ITMI982290A1 - Processo industriale per la purificazione di 2', 3'- dideidro-3'- deossitimidina. - Google Patents
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Description
“Processo industriale per la purificazione di 2,,3'-dideidro-3’-deossitimidina”
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda il campo della sintesi dei prodoti antivirali, ed in particolare dei derivati dideidro-dideossinucleosidici. L’invenzione descrive un processo per la purificazione della 2\3'-dideidro-3'-deossitimidina (stavudina), un composto antivirale utile per il tratamento delle infezioni da virus HIV.
TECNICA ANTERIORE
La stavudina (2,,3,-dideidro-3'-deossitimidina) è un derivato deila timidina ad azione antivirale. Questo prodotto è stato recentemente approvato per il trattamento della sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS), in particolare in quei pazienti che sono intolleranti o refrattari ad altre terapie antivirali (Drugs Future, 1994, 19(10), 925-932; New Products Intros., Drug Persp., 1994, 7(7), 402).
Considerato l’elevato interesse farmaceutico di questa molecola, molti sono gli studi direti a trovare un metodo efficiente per la sua preparazione.
Partendo dalla timidina sono state individuate varie vie sintetiche, quali ad esempio:
- apertura di anello di un intermedio 3',5'-anidro [J.P. Horwitz et al., J. Org. Chem., 32, 817 (1967)];
- β-eliminazione di un 3'-selenossido [J. Vial et al., Nucleosides & Nucleotides, 9, 245 (1990)];
- β-eliminazione riduttiva di un nucleoside 02,3’-ciclico [B.V. Joshi et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans.1, 2537 (1992)];
- β-eliminazione base assistita di un 3-mesilato è [Horwitz et al., J. Am. Chem. Soc., 86, 1896 (1964).
Un punto critico nella preparazione della stavudina è costituito dalla purificazione del prodotto, che normalmente viene ottenuto in forma grezza al termine dei processi di sintesi noti. I processi di purificazione comunemente usati quali cromatografìa, cristallizzazione, trattamento con resine, ecc. risultano poco soddisfacenti sul piano delle rese e della applicabilità su scala industriale. L’isolamento del prodotto da DMSO in condizioni fortemente basiche e ad elevate temperature porta alla decomposizione del prodotto (Horwitz et al., op.cit.).
In vista delle suddette limitazioni della tecnica nota, risulta sentita la necessità di un processo di purificazione della stavudina che sia effettuabile facilmente ed efficientemente su scala industriale.
SOMMARIO
Questa invenzione descrive un nuovo processo industriale per la purificazione della 2,,3-dideidro-3,-deossitimidina (d4T; stavudina). Il processo è caratterizzato dalla formazione di solvati con N,N-dimetilacetammide e dalla successiva reazione di desolvatazione, con l’ottenimento di stavudina pura.
DESCRIZIONE DELLE FIGURE
(A) Figura 1: Sintesi di stavudina
(1) β-timidina
(2) 5'-0-Benzoiltimidina
(3) 5'-0-Benzoil-3'-0-metansolfoniltimidina
(4) 2\ 3’-Dideidro-3 '-deossitimidina
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
La presente invenzione descrive un nuovo processo industriale per la purificazione della 2',3,-dideidro-3’-deossitimidina grezza (d4T; stavudina).
Il processo secondo la presente invenzione è utilizzabile in ogni circostanza si voglia ottenere stavudina pura a partire dal corrispondente prodotto grezzo. Può essere in particolare applicato a qualsiasi processo di sintesi che porti alla formazione di stavudina grezza; può inoltre essere impiegato in alternativa ai procedimenti noti di purificazione descritti per tale prodotto. Alcuni esempi di tali processi sono stati citati precedentemente nell’analisi della tecnica anteriore.
