ITRM20080163A1 - Uso della lattoferrina per la prevenzione delle sepsi neonatali in neonati prematuri - Google Patents
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Description
"USO DELLA LATTOFERRINA PER LA PREVENZIONE DELLE SEPSI NEONATALI IN NEONATI PREMATURI",
Campo della tecnica
Il presente trovato riguarda l'uso della Lattoferrina per la prevenzione delle sepsi neonatali del prematuro, in particolare durante la terapia intensiva neonatale.
Background-Introduzione
I vari microrganismi (Batteri e Miceti) sono agenti causali di Infezioni frequenti, gravi e spesso mortali nel neonato pretermine.
Quest'ultimo è un paziente di tipo particolare, in quanto manifesta -proprio per il suo essere prematuro e privo di difese immunitarie efficienti- una propensione alle infezione che si può tradurre in vere e proprie Sepsi, eventi drammatici e spesso rapidamente mortali.
Si calcola che nel neonato pretermine con peso neonatale <1500g, ricoverato per 2 e più mesi in una Terapia Intensiva Neonatale (TIN), l'incidenza stimata delle Sepsi (almeno 1 episodio) sia intorno al 30-40%, con propensione a frequenze ancora maggiori quanto più è basso il peso alla nascita. La mortalità grezza attribuibile alle sepsi del neonato prematuro è del 30- 75%, con variabilità legata all'agente causale.
Al di là della elevatissima mortalità, le sepsi/infezioni neonatali sono la principale causa di morbilità del prematuro, con enormi implicazioni di tipo medico (necessità di cure antibiotiche protratte, costose e potenzialmente tossiche; difficoltà di alimentazione e impossibilità di guadagnare peso, etc), gestionale (ricoveri protratti; interruzione del rapporto genitorineonato, difficoltà di iniziare mantenere l'alimentazione al seno, etc.) e infine di morbilità correlata (le sepsis sono frequentemente associate alle temute complicanze della prematurità in neonati pretermine sopravvissuti, quali la Enterocolite necrotizzante, la Retinopatia del prematuro, e la broncodisplasia del pretermine).
Tra i fattori di rischio noti, la colonizzazione da agenti infettivi (come ad es. la Candida spp tra i Miceti) è la più importante variabile predittiva di malattia infettiva invasiva . Una pregressa colonizzazione può quasi sempre essere ritrovata, se adeguatamente indagata, preliminarmente alla maggior parte delle sepsi.
Di tutti i siti di colonizzazione, il tratto gastroenterico sembra essere quello che complessivamente presenta la più alta predittività per una susseguente disseminazione in caso di colonizzazione. La colonizzazione batterica e fungina a vari livelli del tubo enterico è un ben conosciuto fattore di rischio per una susseguente disseminazione e malattia sistemica infettiva in neonati pretermine.
Del resto, il neonato pretermine in TIN è altamente a rischio di disturbi della microecologia intestinale Con proliferazione di una microflora patogena, perché subisce trattamenti protratti con antibiotici ad ampio spettro, e spesso ha difficoltà ad instaurare e mantenere l'alimentazione per os. In questi particolarissimi pazienti, il tubo enterico è considerato il più importante reservoir e sito di colonizzazione per tutti i tipi di patogeni ed è quindi il sito da cui più frequentemente può partire una disseminazione sistemica.
E' chiaro che la migliore strategia per questo problema così grave ed importante sarebbe quella di instaurare una ottimale profilassi, onde prevenire l'episodio infettivo, piuttosto che curarlo.
Allo stato attuale, purtroppo, non esistono indicazioni sul cosa fare, sul come farlo, e in quali sottogruppi di neonati prematuri. L'unico sistema di prevenzione veramente efficace, sebbene parziale, è l'igiene degli operatori sanitari che vengono a contatto con il neonato, e la minimizzazione (per quanto possibile) delle pratiche invasive collegate all'assistenza medica o chirurgica. Si tratta - come è facilmente intuibile - di strategie inevitabilmente parziali, per quanto indispensabili.
In termini di profilassi specifica, per i Miceti esiste la possibilità di praticare una profilassi con agenti antifungini sistemici (es. il fluconazolo), anche se la stessa solleva ancora preoccupazioni per la tollerabilità e la potenziale capacità di selezionare ceppi resistenti, ragion per cui la stessa non è ancora vista come lo "standard of care".
