ITMI980569A1 - Processo per la preparazione di nitrofenoli - Google Patents
Processo per la preparazione di nitrofenoliInfo
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Description
“Processo per la preparazione di nitrofenoli”
Descrizione
La presente invenzione riguarda un processo per la preparazione di nitrofenoli e, più precisamente, riguarda un processo per la preparazione di nitrofenoli per reazione di un fenolo con un nitrito in presenza di iodio.
La nitrazione di composti aromatici è ampiamente nota in letteratura e viene generalmente effettuata con una grande varietà di agenti nitranti, tra i quali il più comunemente usato è una miscela di acido nitrico ed acido solforico concentrati. Per substrati attivati, quali i derivati fenolici, la nitrazione può essere più vantaggiosamente effettuata per nitrosazione in condizioni ossidanti con una miscela di acido nitroso ed acido nitrico diluiti (J. March, Advanced Organic Chemistry, third edition, pagg. 468-469, John Wiley & Sons, 1985).
Un metodo di nitrazione noto in letteratura che tuttavia è stato finora descritto solo per la preparazione di nitrolacheni per nitrazione dei corrispondenti alcheni è quello descritto, ad esempio, da Hassner et al J. Org. Chem., 1969, 34(9), 2628-2632. Il metodo prevede l’uso di una miscela di argento nitrito e di iodio come agente mirante.
Per quanto di nostra conoscenza, questo metodo di nitrazione non è mai stato utilizzato per preparare nitroderivati aromatici e, più in particolare, per preparare nitrofenoli.
Abbiamo ora trovato che alcuni nitrofenoli possono essere preparati per nitrazione dei corrispondenti fenoli utilizzando un sistema nitrante costituito da una miscela di un nitrito e di iodio.
Costituisce pertanto oggetto della presente invenzione un processo per la nitrazione di fenoli di formula
in cui almeno una posizione orto o para al gruppo OH è libera; R, R1, R2 ed R3, uguali o diversi tra loro, sono scelti tra atomi di idrogeno e gruppi elettrondonatori; oppure due tra R, R1, R2 ed R3, in orto tra loro, formano un sistema carbociclico a 5-7 atomi di carbonio, condensato all’anello fenolico, avente 1 o 2 atomi di carbonio eventualmente sostituiti da atomi di ossigeno o formano un ulteriore anello aromatico eventualmente contenente un atomo di azoto, condensato all’anello fenolico, gli altri sostituenti avendo i significati già riportati, che consente di ottenere nitrofenoli di formula
in cui R, R1, R2 ed R3 hanno i significati già riportati;
caratterizzato dal fatto che l’agente nitrante è costituito da una miscela di un nitrito inorganico e iodio, eventualmente in presenza di un ossidante.
Il processo di nitrazione oggetto dell’invenzione consente di ottenere nitrofenoli con buone rese e in condizioni blande.
I composti di formula I che possono essere nitrati secondo il processo della presente invenzione sono derivati fenolici che non presentano gruppi elettronattrattori, e quindi disattivanti, sull’anello aromatico.
E’ evidente al tecnico del ramo che, anche nellambito dei gruppi elettrondonatori, tra i sostituenti presenti nel composto di formula I andranno evitati tutti i gruppi che sono incompatibili con le condizioni di reazione, quali ad esempio gruppi amminici.
Esempi di sostituenti elettrondonatori tra i significati di R, R1, R2 ed R3 sono alchili C1-C4 lineari o ramificati, OH, alcossi C1-C4 lineari o ramificati, alogeni.
Esempi specifici di alchili C1-C4 lineari 0 ramificati sono metile, etile, n-propile, isopropile, n-butile, sec-butile, isobutile e t-bufile.
Esempi specifici di alcossi C1-C4 lineari o ramificati sono metossi, etossi, npropossi, isopropossi, n-butossi, sec-butossi, isobutossi e t-butossi.
Per alogeno si intendono fluoro, cloro, bromo e iodio.
