ITRM20000626A1 - Istaminasi di origine vegetale nel trattamento dello shock allergico e settico e nell'asma allergico. - Google Patents
Istaminasi di origine vegetale nel trattamento dello shock allergico e settico e nell'asma allergico. Download PDFInfo
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Description
DESCRIZIONE
della domanda di Brevetto per Invenzione Industriale dal titolo:
“Istaminasi di origine vegetale nel trattamento dello shock allergico e settico e nell'asma allergico”
Campo dell'invenzione
La presente invenzione è relativa all'istaminasi di origine vegetale da impiegare nel trattamento dello shock allergico e settico e nell'asma allergico. L'invenzione è anche relativa alla preparazione deH'istaminasi per uso farmaceutico e alle relative composizioni farmaceutiche.
Arte nota
L'istaminasi è un enzima delia famiglia delle ammino-ossidasi. Un metodo di preparazione è descritto nel brevetto US 4.725.540 ove l'istaminasi viene prodotta da microorganismi e impiegata per rimuovere o degradare l'istamina presente nei mangimi per animali e in quei cibi che possono essere responsabili di allergie, quali il latte e suoi derivati, in modo da arginare i fenomeni allergici a carico dell'uomo. Tuttavia da tali alimenti essa viene allontanata o in qualche modo disattivata.
L'allergia è un fenomeno complesso che può arrivare a colpire organi interni quali cuore e polmoni provocando broncospasmo, dispnea, asma e shock. In particolare l'asma è uno stato infiammatorio cronico delle vie respiratorie, al quale cooperano numerose cellule del sistema immunitario, e che genera, nei soggetti predisposti, una costrizione del flusso d'aria a livello bronchiale con episodi di dispnea, affanno, oppressione toracica e tosse. E’ inquietante il numero crescente di persone che nel mondo soffre di asma; oggi sono circa 200 milioni (dati dell'Organizzazione Mondiale della Sanità). Nel 1997 sono morti 180.000 pazienti che soffrivano d'asma (Humbert M. Le Scienze 381, maggio 2000).
L'istamina è il principale mediatore chimico della prima fase delle reazioni allergiche ed è anche noto che molti dei farmaci attualmente disponibili ed utilizzati per la terapia di tali situazioni cliniche interagiscono in qualche modo con tale sostanza sia interferendo con la sua liberazione sia bloccando a livello recettoriale le sue azioni.
L'asma e lo shock allergico sono stati fino ad ora curati con farmaci fra cui i corticosteroidi, gli antistaminici anti Η,, i β2 stimolanti e, nelle forme gravi, l'adrenalina. Tuttavia essi presentano effetti collaterali negativi. Nella terapia dell'asma allergico ed in genere delle allergopatie si riconoscono una terapia di base ed una terapia dell'attacco acuto. Nella terapia immediata dell'attacco di asma i farmaci senz'altro più efficaci sono i β2 agonisti, in particolare il salbutamolo. Tuttavia tali farmaci si devono considerare soltanto sintomatici, in quanto inducono il rilasciamento della muscolatura liscia bronchiale senza incidere affatto sul meccanismo patogenetico della reazione allergica. Inoltre l'effetto di inibizione del rilascio dei mediatori dei mastociti dimostrato per il salbutamolo in vitro ed in vivo, non è tuttavia rilevabile in clinica data l'acuzie della somministrazione del farmaco nonché la sua breve durata d'azione. Il salbutamolo e i β2 agonisti in generale, nonostante gli incoraggianti risultati ottenuti nelle modellistiche in vitro e nell’animale da esperimento (ad esempio la cavia), hanno evidenziato, una volta somministrati all’uomo, in corso di patologia, la comparsa di effetti collaterali di rilievo quali tachicardia, aritmie, tremori, cefalea, nausea, vomito (Ahrens RC, Smith GD, Albuterol: an adrenergic agent for use in thè treatment of asthma, pharmacology, pharmacokinetics and clinical use. Pharmacotherapy 1984 May-Jun;4(3): 105-21 ).