Secondo una realizzazione preferita, il presente processo è applicabile alla sintesi della stavudina descritta nella domanda co-pendente depositata il 26 ottobre 1998 a nome della Richiedente, qui incorporata per riferimento. Tale sintesi comprende il trattamento, in presenza di una base, di una 5'-0-benzoil-3'-0-alchilsolfonil-timidina o di una 5-0-benzoil-3'-0-arilsolfonil-timidina, con formazione, in un solo stadio, di stavudina.
I derivati preferiti per questa sintesi sono la 5'-0-benzoil-3'-0-mesiltimidina o la S'-O-benzoil-S'-O-tosil-timidina.
La base utilizzata in detta sintesi può essere un unico composto o può vantaggiosamente essere costituita da una coppia di derivati di natura basica, preferibilmente (i) sodio o potassio t-butilato e (ii) sodio metilato. Lo schema di questa reazione di sintesi è riportato nella figura 1.
II processo di purificazione oggetto della presente invenzione è caratterizzato dalla formazione di un solvato con N,N-dimetilacetammide (DMA) e nella sua successiva reazione di purificazione-desolvatazione.
Allo scopo di formare il solvato, la stavudina viene sciolta ad una temperatura compresa tra 20 e 40°C in un eccesso di DMA (da 2 a 10 volumi di DMA per grammo di stavudina); la soluzione è agitata a temperatura ambiente per un tempo variabile tra 30 minuti e 2 ore e diluita a temperatura ambiente con una opportuna quantità di solvente. Solventi adatti a precipitare il solvato della stavudina sono soprattutto eteri, chetoni e idrocarburi. Buoni risultati sono stati ottenuti con l’uso di etere etilico e etere isopropilico. Per completare la precipitazione del solvato può essere necessario raffreddare a 0°C.
Il solvato così ottenuto contiene da 0,5 ad 1 mole di DMA per mole di stavudina e presenta, inaspettatamente, una stabilità ottimale. La sua stabilità è infatti tale da permetterne facilmente l'isolamento e l’eventuale purificazione; d’altra parte la stessa stabilità non è troppo elevata, permettendo così l’ottenimento della stavudina pura mediante desolvatazione in opportuni solventi, senza dover ricorrere a condizioni drastiche (temperature elevate, tempi lunghi, etc.) nocive alla purezza e alla stabilità della stavudina stessa.
La DMA presenta l’ulteriore vantaggio di avere un basso costo e di garantire rese elevate di prodotto purificato.
Il solvato cosi ottenuto viene facilmente desolvatato per trattamento con opportuni solventi, ottenendo la stavudina libera purificata. Si utilizzano solventi chetonici (ad esempio acetone), esterei (isopropilacetato, butilacetato, etc.), alcolici (ad esempio isopropanolo), riscaldando ad una temperatura compresa tra 20 e 50°C.
Un altro modo di purificazione del solvato è la sua dissoluzione, eventualmente facilitata da un leggero riscaldamento, nella stessa DMA e successiva riprecipitazione con gli opportuni solventi sopra citati.
Quando necessario, il ciclo di purificazione sopra descritto può venire ripetuto una seconda volta.
La presente invenzione viene ora descrìtta mediante i seguenti esempi non limitativi.
Parte sperimentale
Esempio 1
5'-0-Benzoil-timidina
Una soluzione di timidina (180 g) in piridina (1800 mi) è raffreddata a 0-5°C e trattata lentamente con benzoli cloruro (121,3 g). Terminata l’aggiunta si porta a temperatura ambiente e si agita per 3 giorni. La maggior parte della piridina è evaporata sotto vuoto e la soluzione risultante è versata in acqua e ghiaccio sotto vigorosa agitazione. La sospensione è agitata per 2 ore e il solido è filtrato, lavato bene con acqua e seccato sotto vuoto, il solido ottenuto è purificato in toluene (2500 mi). La sospensione toluenica è agitata a 100°C per 30 minuti, raffreddata a 60°C e filtrata lavando sul filtro con toluene caldo. Se necessario, la fase di purificazione viene ripetuta una seconda volta. La 5’-0-benzoil-timidina è recuperata con resa dell’84%.
