Il materiale recuperato ha struttura amorfa e mostra il pattern XRD riportato in figura 7.

Esempio 7

1 grammo di rifaximina sono posti in polvere dentro una giara del volume libero di 40 cm3 e addizionati di 4 biglie d'ossido di zirconio (ZrO2) di 10 mm (massa unitaria 3.06 grammi). La giara viene chiusa e resa solidale ad una apparecchiatura di tipo “shaker†, azionata a circa 900 giri minuto, pari ad una frequenza di urti di circa 120 urti al secondo. Nelle condizioni ottimali il trasferimento di energia ottenuto à ̈ dell’ordine di 40- 50 mJ per urto. Il tempo di azione meccanochimica à ̈ pari a 120 minuti. Il materiale recuperato ha struttura amorfa, con il primo alone assente, e mostra il pattern XRD riportato in figura 8.

Esempio 8

1.1 grammi di rifaximina sono posti in polvere dentro una giara ad uovo (vedi didascalia figura 1) e addizionati di 6 biglie d'acciaio di 12 mm (massa unitaria 7.12 grammi). La giara viene chiusa e resa solidale ad un’apparecchiatura di tipo “shaker†, azionata a circa 900 giri/minuto, pari ad una frequenza di urti di circa 180 urti al secondo. Nelle condizioni ottimali il trasferimento di energia ottenuto à ̈ dell’ordine di 90-100 mJ per urto. Il tempo di azione meccanochimica à ̈ pari a 60 minuti. Il materiale recuperato ha struttura amorfa con il primo alone assente e mostra il pattern XRD riportato in figura 9.

Esempio 9

Mediante “Profile fitting analysis†à ̈ possibile caratterizzare le forme di rifaximina ottenute secondo la presente invenzione mediante la quantificazione del rapporto delle aree integrali dei due aloni che caratterizzano lo spettro di diffrazione delle strutture disordinate ottenute. Definendo un rapporto di aree R pari a

R= Area (Q ≈ 11.5 nm-1)/( Area (Q ≈ 11.5 nm-1)+ Area (Q ≈ 5 nm-1))

à ̈ possibile avere una caratterizzazione del materiale prodotto. Le tipologie del materiale prodotto possono essere così facilmente poste in correlazione con parametri di processo. In particolare, essendo tutti gli esempi selezionati in grado di promuovere la trasformazione, si puo’ utilizzare quale parametro di riferimento l’energia totale trasferita alla polvere nel corso dell’intero trattamento per unità di massa (densità di energia integrale), facilmente ottenibile noti la frequenza totale di urti e l’energia per singolo urto. Si evidenzia in figura 10 la correlazione tra la forma ottenuta e la densità di energia integrale.

Esempio 10 analisi termica differenziale a scansione (DSC)

7.2 mg di rifaximina amorfa ottenuta secondo quanto riportato nell’esempio 8 sono posti in un portacampione di alluminio sigillato mediante pressatura in stampo con un copricampione anch’esso in alluminio. Il portacampione sigillato à ̈ stato quindi forato con una punta di spillo. Il portacampione cosi’ ottenuto à ̈ stato posto nell’alloggiamento di misura di un calorimetro differenziale a scansione (Perkin Elmer DSC7) e posto in flusso di argon per 10 minuti (30 cc/min). Come riferimento termico à ̈ stato utilizzato un portacampione vuoto ottenuto in maniera analoga al portacampione di misura. Successivamente si à ̈ provveduto a riscaldare il campione da 50 a 250 °C con velocità di scansione pari a 20 °C/min.

Esempio 11 spettro NMR

Gli spettri 1H NMR sono stati registrati con uno spettrometro BRUCKER AC 400 MHz utilizzando cloroformio deuterato CDCl3 come solvente e tetrametilsilano (TMS) come standard interno. Non si osserva nessuna variazione rispetto allo spettro di riferimento (rifaximina iniziale).

Esempio 12 spettro FTIR

Gli spettri IR sono stati registrati con uno spettrometro FTIR Spectrum 1000 Perkin Elmer utilizzando pastiglie di KBr. Non si osserva nessuna variazione rispetto allo spettro di riferimento (rifaximina iniziale).

BIBLIOGRAFIA

1. EP1676848B1 Polymorphous forms of rifaximin as antibiotics

2. US2009/0082558A1 Amorphous form of rifaximin and processes for its preparation

3. WO/2008/155728 PROCESS FOR PREPARING AMORPHOUS RIFAXIMIN AND THE AMORPHOUS RIFAXIMIN THUS OBTAINED

4. IT1154655 DERIVATI IMIDAZO-RIFAMICINICI METODI PER LA LORO PREPARAZIONE E LORO USO COME SOSTANZA AD AZIONE ANTIBATTERICA

5. EP0161534 NEW PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF PYRIDO-IMIDAZO-REFAMYCINS

Claims (1)

1. RIVENDICAZIONI 1 Metodo per la produzione di un composto in forma amorfa scelto nel gruppo formato da rifaximina, rifamicina SV, rifampicina, rifapentina, detto metodo comprendendo i passi di: a) predisporre detto composto in forma di polvere; e b) sottoporre detta polvere ad una pluralità di urti meccanici con uno o più corpi macinanti in modo tale che venga trasferita una densità di energia integrale pari ad almeno 5 kJ/g, essendo detta densità di energia integrale tale da far assumere a detto composto uno stato amorfo; 2 Metodo secondo la rivendicazione 1 in cui in cui l’energia trasmessa ad ogni urto à ̈ sostanzialmente compresa tra valori compresi tra 0.1 e 200 mJ. 3 Metodo secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui detti corpi macinanti sono realizzati in un materiale comprendente metalli o loro leghe. 4 Metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3, in cui detto passo di sottoporre detta polvere ad una pluralità di urti meccanici comprende un passo di depositare detta polvere entro una giara atta ad essere posta in movimento, detta giara contenendo al suo interno detti corpi macinanti. 5 Metodo secondo la rivendicazione precedente, in cui detto passo di sottoporre detta polvere ad una pluralità di urti meccanici comprende un passo di porre in movimento i corpi macinanti all’interno della giara, successivo a detto passo di depositare. 6 Metodo secondo la rivendicazione precedente, in cui detta giara à ̈ posta in movimento ad una velocità sostanzialmente compresa tra 50 e 2000 giri/minuto o tra 10 e 2000 cicli/minuto e per un tempo sostanzialmente compreso tra 1 e 180 minuti. 7 Metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 4 a 6 in cui detta giara à ̈ un reattore di tipo High Energy Ball Milling. 8 Metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 7, in cui detti uno o più corpi macinanti sono in un rapporto in peso con detta polvere sostanzialmente compreso tra 1:1 a 1:50. 9 Composto in forma amorfa ottenibile con il metodo di una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 8 in cui detto composto à ̈ rifaximina caratterizzata da uno spettro di diffrazione di raggi X che mostra uno o due aloni nell’intervallo angolare 0.5-25 gradi in 2 teta e assenza di picchi propri di forme cristalline. 10 Composto secondo la rivendicazione 9 che mostra un unico alone che ha il massimo a 6.6°±0.25 o a 7.7°±0.25 in 2 teta. 11 Composto secondo la rivendicazione 9 in cui il primo alone ha il massimo a 3.5°±0.25 ed il secondo alone a 6.6°±0.25 o a 7.7°±0.25 12 Composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 9 a 11 come medicamento. 13 Composizioni farmaceutiche comprendenti il composto secondo la rivendicazioni 12 e uno o più eccipienti e/o uno o più veicolanti farmaceuticamente accettabili.