Un altro farmaco indicato sia nella crisi d'asma che nello shock anafilattico per la sua spiccata azione β2 agonista è l'adrenalina, farmaco senz'altro efficace, spesso salvavita in situazioni di emergenza, ma anch'esso dotato di pericolosi effetti collaterali {iperglicemia, dispnea, tachicardia, aritmie, cefalea, vomito, vertigini, fino allo scatenamento di crisi anginose in pazienti cardiopatici), che ne relegano l’uso solo alle situazioni che comportino un pericolo di vita (Hoffman BB, Lefkowitz RJ, Catecholamines, sympathomimetic drugs and adrenergic receptor antagonists. In: Goodman & Gilman's The pharmacological basis of therapeutics, IX Ed. 199-248, 1996).
L'ipatropio bromuro, farmaco antagonista dei recettori muscarinici M3 per l'acetilcolina, ha dimostrato una certa efficacia come broncodilatatore, è considerato di seconda scelta dopo i β2 stimolanti, rispetto ai quali è meno efficace, ma anche più tollerato (Lovine RR Ed., Subtype of muscarine receptors. VI Life sci 1995, 56:801, 1002).
L'uso di metilxantine per via parenterale, utili soprattutto nello stato di male asmatico, risulta assai pericoloso per i notevoli effetti sistemici (rischio di aritmie, attacchi di panico, crisi convulsive) che ne limitano l'uso alle situazioni più gravi con necessità di attenta monitorizzazione del paziente (Nasser SS, Rees PJ, Theophylline. Current thoughts on thè risks and benefits of its use in asthma. Drug Saf 1993 Jan;8(1 ): 12-8).
Per quanto riguarda la terapia di base, i corticosteroidi sono i farmaci più efficaci nella profilassi delle reazioni allergiche, hanno una azione non solo sintomatica, ma anche in grado di abolire alcuni dei meccanismi patogenetici che sottostanno ai fenomeni immuno-allergici. La loro efficacia è indubbia sia nell'attutire il fenomeno in fase acuta, sia nel prevenire le ricadute a lungo termine; in quest'ultimo caso tuttavia i numerosi effetti collaterali di questi farmaci si fanno inevitabilmente notare (iperglicemia, osteoporosi, soppressione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene, disforia/depressione, aumento di peso, ritenzione idro-salina, ulcera gastro-duodenale, cataratta, ipertensione, immunosoppressione, sindrome da sospensione) (Lipworth BJ, Clinical pharmacology of corticosteroids in branchial asthma. Pharmacol Ther 1993;58(2): 173-209).
Gli antistaminici Hi sono da tempo uno dei cardini della terapia dei fenomeni allergici; la loro azione si basa sull'occupazione del recettore H, (responsabile degli effetti di broncocostrizione e vasodilatazione cutanea e mucosa) in modo che l’istamina liberata dalle cellule deH'immunoflogosi non possa esplicare le sue azioni. Il loro effetto in acuto non è particolarmente rilevante, sono infatti efficaci specialmente nella prevenzione a lungo termine delle crisi asmatiche e delle reazioni allergiche cutanee; i loro principali effetti collaterali sono a livello del sistema nervoso centrale (sonnolenza) e dell'apparato gastroenterico (nausea, vomito, epi-gastralgia, alterazioni dell'alvo) (Holgate ST, Antihistamines in thè treatment of asthma. Clin Rev Allergy 1994 Spring; 12(1 ):65-78).
I cromoni (disodio cromoglicato, nedocromil sodico) sono utilizzati nella profilassi delle crisi asmatiche e soprattutto della rinite allergica per la loro proprietà stabilizzante la membrana dei mastociti; non presentano particolari effetti collaterali (raramente sensibilizzazione, cefalea e nausea) ma hanno una modesta efficacia, anche nelle forme lievi di asma (Brogden RN, Sorkin EM, Nedocromil sodium. An updated review of its pharma- cological propertìes and therapeutic efficacy in asthma. Drugs 1993 May;45(5):693-715).
Gli antagonisti dei recettori dei leucotrieni (zafirlukast, montelukast) si sono recentemente dimostrati utili per diminuire l’uso dei corticosteroidi nella prevenzione degli attacchi di asma nelle forme lievi-moderate, tuttavia la loro azione comincia a manifestarsi soltanto dopo 2 settimane di terapia (Diamant Z, Sampson AP, Anti-leukotriene therapy for asthma. In Anti-inflammatory drugs in asthma. Sampson & Church Eds. Birkàuser, Basel, 1999).
