ITMI962363A1 - Procedimento migliorato per la preparazione di 1,1-dimetil-2-(n- metil-n-(3,3-difenil propil)amminoetanolo - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE dell invenzione avente per titolo:
"PROCEDIMENTO MIGLIORATO PER LA PREPARAZIONE DI 1,1-DIMETIL-2-[N-METIL-
N-(3,3-DIFENILPROPIL )] AMMINOETANOLO"
dicarbossilato (lercanidlplna), un antagonista dei canali del calcio di tipo L rivelatosi molto attivo quale antiiportensivo ed agente per la terapia dell’angina e delle patologie di natura coronarica.
La preparazione del composto di formula I era già’ stata descritta nel brevetto statunitense US 4,705,797 a partire dalla N-metil-3,3-difenilpropilammina per alchllazlone con 1-cloro-2-meti1-2-propanolo. Questo procedimento, tuttavia, richiede un forte eccesso di N-metil-3,3-difenilpropilammina e la purificazione del grezzo di reazione impone il ricorso alla cromatografia su colonna. C1o’ comporta un aumento dei costi di produzione del prodotto finale dovuti, sia alla necessita’ d1 acquistare come materia prima la 3,3-difenilpropilammina, precursore della N-metil-3,3-difenilpropIlammina, sia all’uso delle consistenti quantità’ di fase stazionarla e di solventi organici utilizzati come eluentl per la purificazione dell’intermedio.
E’ stato ora trovato, ed e’ oggetto della presente Invenzione, che L'1,1—dimetil-2-[N-met11-N-(3,3-difenILpropil)]amminoetanolo (I) può’ essere convenientemente preparato secondo due vie, tra loro alternative a partire dall’1-metilamm1no-2-met1l-2-propanolo (2) preparato dall’1-cloro-2-metil-2-propanolo (1) per reazione con metllammlna secondo quanto descritto da Goldberg et al., J. Am. Chem. Soc. 61, 3562 (1939) (Schema 1).
La prima delle due vie di sintesi (Via A), comporta la reazione dell’intermedio (2) con 3,3-difenilpropionll cloruro a dare 3,3-difen1l-N-(2-idrossl-2-metILpropil)-N-metilpropanammide (3) e successiva riduzione del carbonile ammidlco.
La seconda (Via B), prevede la reazione dell’intermedio (2) con 3,3-difenilpropionaldeide a dare la 3,5,5-tr1metil-2-(2,2-difeniletil)ossazolidina (4) e successiva apertura dell’anello ossazolidinico con agenti riducenti senza che si renda necessario l’isolamento dell’intermedio (4).
La reazione con 3,3-d1fen1ìpropionil cloruro può’ essere condotta in alcali acquosi (secondo la reazione di Schotten-Bauman), in solventi aprotici quali plridlna, diossano, tetraidrofurano, N,N-dimetilformammide, dimetiIsolfossido, dimetilcarbonato, toluene o, alternativamente, in solventi clorurati quali diciorometano, 1,1,1-trlcloroetano, cloroformio o, ancora, in una miscela dei solventi organici sopra citati. La reazione può’ essere condotta in eccesso di ammlnoalcool od in presenza di accettori di HCl quali potassio carbonato, sodio carbonato o trletilammina. La durata della reazione può’ variare da 30 minuti a 5 ore, operando a temperature comprese tra 0*C e 80*C.
La reazione di riduzione dell’ammide 3 a dare 11 composto di formula I può’ essere condotta utilizzando idruri alcalini quali sodio boroidruro, litio alluminio Idruro, sodio bis(2-metossietossi)allumino idruro (V1tr1de*) od altri agenti riducenti quali diborano,
diisobutilalluminio idruro, complesso borano-dlmetilsolfuro, operando in solventi aprotici polari o non, quali toluene, dletll etere, dimetilsolfossido, pirldlna, tetraidrofurano, glicole etilenico dimetil etere o miscele degli stessi, eventualmente in presenza di acidi di Lewis quali alluminio tricloruro, boro trlfluoruro eterato o titanio tetracloruro. La durata della reazione può’ variare da 30 minuti ad 8 ore operando a temperature comprese tra -10*C e 80*C.