Esempi di composti di formula I in cui due tra R, R1, R2 ed R3, in orto tra loro, formano un sistema carbociclico a 5-7 atomi di carbonio, condensato all’ anello fenolico, avente 1 o 2 atomi di carbonio eventualmente sostituiti da atomi di ossigeno sono tetraidronafìoli di formula
indanoli di formula
oppure composti di formula
in cui R2 ed R3 hanno i significati già riportati.
Esempi di composti di formula I in cui due tra R, R1, R2 ed R3, in orto tra loro, formano un ulteriore anello aromatico, eventualmente contenente un atomo di azoto, condensato all’anello fenolico sono naftoli ed ossichinoli rispettivamente di formula I-d ed I-e
in cui R2 ed R3 hanno i significati già riportati.
I composti di formula I che vengono utilizzati nel processo di nitrazione oggetto della presente invenzione sono noti.
Esempi specifici di composti di formula I sono fenolo, 1 -naftolo, 2-naftolo, 8-idrossichinolina, 4-(tert-butil)fenolo, 2,6-di(tert-butil)fenolo, 2,6-dimetilfenolo, 2,5-dimetilfenolo, 2,4-diclorofenolo, 2,6-diclorofenolo, resorcinolo, 2-clorofenolo, 3-clorofenolo, 4-clorofenolo, 2-iodofenolo, 4-iodofenolo, timolo, 2-bromofenolo, 3-bromofenolo e 4-bromofenolo.
Esempi di nitriti inorganici utilizzabili nel processo oggetto della presente invenzione sono argento nitrito, sodio nitrito e potassio nitrito.
Preferibilmente viene utilizzato sodio nitrito.
La quantità di nitrito è in eccesso rispetto al fenolo di formula I, generalmente non inferiore a 2 moli per mole di composto da nitrare.
Preferibilmente si utilizza una quantità di nitrito compresa tra 2,5 e 4 moli per mole di composto di formula I.
L’aspetto più caratterizzante del presente processo è rappresentato dalla quantità di iodio che viene utilizzata.
Lo iodio può essere utilizzato in quantità superiori a 1,5 moli per mole di composto di formula I.
Tuttavia, aggiungendo un agente ossidante alla miscela di reazione è possibile ridurre significativamente la quantità di iodio.
Generalmente, l’agente ossidante viene aggiunto lentamente alla miscela di reazione contenente il nitrito, lo iodio ed il composto di formula I.
In presenza di un agente ossidante la quantità di iodio è generalmente pari od inferiore ad 1 mole per mole di fenolo di formula I, preferibilmente tra 0,1 e 0,8 moli per mole di substrato da nitrare.
Ciò rappresenta un grosso vantaggio pratico sia in termini di produttività, perché lo iodio ha un elevato peso molecolare e quindi la sua aggiunta in grosse quantità non consente di operare ad alte concentrazioni, sia in termini di semplicità di lavorazione, perché al termine della reazione la miscela deve essere trattata, generalmente con un bisolfito, per eliminare lo iodio ancora presente.
Una forma particolarmente preferita della presente invenzione è rappresentata quindi da un processo per la nitrazione di fenoli di formula I caratterizzato dal fatto che l’agente nitrante è costituito da una miscela di un nitrito inorganico, iodio in quantità compresa tra 0,1 e 0,8 moli per mole di composto di formula I e un ossidante.
E’ ipotizzabile che la funzione dell’ossidante sia quella di ossidare gli ioduri che si formano nella miscela di reazione secondo lo schema seguente
ArH NaNO2 + I2 -> ArNO2 + HI NaI
in cui ArH rappresenta il composto di formula I,
rigenerando così un quantitativo di iodio sufficiente perché la reazione di nitrazione prosegua.
Inoltre, usando un agente ossidante è possibile anche preparare lo iodio in situ per ossidazione di ioduri. Ioduri che possono essere utilizzati a tal scopo sono generalmente ioduri di metalli alcalini, preferibilmente potassio ioduro.
Esempi specifici di agenti ossidanti che possono essere utilizzati nel processo oggetto della presente invenzione sono peracidi quali acido peracetico ed acido mcloro perbenzoico, acqua ossigenata e nitriti inorganici, eventualmente in miscela tra loro.