Da quanto esposto si evince come, nonostante si cerchi da sempre di contrastare i fenomeni allergici, dato l’enorme impatto negativo sulla popolazione mondiale, fino ad ora non si siano avuti a disposizione mezzi efficaci. Era pertanto sentita l'esigenza di mettere a punto un farmaco efficace ed esente da effetti collaterali per il trattamento delle allergie in generale, dell'asma e dello shock allergico e settico in particolare.
Sommario dell'invenzione
Costituisce scopo della presente invenzione il mettere a punto un farmaco a base di istaminasi di origine vegetale da usare in campo medico, in particolare per il trattamento delle allergie in generale e dell'ànafilassi in particolare.
Altro scopo dell'invenzione è il mettere a punto un farmaco per il trattamento delie affezioni istamino-mediate.
Altro scopo dell'invenzione è l'utilizzo di una particolare istaminasi (Enzyme Commision EC 1.4.3.6) di origine vegetale che presenta, fra gli innumerevoli vantaggi, una notevole facilità di produzione, una elevata stabilità e attività.
Altro scopo è il metodo di produzione dell'istaminasi di origine vegetale per scopi farmaceutici.
Ancora altro scopo sono le composizioni farmaceutiche comprendenti, come principio attivo l'istaminasi di origine vegetale, e i relativi dosaggi e protocolli di somministrazione.
Ulteriore scopo sono le formulazioni farmaceutiche iniettabili e spray. Altri scopi risulteranno evidenti dalla descrizione dettagliata dell'invenzione.
Descrizione dettagliata dell'invenzione
Caratteristiche e vantaggi offerti dall'istaminasi di origine vegetale da usare come principio attivo nel trattamento delle allergie verranno di seguito descritti in dettaglio.
Nella presente descrizione con il termine istaminasi si intende abbracciare tutta la classe delle ammino-ossidasi a rame delle piante (note all’esperto del ramo) in quanto tutte hanno il medesimo meccanismo d'azione ai fini della presente invenzione.
Le prove sperimentali per verificare l'attività farmaceutica dell'istaminasi sono state inizialmente condotte dagli autori su due modelli classici per lo studio dei fenomeni immunoallergici: l'anafilassi cardiaca eseguita in vitro nel cuore isolato da cavie precedentemente sensibilizzate, perfuso alla Langerdorff e riesposto all’antigene; e l'asma allergico evocato dall'antigene nella cavia sensibilizzata in vivo. Tali prove hanno evidenziato che si otteneva protezione sia valutando i parametri meccanici che gli indici biochimici modificati durante l'anafilassi cardiaca e l'asma allergico. Tali risultati, benché incoraggianti, non sono comunque risolutivi, infatti, sebbene la cavia sia un mammifero con un sistema amminergico simile a quello dell'uomo (ristamina infatti ha nella cavia una distribuzione preferenziale atrio-ventricolare destro-sinistra simile alla sua distribuzione nel cuore umano, e quindi è un modello animale universalmente utilizzato per lo studio dei processi fisio-patologici istamino-mediati) (Cairns H, Models for thè development of anti-asthmatic drugs. In: The mast celi: its role in health and disease. Pepys & Edwards Eds. Pitman, London, 1979). L'estrapolazione all'uomo dei risultati sperimentali ottenuti nella cavia non è né giustificata né tanto meno ovvia. Sebbene sia assolutamente indispensabile ottenere risultati positivi nell'animale di laboratorio prima della somministrazione di molecole potenzialmente attive per situazioni patologiche al volontario sano, non è assolutamente certo che nell'uomo si abbiano gli stessi risultati, in quanto esistono diversità farmaco-cinetiche (di assorbimento, distribuzione, accumulo nelle cellule del sangue e negli organi) che possono modificare significativamente la biodisponibilità del farmaco, la sua attività farmacologica e quindi il suo effetto terapeutico. Inoltre non sono assolutamente desumibili e/o derivabili gli eventuali effetti collaterali negativi. I test sulle cavie non sono pertanto una prova diretta e univoca dell'efficacia dell'enzima sull'uomo in quanto la patologia immunoallergica umana è molto più complessa di qualsiasi modello sperimentale (es.: organo isolato in vitro) essendo caratterizzata da un complesso modello patogenetico che chiama in causa più di un mediatore responsabile della sintomatologia clinica.