La reazione di formazione dell’intermedio ossazolidinlco 4 partendo dall’amminoalcool 2 può’ essere condotta 1n solventi protlci od aprotici, clorurati e non, quali metanolo, etanolo, benzene, toluene, xilene, cloroformio, metilene cloruro, 1,2-dicloroetano e può’ essere anche promossa opzionalmente da catalizzatori d1 natura acida quali acido cloridrico, addo solforico o acido para-toluensolfonico. La durata di questa reazione varia da 10 minuti a 4 ore a temperature comprese tra 25°C e la temperatura d1 riflusso del solvente utilizzato, con la possibilità’ di operare la separazione dell’acqua prodotta dalla reazione per distillazione d1 miscele azeotroplche.
La successiva reazione d1 apertura dell’anello ossazolidinico può’ essere condotta direttamente nell’ambiente di reazione, senza Isolare l’Intermedio, utilizzando come riducenti idruri alcalini quali sodio boroldruro e operando in solventi protld polari quali metanolo od etanolo, eventualmente in presenza di piccole quantità’ d1 acqua. La durata della reazione d1 apertura dell’anello può’ variare da 2 a 8 ore e la temperatura di reazione può’ variare tra -10‘C e 60°C.
La reazione di apertura dell’anello può’ essere alternativamente effettuata utilizzando idrogeno quale agente riducente in presenza di catalizzatori di riduzione, ad esemplo palladio su carbone, nei medesimi solventi protid polari sopra citati, operando a temperature comprese tra 0<°>C e 40<°>C e ad una pressione compresa tra 1 e 5 atm.
Vengono qui d1 seguito forniti alcuni esempi che hanno il solo fine di meglio illustrare l’invenzione 1n oggetto dimostrandone 1 vantaggi e 1'appiicabllIta’, senza tuttavia costituire una limitazione della stessa.
ESEMPIO 1
1-Metilammino-2-met11-2-propanolo (2)
Una miscela di 20,5 g (0,23 mole) di una soluzione acquosa di metilammina al 35% e 19,55 g (0,19 mole) di 1-cloro-2-meti1-2-propanolo (1) in 100 mL di H2O e’ scaldata in autoclave a 120°C per 24 ore. Al termine, dopo aver raffreddato a 0/5°C, la miscela e’ alcalinizzata con NaOH in pastiglie, successivamente viene addizionato NaCl fino a saturazione e la fase organica e’ estratta con etere etilico. Dopo essicamento della stessa su Na2S04 anidro ed evaporazione del solvente a pressione ordinaria, il residuo grezzo e’ distillato raccogliendo la frazione a p.eb. 50-52°C a 21 mmHg. Resa 9,9 g (53% d.t.).
ESEMPIO 2
3.3-D1fenil-N-(2-1dross1-2-metilpropil)-N-roeti1propanammlde (3).