Esempio 2
5 - O-Benzoil-3 ’-O-metansolfonil-tlmldlna
Una soluzione di 5-O-benzoil-timidina (210 g) in piridina (1000 mi) raffreddata ad una temperatura inferiore a 10°C e trattata goccia a goccia con mesil cloruro (83,2 g). Terminata l'aggiunta si porta a 20°C e si agita per 4 ore. Si evapora sotto vuoto la piridina, si riprende con acqua (900 mi) e metilene cloruro (1800 mi). La fase organica è filtrata e raffreddata a 0-5°C. Si ha formazione di precipitato che è filtrato e lavato con metilene cloruro freddo. Dopo essiccamento si ottiene 5-O-benzoil-3'-0-metansolfonil-timidina con resa del 93%.
Esemplo 3
2 ',3'-Dldeidro-3 '-deossitimidina (sintesi)
Una soluzione di 5'-0-benzoil-3'-0-metansolfonil-timidina (255 g) in N,N-dimetilformammide (1200 mi) è trattata ad una temperatura di 20°C a porzioni con potassio t.butilato (202 g). Terminata l'aggiunta si agita a temperatura ambiente per 4 ore. La sospensione ottenuta è versata in toluene freddo (5500 mi). Si agita a temperatura ambiente per 30 minuti e si filtra il solido gommoso ottenuto che è ripreso fino a completa dissoluzione in acqua (700 mi). La fase toluenica è separata. La soluzione acquosa raffreddata ad una temperatura inferiore a 15°C, è neutralizzata con acido cloridrico concentrato e quindi evaporata sotto vuoto a circa 30-35°C. Le tracce di acqua vengono eliminate riprendendo il residuo con butanolo ed evaporando a secco sotto vuoto. Il residuo è estratto con acetone a porzioni (in totale 2000 mi). La soluzione è trattata con carbone, filtrata ed evaporata sotto vuoto ottenendo la 2,I3'-dideidro-3,-deossitimidina grezza.
Esempio 4
2 ’,3'-Dideidro-3 '-deossitimldina (sintesi con coppia di basi)
Una soluzione di 5'-0-benzoil-3'-0-metansolfonil-timidina (255 g) in N,N-dimetilformammide (900 mi) e tetraidrofurano (900 mi) è trattata ad una temperatura di 20°C a porzioni con potassio t.butilato (169 g). Terminata l'aggiunta si agita a temperatura ambiente per 1 ora e, successivamente, si tratta a porzioni con metilato di sodio (25 g). Si agita sempre a temperatura ambiente, per 1 ora. La sospensione ottenuta è versata in toluene freddo (5500 mi). Si agita a temperatura ambiente per 30 minuti e si filtra il solido gommoso ottenuto che è ripreso fino a completa dissoluzione in acqua (700 mi). La fase toluenica è separata. La soluzione acquosa raffreddata ad una temperatura inferiore a 15°C, è neutralizzata con acido cloridrico concentrato e quindi evaporata sotto vuoto a circa 30-35°C. Le tracce di acqua vengono eliminate riprendendo il residuo con butanolo ed evaporando a secco sotto vuoto. Il residuo è estratto con acetone a porzioni (in totale 2000 mi). La soluzione è trattata con carbone, filtrata ed evaporata sotto vuoto ottenendo la 2',3'-dideidro-3'-deossitimidina grezza.
Esempio 5
2 ',3 '-Dideidro-3 ’-deossitimidina (purificazione)
La 2',3,-dideidro-3,-deossitimidina grezza (ottenuta dall’esempio 3) è trattata a temperatura ambiente con Ν,Ν-dimetilacetammide (DMA, 500 mi) (per ottenere completa dissoluzione è necessario scaldare alcuni minuti a 40°C). La soluzione è agitata a temperatura ambiente per 30 minuti e quindi trattata con etere isopropilico (1100 mi). Il solido ottenuto è agitato a freddo per 2 ore e filtrato.