Inoltre esiste il pregiudizio tecnico secondo cui l’istaminasi non presenta alcun effetto protettivo sulle allergie (Lessico Universale Italiano Treccani - Istituto Enciclopedico Italiano Voi. VI, 1970 alla voce: diamminossidasi) Nelle prove realizzate in vivo, l'istaminasi è stata utilizzata per via sistemica (intraperitoneale), mentre successivamente è stata verificata l’attività anche per via inalatoria.
Gli autori suggeriscono che nell'uomo l'istaminasi possa essere impiegata nel trattamento dello shock allergico e settico, nell'asma allergico e in generale in tutte le affezioni istamino-mediate, quali la rinite e la congiuntivite allergica, l’orticaria e la dermatite atopica. Se ne prospetta inoltre l’utilità ne! controllo sintomatico de! prurito di varia origine.
Per questo uso è risultata adatta l'istaminasi di origine vegetale per la sua facilità di produzione e per la sua stabilità ed elevata attività, particolarmente adatta è risultata essere l'istaminasi isolata da leguminose. E' stato verificato che l’istaminasi agisce direttamente sull'effettore fondamentale della risposta allergica, degradando l'istamina liberata ai momento dell'evento scatenante la reazione prima che i suoi effetti si comincino a manifestare. Quindi il fenomeno allergico viene bloccato istantaneamente.
La fonte dell’istaminasi di origine vegetale è costituita preferibilmente da piantine eziolate di leguminose, quali ad esempio Pisum sativum L, Lens culinaris, Cicer arìetinum, Latirus sativus e relative miscele.
Per ottenere l'enzima, il materiale vegetale (in genere plantule eziolate di circa 10 giorni) viene omogeneizzato, l’omogeneizzazione essendo una procedura nota all'esperto del ramo, in condizione acide, cioè a pH<7, preferibilmente ad un pH<5,5 in tampone fosfato a bassa forza ionica (<100mM). Particolarmente preferita è un’omogeneizzazione condotta con tampone fosfato circa 50 mM, pH 3,5-5. L'omogenato cosi trattato viene poi sottoposto ad estrazione e purificazione secondo procedure convenzionali note all’esperto del ramo.
Lo stadio di omogeneizzazione indicato sopra è vantaggioso in quanto permette di ottenere in modo estremamente semplificato, come prodotto di partenza per la successiva estrazione, le sole proteine legate ionicamente alle pareti cellulari e in generale alle frazioni corpuscolate, e non le proteine solubili totali. E’ pertanto possibile ottenere l'enzima con un alto grado di purezza con soli due passaggi cromatografici, semplici e poco costosi.
La proteina purificata con questa metodica è caratterizzata da una elevata attività specifica (dell’ordine di 60 UE/mg intendendo per unità enzimatica UE la quantità di proteina che catalizza la conversione di una μιτιοΐβ di substrato al minuto), appare omogenea in elettroforesi e presenta caratteristiche spettroscopiche tipiche delle istaminasi. Le caratteristiche chimico-fisiche ed enzimatiche dell'enzima da noi purificato sono sovrapponibili con quelle deH'enzima puro descritte in letteratura. (Kumar et al. Cristal structure of Eucariotic (pea seedling) copper containing amine oxidase. Structure 1996 voi. 4 par. 8, p. 943-955).
Per gli scopi dell’invenzione è anche possibile utilizzare l'istaminasi immobilizzata su una matrice insolubile biocompatibile. Ad esempio l'istaminasi è stata legata su CNBr-activated sepharose 4B<® >e su Activated CH-Sepharose 4B<®>, seguendo le modalità consigliate dal fornitore delle resine (Amersham. Pharmacia-Biotech). L'enzima immobilizzato, in entrambe le formulazioni, è risultato più resistente all'idrolisi catalizzata da enzimi proteolitici rispetto all'enzima libero.
Una volta purificato, l'enzima può essere liofilizzato utilizzando tecniche note, l'enzima così preparato è stabile per vari mesi. Le preparazioni farmaceutiche possono essere approntate con tale enzima liofilizzato. Il liofilo viene sciolto al momento dell'uso nel solvente (es.: soluzione fisiologica, apirogena tamponata a pH 7,4 o altre soluzioni isoosmotiche) e iniettato, ad es. per via parenterale nella terapia di emergenza dello shock anafilattico e settico e nello stato di male asmatico. L'enzima in soluzione sterile mantiene la propria attività praticamente inalterata per almeno 15 giorni a temperatura ambiente.