Ad una soluzione di 5,15 g (0,05 mole) di 1-metilamm1no-2-metil-2-propanolo (2) 1n 25 mL (0,0525 mole) d1 NaOH 2,1 N e’ aggiunta gocciolando e mantenendo la temperatura tra 30° e 35°C, una soluzione d1 12,2 g (0,05 mole) d13,3-d1fen1lproplonil cloruro 1n 30 mL di diossano, preparato secondo Chem. Abstr. 54, 13055 h (1960). Al termine la miscela e’ agitata per 3 ore a T.A. e poi versata 1n 200 mL di H20 preraffreddata a 5-10°C. Il precipitato formatosi e’ estratto con 200 mL di etere etilico; la fase organica, dopo lavaggio con H20, e’ evaporata a secco ed 11 residuo e’ sciolto in cloroformio. Dopo l'essicamento su Na2SO anidro, la soluzione cloroformlca e’ nuovamente evaporata a secco ed il residuo e’ lavato piu’ volte con etere di
Ad una soluzione di 9,3 g (0,03 mole) di 3,3-difenil-N-(2-1drossi-2-metilprop1l)-N-met1lpropanamm1de (3) In 80 mL d1 toluene anidro vengono aggiunti gocciolando in 10 minuti 20 mL (0,067 mole) di una soluzione d1 sodio bis(2-metossietossi)allumino idruro (Vitride*) al 70% 1n toluene, mantenendo la temperatura tra 25° e 30°C. Dopo 2 ore di agitazione a temperatura ambiente la miscela e’ versata 1n 300 mL d1 NaOH 20% ed il grezzo estratto con etere etilico. La fase organica separata e’ estratta con una soluzione acquosa di acido ossalico dalla quale, dopo due lavaggi con etere etilico, viene rlspostata la base per aggiunta d1 NaOH. Dopo estrazione con etere etilico, la fase organica e’ seccata su Na2SO4 anidro ed evaporata a secco per dare 5 g (54%) del composto del titolo (titolo GLC 98%).
Tempi di ritenzione: 18,4 min. intermedio (3); 13,7 min. composto (I).
Via B
Ad una soluzione d15,1 g di 21n 50 mL di metanolo sono aggiunti 10,5 g d13,3-d1fenilproplonaldelde, preparata secondo quanto descritto in J. Med. Chem. 7, 623 (1964) e la miscela e’ agitata a 20-25 C per 24 ore.
L’andamento della reazione e’ seguito mediante TLC (Etere di petrolio / Etile acetato 7:3), attraverso la scomparsa del reagente (2). La formazione dell’Intermedio ossazolidinico 4 e’ verificata mediante spettrometria d1 risonanza magnetica evaporando a secco un campione della soluzione finale ed eseguendo sul residuo lo spettro NMR.
Alla miscela di reazione raffreddata a 0/5'C, sono aggiunti 1,9 g di sodio boroidruro ed il tutto e’ agitato per 2 ore a 0/5°C e per 5 ore a temperatura ambiente, dopo d1 che la miscela e’ versata in H2O (200 mL) ed estratta con etere etilico. La fase organica separata e’ estratta con una soluzione acquosa di acido ossalico dalla quale, dopo due lavaggi con etere etilico, la base viene rispostata con NaOH ed estratta con etere etilico. La fase eterea e’ quindi seccata su Na2S04 anidro ed evaporata a secco per dare 12,5 g (83%) di I (titolo GLC 99,5%).
Claims (17)
- RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per preparare 1 ,1-dimetil-2-[N-metil-N-(3,3-difenilpropi1)]amminoetanolo comprendente: a. la reazione dell’1-metilammino-2-meti1-2-propanolo con un agente aci1ante o condensante e, b. il successivo trattamento dell’intermedio formatosi con un agente riducente.
- 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che l’agente acilante dell’1-metilammino-2-metii-2-propanolo e’ un 3,3-difenilproplonil alogenuro e che l’intermedio formato e’ 3,3-difenil—N—(2—idross1-2-metiipropil)-N-metiipropanammide.
- 3. Procedimento secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che l’agente sellante e’ 3,3-difenilpropionil cloruro.
- 4. Procedimento secondo le precedenti rivendicazioni, caratterizzato dal fatto che l’agente acilante agisce in presenza d1 accettori di acidi alogenidrici 1n acqua o in solventi organici aprotici, clorurati o non clorurati, preferibilmente selezionati nel gruppo comprendente: piridina, diossano,tetraidrofurano, N,Ν-dimetilformammide, dimetiIsolfossldo, dimetlIcarbonato, toluene, diclorometano, 1,1,1-trlcloroetano, cloroformio o miscele degli stessi.