Per quanto riguarda i Batteri, non esiste attualmente alcun consenso né linea-guida relativa ad una strategia specifica di prevenzione. I tentativi di individuare una strategia preventiva basata sulla somministrazione di Immunoglobuline, o di fattori stimolanti la crescita dei Neutrofili, non hanno sortito risultati convincenti, così come le varie strategie basate sulla somministrazione di antibiotici vari a dosaggio ridotto o con posologie alternative.
Statement of invention
Compito del presente trovato è quello di ovviare a tale situazione, proponendo un approccio innovativo 'e di tipo meno "invasivo", basato sull'impiego di Fattori difensivi naturali, quali la Lattoferrina.
La Lattoferrina (LF) è una proteina ad azione biologica peculiare presente nel latte di donna e dei principali mammiferi. Viene secreta in quantità variabili durante la lattazione, raggiungendo le massime concentrazioni nel colostro per poi progressivamente diminuire nel latte maturo. Tra le varie specie di mammiferi, la specie umana è quella caratterizzata dalla massima concentrazione di LF (fino a 5-7 mg/ml) nel proprio latte. Piccole quantità di LF sono però rilevabili in praticamente tutti i fluidi biologici e nelle secrezioni esocrine, sulle superfici mucosali, e nei neutrofili. Minime quantità sono anche rilevabili nel sangue, specie durante un processo flogistico, per la presenza nel sangue stesso di prodotti di degranulazione dei neutrofili, tra cui appunto la LF.
Dal punto di vista biochimico, la LF è una glicoproteina bilobata caratterizzata da una tipica azione legante il ferro, e fa parte della famiglia delle Transferrine. Il gene che la codifica si trova nel cromosoma 3, in un locus comune a quello della transferrina.
La LF umana consta di una sequenza a singola catena di 692 aminoacidi (689 per la LF bovina), con massa molecolare di circa 80 kDa, e struttura composta da due regioni simili, ciascuna possedente un proprio sito ad attività legante il ferro. I due siti (uno per lobo) sono in grado di legare reversibilmente una molecola di Ferro ferrico (Fe<+++>) per ciascuno, con un' affinità molto alta (ben 300 volte maggiore di quella della transferrina stessa), e anche in condizioni di pH più acido rispetto alla transferrina. L'avvenuto legame con il ferro si accompagna ad un cambiamento di conformazione strutturale nel sito molecolare coinvolto, che passa da una conformazione aperta a una chiusa. Un'altra prerogativa biochimica della LF è quella di essere (a differenza della transferrina) una molecola altamente basica, con un pi di 8-9. Tale proprietà garantisce alla LF la capacità di legarsi in maniera pseudo-specifica a molte molecole acide, in primis svariate proteine di superficie delle membrane cellulari.
Nel neonato che fisiologicamente assume la LF con il latte della propria madre, il catabolismo della LF avviene -in una prima fase- a livello enterico: nel lume intestinale, con meccanismi ancora parzialmente oscuri, essa viene parzialmente degradata a peptidi (le "lattoferricine") alcuni dei quali sono ancora dotati di una attività biologica surrogante quella della glicoproteina di partenza. In una seconda fase, la LF e i suoi sottoprodotti passano poi in circolo, vengono captati dal fegato e quindi smaltiti tramite l'emuntorio epatico. E' da notare che la LF è resistente alla digestione mediante tripsina, quindi alla digestione pancreatica, tant'è che nelle feci di neonati allattati al seno si ritrovano livelli di LF elevati.
La ricerca sulla LF ha messo in evidenza una serie molto ampia di attività e funzioni biologiche. Schematicamente, un elenco delle principali attività della LF è il-seguente:
1. attività di partecipazione all'omeostasi/metabolismo del Ferro
2. attività di partecipazione ai meccanismi di controllo dell'infiammazione
3. attività antitumorale
4. attività enzimatiche e pro-enzimatiche varie
5. attività immunomodulante
6. attività antimicrobica (a- antibatterica ; bàntiparassitica; c-antivirale; d-antimicotica) .
Allo stato attuale delle conoscenze, sembra che il ruolo di LF all'interno dei meccanismi dell' omeostasi marziale sia solo quello di intervenire "in loco" sul ferro che si produce o viene rilasciato nel corso dei processi infiammatori. Dato che modiche quantità di LF possono appunto venire rilasciate dai neutrofili durante il processo di degranulazione, la LF presente nei tessuti in vivo garantisce l'espletamento di una funzione di supporto nei meccanismi di trasporto e di chelazione del ferro durante un processo flogistico.