La forma in spray è particolarmente indicata nella terapia dell'attacco acuto di asma e nella sua profilassi quotidiana.
Le composizioni farmaceutiche contenenti l'istaminasi possono essere ottenute miscelando fra loro quantità efficaci del principio attivo con diluenti e/o eccipienti noti all’esperto del ramo per ottenere formulazioni iniettabili, ad es. somministrabili per via parenterale, o spray.
L'invenzione è anche relativa al trattamento delle affezioni istaminomediate in generale e delle allergie in particolare, consistente nella somministrazione di dosi farmacologicamente accettabili di istaminasi. Le dosi e le modalità di somministrazione variano in funzione del tipo e della gravità dell’affezione. Si possono suggerire delle posologie terapeutiche variabili da 0,01 mg ad 1 mg per somministrazione.
I vantaggi della somministrazione di istaminasi vegetale aH’uomo e delle relative preparazioni farmacologiche sono i seguenti:
- azione diretta (non mediata) sul processo allergico, in quanto l'istaminasi agisce nell’organismo direttamente suH'istamina eliminandola per ossidazione, a differenza dei farmaci ad oggi in commercio, che agiscono solo diminuendo l'entità della risposta allergica una volta che questa si è già instaurata;
- nessuna tossicità e sostanziale assenza di effetti collaterali al momento dimostrate;
- presumibile mantenimento dell’efficacia terapeutica anche in trattamenti a lungo termine (nessuna tolleranza dimostrata).
Gli esempi seguenti servono a meglio illustrare l'invenzione e non sono da considerare limitativi della portata della medesima
Esempio 1
Il materiale vegetale (500g di plantule eziolate di Pisum sativum L. di circa 10 giorni) viene omogeneizzato con 2 litri di un tampone fosfato 50 mM, pH 4,2, L'omogenato viene opportunamente filtrato ed il residuo, costituito prevalentemente da pareti cellulari, da fibre vascolari e organelli sub-cellulari, viene lavato con un litro dello stesso tampone. Il materiale così ottenuto viene estratto con un 0,5 litri di una soluzione di solfato di ammonio al 20% di saturazione in tampone fosfato 50 mM, pH 4,2. La soluzione così ottenuta viene addizionata con ammonio solfato fino ad una saturazione del 70%, lasciata per due ore a 4°C e poi centrifugata a 7000 g per 30 min.. Il precipitato viene ripreso con 0,2 litri di tampone fosfato 50 mM, pH 7,2 e dializzato contro lo stesso tampone. A dialisi ultimata la soluzione viene cromatografata con una colonna di DEAE-Cellulosa (dietilamminoetil-cellulosa, volume del gel 0,3 litri), precedentemente equilibrata con tampone fosfato 15mM, pH 7,2. In tali condizioni l'istaminasi non si lega alla matrice ed è contenuta nell'effluente.
L'effluente della DEAE viene caricato su una colonna di idrossil apatite, volume del gel 0,03 litri, precedentemente equilibrata con tampone fosfato 15 mM, pH 7.2, la colonna viene lavata con tampone fosfato 30 mM, pH 7.2, ed eluita con un gradiente di concentrazione lineare di tampone fosfato, pH 7.2, compreso fra 50 e 180mM. Le frazioni con più elevata attività specifica, intesa come attività enzimatica per quantità di proteina totale, vengono riunite e rappresentano la preparazione purificata dell'enzima istaminasi.
L’enzima viene poi liofilizzato a partire da una soluzione dell'istaminasi in tampone fosfato 10mM pH 7,4 contenente NaCI 0,15M.
Esempio 2
L’enzima liofilizzato è facilmente solubile in acqua bidistillata apirogena fino a un volume uguale a quello di partenza per la liofilizzazione. Per l’uso si somministra una sola dose contenente da 10 mcg a 1 mg di enzima.
Esempio 3
Prove di somministrazione su volontari sani non hanno evidenziato effetti collaterali negativi.
Claims (26)
- RIVENDICAZIONI 1. Istaminasi di origine vegetale da usare come medicamento.
- 2. Istaminasi di origine vegetale da usare per il trattamento delle affezioni istamino-mediate.