- 5. Procedimento secondo le precedenti rivendicazioni, caratterizzato dal fatto che l’agente riducente fatto reagire con 3,3-difen11—N—(2— idrossi-2-metiIpropH )-N-metilpropanamm1de e’ selezionato nel gruppo comprendente: sodio boroidruro, litio alluminio idruro, sodio bis(2-metossietossi)allumino idruro (Vitride),diborano,diisobutilailuminio idruro e i complesso borano-dimetilsolfuro.
- 6. Procedimento secondo la rivendicazione 5, caratterizzato dal fatto che l’agente riducente agisce 1n solventi aprotld , polari o apolari, preferibilmente selezionati nel gruppo comprendente: toluene, dietiletere, dimetilsolfossido, piridlna, tetraidrofurano, glicole etilenico dimetil etere o miscele degli stessi.
- 7. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che l’agente condensante l’i-metilamm1no-2-metil-2-propanolo e’ 3,3-difenilproplonaldeide e l’intermedio formatosi e’ 3,5,5-trimetil-2-(2,2-difeniletil)ossazolidina.
- 8. Procedimento secondo la rivendicazione 7, caratterizzato dal fatto che l'agente condensante agisce in solventi protici od aprotlci, clorurati o non clorurati, preferibilmente selezionati nel gruppo comprendente: metanolo, etanolo, benzene, toluene, xilene, cloroformio, metilene cloruro, 1,2-dicloroetano o miscele degli stessi.
- 9. Procedimento secondo le rivendicazioni 7 e 8 caratterizzato dal fatto che l’agente riducente fatto reagire con 3,5,5-tr1metil-2-(2,2-difenlleti1)ossazolidina e’ un idruro alcalino, in particolare sodio boroldruro.
- 10. Procedimento secondo le rivendicazioni 7 e 8 caratterizzato dal fatto che l’agente riducente e’ idrogeno 1n presenza di un catalizzatore di idrogenazione, in particolare palladio su carbone.
- 11. Procedimento secondo la rivendicazione 10 caratterizzato dal fatto che la riduzione e’ condotta ad una pressione compresa nell’intervallo da 1 a 5 atmosfere.
- 12. Procedimento secondo le rivendicazioni da 7 a 11, caratterizzato dal fatto che l’agente riducente agisce in solventi protici polari preferibilmente selezionati nel gruppo comprendente: metanolo ed etanolo, opzionalmente in presenza d1 acqua.
- 13. Procedimento secondo le rivendicazioni da 7 a 12, caratterizzato dal fatto che la reazione con l’agente riducente e’ condotta senza il preventivo isolamento dell’intermedio 3,5,5-trimetil-2-(2,2-difeni1-etil)ossazolidina.
- 14. Procedimento secondo le precedenti rivendicazioni, caratterizzato dal fatto che l’1,1-dimetil-2-[N-metil-N-(3,3-difenilpropil)]amminoetanolo e’ purificato per cristallizzazione.
- 15. Uso del procedimento secondo le precedenti rivendicazioni per la preparazione di 1,1-dimetil-2-[N-(3,3-difeni1-propi1]-N-metilamminoletil metll 1,4-diidro-2,6-dimetil-4-(3-n1trofen1l)-3,5-piridindicarbossilato (lercanidlpina).
- 16. Come nuovo composto la 3,3-difenil-N-(2-idrossi-2-metilpropil)-N-metΠ propanammide.
- 17. Come nuovo composto la 3,5,5-trimetil-2-(2,2-difeniletil) ossazolidina.
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|---|---|---|---|
| IT96MI002363A IT1287159B1 (it) | 1996-11-14 | 1996-11-14 | Procedimento migliorato per la preparazione di 1,1-dimetil-2-(n- metil-n-(3,3-difenil propil)) amminoetanolo |
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| IT96MI002363A IT1287159B1 (it) | 1996-11-14 | 1996-11-14 | Procedimento migliorato per la preparazione di 1,1-dimetil-2-(n- metil-n-(3,3-difenil propil)) amminoetanolo |
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| ITMI962363A0 ITMI962363A0 (it) | 1996-11-14 |
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| IT1287159B1 IT1287159B1 (it) | 1998-08-04 |
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