E’ evidente che in caso di utilizzo dei nitriti inorganici come ossidanti verrà preferibilmente utilizzato lo stesso nitrito inorganico che è presente nella miscela nitrante.
L’agente ossidante deve essere utilizzato in ambiente acido, preferibilmente ad un pH inferiore a 5.
Dipendentemente quindi dall’ossidante usato sarà necessario aggiungere anche un acidificante per avere il pH al valore desiderato.
Così in caso di utilizzo di peracidi quali acido peracetico, che non è di per sé sufficientemente acido, sarà opportuno utilizzare l’ossidante in soluzione con un solvente acido, preferibilmente acido acetico. In maniera analoga, utilizzando acqua ossigenata o il nitrito inorganico stesso come agente ossidante verrà utilizzato preferibilmente acido acetico.
Particolarmente vantaggioso è l’utilizzo di una miscela di acido peracetico, acqua ossigenata, acido acetico ed acqua, già disponibile in commercio (Oxistrong<® >-Ausimont).
E’ evidente che la quantità di ossidante sarà in funzione della quantità di iodio utilizzata, preferibilmente in leggero eccesso. In caso di utilizzo di ioduri per generare iodio direttamente nell’ambiente di reazione occorrerà utilizzare una maggior quantità di ossidante per consentire l’iniziale ossidazione degli ioduri. Il processo della presente invenzione viene effettuato in presenza di un adatto solvente organico che verrà scelto in base alla solubilità del composto di formula I ma che non rappresenta un parametro critico per l’andamento del processo.
Esempi di solventi adatti sono esteri quali acetato d’etile, acetato di isopropile ed acetato di isobutile, idrocarburi aromatici quali toluene e xilene, idrocarburi clorurati quali cloruro di metilene e 1,2- dicloropropano, dipolari aprotici quali dimetilformammide e diisobutilformammide ed eteri quali tert- butil metil etere. Anche la temperatura non rappresenta un parametro critico. Preferibilmente si opererà a temperature comprese tra 20°C e 70°C.
Una forma di attuazione preferita del processo oggetto della presente invenzione è la seguente.
Ad una miscela di fenolo di formula I e di sodio nitrito in un opportuno solvente organico viene aggiunto iodio e quindi lentamente una soluzione dell’agente ossidante.
Ai termine dell’aggiunta e a completamento della reazione viene aggiunta una soluzione acquosa di sodio metabisolfito fino a decolorazione dello iodio e si separa il composto di formula II secondo tecniche usuali.
Come già sottolineato, il processo di nitrazione oggetto della presente invenzione utilizza un sistema nitrante (nitrito e iodio) che finora non era mai stato utilizzato per la preparazione di nitrofenoli.
Tuttavia, laspetto più caratterizzante del presente processo risiede nella possibilità di aggiungere un agente ossidante alla miscela nitrante consentendo così, non solo di ridurre significativamente la quantità di iodio, ma anche di utilizzare ioduri per generare in situ lo iodio.
Inoltre, è sorprendente che Paggiunta delPossidante permetta comunque di effettuare la nitrazione perché in letteratura lo iodio in presenza di un agente ossidante è ampiamente descritto come metodo per la iodurazione di composti aromatici (vedasi ad esempio Yoshiro Ogata, J. Am. Chem. Soc., 1968, pagg.
6187-6191).
I nitrofenoli di formula II preparabili con il processo oggetto della presente invenzione sono composti noti che trovano largo impiego anche in campo farmaceutico, soprattutto come intermedi di sintesi.
A questo proposito possiamo citare, ad esempio, il 4-nitrofenolo che è un intermedio utilizzato nella sintesi del paracetamolo (The Merck Index, XII ed., n° 45, pag. 9) e la nitroxolina che è un farmaco antibatterico (The Merck Index, XII ed., n° 6753, pag. 1142).
Allo scopo di meglio illustrare la presente invenzione vengono ora forniti i seguenti esempi.