L'analisi mediante 1H-NMR di un campione dopo essiccamento mostra la formazione di un solvato tra 2,,3'-dideidro-3,-deossitimidina e DMA in rapporto molare 1/0,75.
’H-NMR (DMSO, ppm): 11,27 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,37 (d, 1H), 5,89 (d, 1H), 4,97 (m, 1 H), 4,76 (m, 1H), 3,59 (m, 2H), 2,93 (s, 2.3H), 2,76 (s, 2,3H), 1,94 (s, 2,3H), 1,71 (s, 3H).
Il solido è quindi sospeso in DMA (170 mi), trattato a temperatura ambiente con etere isopropilico (250 mi) e agitato per 1 ora. Dopo filtrazione il solido è sciolto a caldo in isopropanolo (700 mi), trattato con carbone e filtrato. L’isopropanolo è concentrato sotto vuoto (solvente eliminato circa 400 mi) e la soluzione è raffreddata. Dopo filtrazione e essiccamento si isola la 2,,3,-dideidro-3'-deossitimidina con resa superiore al 40% (calcolata da S'-O-benzoil-S’-O-metansolfonil-timidina grezza) e con purezza HPLC del 99,1%.
La struttura è stata confermata mediante analisi 1H-NMR (DMSO, ppm): 11,27 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,37 (d, 1H), 5,89 (d, 1H), 4,97 (m, 1H), 4,76 (m, 1H), 3,59 (m, 2H), 1,71 (s, 3H).
Esempio 6
2', 3 '-Dideidro-3 ’-deossitimidina (purificazione)
La 2,,3,-dideidro-3'-deossitimidina grezza (50% di quanto ottenuto nell’esempio 4) è trattata a temperatura ambiente con N,N-dimetilacetammide (DMA, 250 mi) (per ottenere completa dissoluzione è necessario scaldare alcuni minuti a 40°C). La soluzione è agitata a temperatura ambiente per 30 minuti e quindi trattata con etere isopropilico (550 mi). Il solido ottenuto è agitato a freddo per 2 ore e filtrato.
L'analisi mediante 1H-NMR di un campione dopo essiccamento mostra la formazione di un solvato tra 2',3,-dideidro-3,-deossitimidina e DMA in rapporto molare 1/0,75 (dati corrispondenti a quelli riportati nell’esempio 5).
Il solido è quindi sciolto in DMA (85 mi) riscaldando a 40°C, trattato a temperatura ambiente con etere isopropilico (125 mi) e agitato per 1 ora. Dopo filtrazione il solido è sciolto a caldo in isopropanolo (350 mi), trattato con carbone e filtrato. L’isopropanolo è concentrato sotto vuoto (solvente eliminato circa 200 mi) e la soluzione è raffreddata. Dopo filtrazione e essiccamento si isola la 2,,3,-dideidro-3,-deossitimidina con resa superiore al 50% (calcolata da S'-O-benzoii-S'-O-metansolfoniltimidina grezza) e con purezza HPLC del 99,0%.
L’analisi ’H-NMR ha confermato la struttura della stavudina (dati corrispondenti a quelli riportati nell’esempio 5).
Esempio 7
2\ 3’-Dideldro-3’-deossitimldina (stavudina): purificazione con: a) N,N-dietilformammide
La 2’,3’-dideidro-3’-deossitimidina grezza (1 g) è trattata a temperatura ambiente con N.N-dietilformammide (2 mi) (per ottenere completa dissoluzione è necessario scaldare alcuni -minuti a circa 50°c). La soluzione è agitata a temperatura ambiente per 30 minuti e quindi trattata con etere isopropilico (5 mi). Si separa un olio che lentamente a temperatura ambiente si trasforma in un solido gommoso. Dopo filtrazione e essiccamento si ottengono 0,45 g di stavudina (solido giallo) solo parzialmente purificata (TLC eluente metilene cloruro-metanolo 9-1). L’analisi mediante 1H-NMR mostra la presenza solo di tracce di N.N-dietilformammide escludendo di conseguenza l'isolamento di una forma solvata.