Al di là dell'intervento sui meccanismi della flogosi mediante modulazione dell'omeostasi ferrica in loco, numerose evidenze indicano che la LF è in grado di regolare direttamente la risposta infiammatoria. Il ruolo antinfiammatorio della LF in sede di flogosi inizia verosimilmente con il rilascio della LF stessa da parte dei neutrofili attivati. La funzione antinfiammatoria della LF si esplica essenzialmente attraverso tre meccanismi sperimentalmente dimostrati. Il primo (e il più ovvio) è una sequestrazione diretta del ferro presente nei siti di flogosi onde impedire la formazioni di radicali liberi ad azione ossidante e tossica. Il secondo prevede il legame della LF con una endotossina batterica lipopolisaccaridica, che in vivo svolge un ruolo di mediazione della risposta infiammatoria in corso di infezioni batteriche. Come risultato di tale legame, la LPS non riesce più a legarsi ai suoi recettori e pertanto la catena di upregulation del rilascio citochinico viene interrotta. Una terza via di intervento, infine, è quella di riduzione della infiammazione cutanea mediante inibizione della migrazione delle cellule di Langerhans.
Esistono poi evidenze sperimentali che propongono un ruolo antitumorale della LF, anche qui in maniera indipendente dall'azione della stessa sul ferro. La LF è stata di volta in volta indicata in grado di regolare l'attività delle NK cells, di modulare l'espressione delle proteine Gl, di inibire 1'angiogenesi VEGF-mediata, e di facilitare i fenomeni di apoptosi. In alcuni studi su modelli animali, la LF ha inibito lo sviluppo di tumori sperimentali. Questi risultati necessitano chiaramente di ulteriori studi per ipotizzare un ruolo in tal senso in vivo della LF.
La LF possiede numerose attività enzimatiche, principalmente di tipo ribonucleasico, proteasico e di regolazione trascrizionale. Le varie subfrazioni purificate della LF sono state dimostrate in grado di svolgere ben 5 tipi di attività enzimatica diversi: DNasi, RNasi, ATPasi, fosfatasi, e maltao-oligosaccaridasi. Alcune di queste attività enziamatiche (in particolare, quella proteasica) possono supportare le funzioni antimicrobiche della LF. Indubbiamente, le attività di immunomodulazione e quella antimicrobica (a vari livelli: antibatterica, antiparassitica, antivirale e antimicotica) sono le funzioni biologiche più interessanti della LF, e quelle con le potenzialità di ricaduta clinica più intriganti.
E' accertato che la LF svolge un ruolo importante nella risposta immunitaria, mediante meccanismi di immunomodulazione diretti e indiretti. In via diretta, la LF è in grado di stimolare il rilascio nella fase acuta della flogosi da parte dei neutrofili di mediatori
Claims (7)
- RIVENDICAZIONI 1) Uso della Lattoferrina come supplemento nutrizionale per la prevenzione delle sepsi neonatali del prematuro, in particolare durante la terapia intensiva neonatale.
- 2) Uso della Lattoferrina come alla rivendicazione 1 in cui la somministrazione avviene per via orale in singola dose quotidiana mediante aggiunta all'alimento previsto nel programma di assistenza del neonato prematuro.
- 3) Uso della Lattoferrina come ad una qualunque delle rivendicazioni precedenti in cui la Lattoferrina è di origine bovina.
- 4) Uso della Lattoferrina come ad una qualunque delle rivendicazioni precedenti in cui il dosaggio utilizzato è equivalente ad una dose pro-kg compresa nel range tra 60-200 mg/kg, riferito al peso corporeo effettivo del neonato prematuro a cui la Lattoferrina viene somministrata.
- 5) Uso della Lattoferrina come ad una qualunque delle rivendicazioni precedenti in cui la Lattoferrina.è somministrata in quantità di 100 mg/die per neonato prematuro a partire dalle 48 ore di vita sino alla dimissione.
- 6) Uso della Lattoferrina come ad una qualunque delle rivendicazioni precedenti in cui la Lattoferrina è associata ad un probiotico.
- 7) Uso della Lattoferrina come alla rivendicazione precedente caratterizzato dal fatto che il probiotico è LGG.
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