Esempio 1
Preparazione di 2.6-dimetil-4-nitro-fenolo
In un pallone a tre colli equipaggiato con ricadere e agitatore meccanico si caricano, a temperatura ambiente e sotto flusso di gas inerte, 2,6-dimetil-fenolo (4,88 g; 40 mmoli), sodio nitrito (8,3 g; 120 mmoli) e acetato di etile (50 ml). La miscela viene agitata e riscaldata a 50°C. Viene aggiunto iodio (5,1 g; 20 mmoli) e quindi, attraverso un setto di gomma, si aggiungono 4 ml di Oxistrong 15<® >nell’arco di 4 ore.
Terminata l’aggiunta, si lascia agitare la miscela per ulteriori 30 minuti.
Si raffredda a 20°C, quindi si aggiunge lentamente (15 minuti) una soluzione acquosa al 10% di sodio metabisolfito preparata di fresco fino a decolorazione dello iodio (circa 70 ml).
Si separano le fasi e la fase acquosa viene lavata con acetato di etile (2x20 ml). Le fasi organiche riunite vengono lavate con una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio (10 ml).
Dopo separazione delle fasi, la fase organica viene anidrificata con sodio solfato, filtrata e il solvente rimosso a pressione ridotta.
Il residuo viene sospeso in cloruro di metilene (20 ml), si agita per 30 minuti a 20°C, quindi si filtra; il solido viene seccato in stufa a 35°C sotto vuoto per una notte ottenendo 2,6-dimetil-4-nitro-fenolo (4,2 g; resa 61%)
M<+>67
Esempio 2
Preparazione di 2.5-dimetil-4-nitro-fenolo e 2.5-dimetil-6-nitro-fenolo Operando in maniera analoga a quanto descritto nell’esempio 1 ma utilizzando come substrato 2,5-dimetil-fenolo è stata ottenuta una miscela di 2,5-dimetil-4-nitro-fenolo e di 2,5-dimetil-6-nitro-fenolo (7,5 g; resa 65%), che possono essere poi separati secondo metodi noti.
M<+>=167
Claims (8)
- Rivendicazioni 1) Un processo per la nitrazione di fenoli di formulain cui almeno una posizione orto o para al gruppo OH è libera; R, R1, R2 ed R3, uguali o diversi tra loro, sono scelti tra atomi di idrogeno e gruppi elettrondonatori; oppure due tra R, R1, R2 ed R3, in orto tra loro, formano un sistema carbociclico a 5-7 atomi di carbonio, condensato all'anello fenolico, avente 1 o 2 atomi di carbonio eventualmente sostituiti da atomi di ossigeno o formano un ulteriore anello aromatico eventualmente contenente un atomo di azoto, condensato all’anello fenolico, gli altri sostituenti avendo i significati già riportati; che consente di ottenere nitrofenoli di formulain cui R, R1, R2 ed R3 hanno i significati già riportati; caratterizzato dal fatto che l’agente nitrante è costituito da una miscela di un nitrito inorganico e iodio, eventualmente in presenza di un ossidante.
- 2) Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui l’agente nitrante è costituito da una miscela di un nitrito inorganico, iodio in quantità compresa tra 0,1 e 0,8 moli per mole di composto di formula 1 e da un ossidante.
- 3) Un processo secondo la rivendicazione 1 o 2 in cui il nitrito inorganico è scelto tra argento nitrito, sodio nitrito e potassio nitrito.
- 4) Un processo secondo la rivendicazione 3 in cui il nitrito inorganico è sodio nitrito.
- 5) Un processo secondo la rivendicazione 1 o 2 in cui il nitrito inorganico è in quantità compresa tra 2,5 e 4 moli per mole di composto di formula I.
- 6) Un processo secondo la rivendicazione 1 o 2 in cui l’ossidante è scelto tra peracidi, acqua ossigenata e nitriti inorganici.
- 7) Un processo secondo la rivendicazione 1 o 2 in cui lo iodio viene generato in situ da ioduri alcalini.
- 8) Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui i sostituenti elettrondonatori tra i significati di R, R1, R2 ed R3 sono alchili C1-C4 lineari o ramificati, OH, alcossi C1-C4 lineari o ramificati, alogeni.
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