- 3. Istaminasi secondo la riv. 2 per il trattamento di almeno una fra le affezioni seguenti: shock allergico, shock settico, asma allergico, anafilassi, rinite, congiuntivite allergica, orticaria, dermatite atopica, prurito.
- 4. Composizioni farmaceutiche comprendenti l’istaminasi di origine vegetale da usare come medicamento.
- 5. Composizioni farmaceutiche secondo la riv. 4 da usare per il trattamento delle affezioni istamino-mediate.
- 6. Composizioni farmaceutiche secondo la riv. 5 per il trattamento di almeno una fra le affezioni seguenti: shock allergico, shock settico, asma allergico, anafilassi, rinite, congiuntivite allergica, orticaria, dermatite atopica, prurito.
- 7. Composizioni farmaceutiche secondo le riv. 4-6 in formulazione iniettabile.
- 8. Composizioni farmaceutiche secondo la riv. 7 in cui l'istaminasi è in forma liofilizzata e, al momento dell'uso, viene sciolta nel solvente comprendente soluzione fisiologica, apirogena tamponata a pH 7,4 o altre soluzioni isoosmotiche.
- 9. Composizioni farmaceutiche secondo le riv. 4-6 in formulazione spray.
- 10. Composizioni farmaceutiche secondo le riv. 4-6 in cui l'istaminasi è immobilizzata su una matrice insolubile biocompatibile.
- 1 1. Composizioni farmaceutiche secondo la riv. 10 in cui l'istaminasi è legata su una matrice scelta fra: CNBr-activated sepharose 4B<® >e su Activated CH-Sepharose 4B<®>.M
- 12. Metodo per la preparazione deH’istaminasi vegetale per uso farmaceutico caratterizzato dal fatto che il materiale vegetale di partenza viene sottoposto ad omogeneizzazione in condizioni di pH<7, l'omogenato così trattato essendo poi sottoposto a stadi successivi di estrazione e purificazione.
- 13. Metodo secondo la riv. 12 in cui l'omogeneizzazione è condotta a pH<5,5 in tampone fosfato a forza ionica <100mM.
- 14. Metodo secondo la riv. 12 in cui l'omogeneizzazione è condotta in tampone fosfato circa 50 mM a pH 3,5-5.
- 15. Metodo secondo le riv. 12-14 in cui il materiale vegetale di partenza è scelto fra Pisum sativum L, Lens culinaris, Cicer arietinum, Latirus sativus e relative miscele.
- 16. Metodo secondo la riv. 15 in cui il materiale vegetale di partenza è costituito da plantule eziolate di circa 10 giorni.
- 17. Metodo secondo le riv. 12-16 in cui l’istaminasi è sottoposta a liofilizzazione partendo da una soluzione della stessa in tampone fosfato 10mM pH 7,4 contenente NaCi 0.15M.
- 18.lstaminasi ottenuta secondo il metodo delle riv. 12-17 caratterizzata da attività specifica dell'ordine di 60 UE/mg, intendendo per unità enzimatica UE la quantità di proteina che catalizza la conversione di una umole di substrato al minuto.
- 19.lstaminasi secondo la riv. 18 in forma liofilizzata.
- 20. Istaminasi secondo la riv. 18 da usare in concentrazioni variabili da 0,01 mg ad 1 mg per somministrazione.
- 21. Impiego di istaminasi di origine vegetale per la preparazione di un medicamento per il trattamento delle affezioni istamino-mediate.
- 22. Impiego secondo la riv. 21 per il trattamento di almeno una fra le affezioni seguenti: shock allergico, shock settico, asma allergico, anafilassi, rinite, congiuntivite allergica, orticaria, dermatite atopica, prurito.
- 23. Impiego secondo le riv. 21-22 per la preparazione di un medicamento in formulazione iniettabile.
- 24. Impiego secondo le riv. 21-22 per la preparazione di un medicamento in formulazione spray.
- 25. Impiego secondo le riv. 21-22 in cui l'istaminasi è immobilizzata su una matrice insolubile biocompatibile.
- 26. Impiego secondo le riv. 21-22 in cui l'istaminasi è legata su una matrice scelta fra: CNBr-activated sepharose 4B<® >e su Activated CH-Sepharose 4B<®>.M
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