b) N,N-dietilacetammide
La 2’,3’-dideidro-3,-deossitimidina grezza (1 g) è trattata a temperatura ambiente con N.N-Dietilacetammide (2 mi) (per ottenere completa dissoluzione è necessario scaldare alcuni minuti a circa 50°C). La soluzione è agitata a temperatura ambiente per 30 minuti e quindi trattata con etere isopropilico (5 mi). Si separa un olio che lentamente a temperatura ambiente si trasforma in un solido gommoso. Dopo filtrazione e essiccamento si ottengono 0,6 g di stavudina (solido giallo) solo parzialmente purificata (TLC eluente metilene cloruro- metanolo 9-1). L’analisi mediante 1H-NMR mostra la presenza solo di tracce di N,N-dietilacetammide escludendo di conseguenza l'isolamento di una forma solvata.
c) N-metilpropionammide
La 2',3’-dideidro-3’-deossitimidina grezza (1 g) è trattata a temperatura ambiente con N-metilpropionammide (2 mi) (per ottenere completa dissoluzione è necessario scaldare alcuni minuti a circa 50°C). La soluzione è agitata a temperatura ambiente per 30 minuti e quindi trattata con etere isopropilico (5ml). Si separa un olio denso che lentamente a temperatura ambiente si trasforma in un solido gommoso. Dopo filtrazione e essiccamente si ottengono 0,65 g di stavudina (solido biancastro) solo parzialmente purificata (TLC eluente metilene clorurometanolo 9-1). L’analisi mediante 1H-NMR mostra la presenza solo di tracce di N-metilpropionammide escludendo di conseguenza l’isolamento di una forma solvata.
L’esempio 7 mostra che gli oli o solidi gommosi ottenuti per reazione della stavudina con ammidi primarie o secondarie diverse dalla DMA contengono solo modeste proporzioni di solvente, a conferma del fatto che il solvato non si forma o è comunque instabile.
La stavudina ottenuta nell'esempio 7 con ammidi diverse dalla DMA ha presentato una qualità non accettabile per purezza e cristallinità.
Claims (7)
- RIVENDICAZIONI 1. Processo per la purificazione della 2’,3,-dideidro-3’-deossitimidina (stavudina) caratterizzato dal comprendere la solvatazione della stavudina per reazione con Ν,Ν-dimetilacetammide (DMA), e la successiva desolvatazione del solvato ottenuto.
- 2. Il processo secondo la rivendicazione 1 , dove il solvato ottenuto contiene (DMA) e stavudina in rapporti molari compresi tra 0,5:1 e 1:1.
- 3. Il processo secondo la rivendicazione 1 , dove la desolvatazione viene ottenuta per trattamento dei solvati a temperature comprese tra 20°C e 50°C in solventi scelti tra ammidi, eteri, chetoni, esteri, alcoli.
- 4. Il processo secondo la rivendicazione 3, dove il solvente utilizzato per la desolvatazione è scelto tra butilacetato, isopropanolo, ed acetone.
- 5. Il processo secondo la rivendicazione 1, dove la stavudina da purificare è stata ottenuta mediante un processo che comprende il trattamento, in presenza di una base, di una S'-O-benzoil-S'-O-alchilsolfonil-timidina o di una 5'-0-benzoil-3'-0-arilsoIfonil-timidina, con formazione, in un solo stadio, di stavudina.
- 6. Solvato di Ν,Ν-dimetilacetammide (DMA) / stavudina in rapporti molari compresi tra 0,5:1 e 1:1
- 7. Solvato secondo la rivendicazione 6, dove il rapporto molare N,N-dimetilacetammide (DMA) / stavudina è pari a 0.75:1
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- 1998-10-26 IT IT1998MI002290A patent/IT1303251B1/it active IP Right Grant
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