ITMI961655A1 - Procedimento per la preparazione di derivati della reina - Google Patents

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Description

Domanda di brevetto per invenzione industriale dal titolo:
"Procedimento per la preparazione di derivati della reina"
Campo dell'invenzione
La presente invenzione riguarda un procedimento per la preparazione di derivati della reina, a partire da materie prime di sintesi.
Tecnica nota
La reina e vari suoi analoghi, fra cui il più importante dal punto di vista commerciale è la diacereina, sono noti per le loro proprietà terapeutiche nel trattamento delle malattie degenerative delle articolazioni, quali osteoartrite. osteoporosi ed artrite reumatoide (GB 1578452).
L'unico procedimento di sintesi della diacereina utilizzato su scala industriale richiede l'impiego come materia prima della aioina (domanda di brevetto Europeo No. 636.602 Al, a nome della Richiedente).
Problema tecnico
L'aioina si ottiene da fonti naturali attraverso laboriose procedure di estrazione e purificazione, che richiedono l'uso di grandi quantità di materie prime grezze di origine vegetale.
Le periodiche oscillazioni del costo della materia prima grezza di origine vegetale rappresentano un indubbio svantaggio, dato il controllo vigente sul prezzo delle specialità medicinali.
Inoltre, l'uso di materie prime di origine vegetale non sempre consente di ottenere derivati della reina funzionalizzati a piacere sul nucleo antrachinonico , in quanto le successive reazioni di sostituzione su tale nucleo decorrono spesso con basse rese, e/o non consentono di sostituire le posizioni desiderate.
E' pertanto sentita l'esigenza di disporre di un processo che consenta la preparazione su scala industriale di derivati della diacereina, in buone rese e purezza, superando gli inconvenienti dei processi noti.
Sommario
La Richiedente ha ora trovato un procedimento che consente di ottenere derivati della reina funzionalizzati a piacere sul nucleo antrachinonico. diretto in particolare alla preparazione di derivati della reina di formula (I)
in cui
è -ORa oppure -O-CO-Ra ed R8 è -OH, -ORb oppure -O-CO-Rb, dove Ra ed Rb, uguali o diversi fra loro, sono H, oppure un gruppo alchile o aromatico,
dove Re è alchile o aromatico, ed Rd, Re, Rf, Rg, uguali o diversi fra loro, sono un gruppo H, alchile o aromatico;
, uguali o diversi fra loro, sono H oppure un gruppo scelto fra alchile, alchenile, alchinile, idrossi. alcossi, acilossi, arilachile, aromatico e ciano,
alla condizione che almeno uno dei sostituenti ed sia diverso da H. comprendente i seguenti passaggi:
a) si tratta il diarilchetone di formula (XI)
(II)
in cui è H oppure un gruppo protettivo della funzione -OH, e tipicamente è Ra oppure dove Ra è un gruppo H , alchile o aromatico.
è scelto fra dove Rd, Re, ed Rf, uguali o diversi fra loro, sono gruppi H, alchilici o aromatici, è H oppure alchile a catena corta (quale alchile
e in cui sono come definiti per i derivati di formula (I).
con un superacido, ottenendo il derivato 1-aminoantrachinonico di formula (III)
(III)
in cui sono come definiti in questo passaggio;
b) si converte il gruppo -NH2 in -OH, mediante:
b') trattamento del derivato di formula (III) ottenuto dal passaggio precedente con un agente diazotante;
b’’) trattamento del prodotto così ottenuto con un acido forte, in ambiente acquoso, a caldo, a dare il composto di formula (IV)
in cui sono come definiti nel passaggio precedente.
Il presente procedimento è eventualmente completato dagli ulteriori passaggi di seguito illustrati:
passaggio c): quando nei composti (II), (II) e (IV), è gruppo protettivo, e si vogliono ottenere i derivati di formula (I) in cui è -OH, si effettua la rimozione del gruppo sul composto di formula (II), di formula (III) o di formula (IV) in cui è gruppo protettivo come sopra definito, ed in tal caso dopo avere effettuato i passaggi a), b'), b<, ,>) e c), si ottiene il derivato della reina di formula (V)
in cui sono come definiti nel passaggio b’’) prima descritto [corrispondente al derivato di formula (I) in cui
passaggio d): quando si vuole ottenere il derivato di formula (I) in cui o entrambi sono -OCORa, dove Ra è H, alchile o aromatico, si tratta il corrispondente derivato della reina di formula (I). (II), (III) o (IV) in cui o entrambi sono -OH, o i composti (II)A in cui è H, o i corrispondenti derivati di formula (V), con un agente sellante (ad esempio con l'anidride o con l’alogenuro di un acido RaCOOH o RbCOOH);
passaggio d'): quando si vogliono ottenere i derivati di formula {I) in cui o entrambi sono -ORa o -ORb, dove Ra ed Rb sono alchile o aromatico, si sottopongono ad eterificazione i corrispondenti composti di formula (I), (II), (III) o (IV) in cui o entrambi sono -OH, o i composti (II)A in cui è H, o i corrispondenti derivati di formula (V) (ad esempio per trattamento con un alogenuro RaHal o RbHal, dove Ra ed Rb sono alchile o aromatico, in presenza di una base in grado di strappare il protone fenolico, quale NaH).
I passaggi di acilazione o eterificazione possono essere comunque effettuati secondo altre metodologie convenzionali.
I derivati di formula (I) in cui Rg è -C00H possono essere convertiti con metodi convenzionali nei corrispondenti derivati di formula (I) in cui
dove Re, Rd. Re. Rf, Rg, uguali o diversi fra loro, sono un gruppo H, alchile o aromatico, ed Re è diverso da H, ad esempio mediante:
- conversione del gruppo -C00H in -COORc, ad esempio per trattamento del derivato (I) in cui è -C00H con un alcool RcOH, tipicamente in presenza di un catalizzatore acido, quale
- conversione del gruppo -C00H o -COORc nei gruppi -COSRf, CONRdRe, per trattamento con il corrispondente alcool RcOH (Re diverso da H), composto RdReNH o RfSH, eventualmente in presenza di un catalizzatore (ad esempio acido, o basico);
- conversione del gruppo per riduzione con
eventualmente seguita da trattamento con un agente acilante (anidride o alogenuro dell'acido RfCOOH) , oppure da eterificazione, ad esempio per trattamento con un alogenuro RgHal (Rg diverso da H), dove Rf ed Rg sono come sopra definiti ed Hai è alogeno .
Le suddette conversioni possono inoltre essere effettuate oltre che sui derivati di formula (I), su tutti gli intermedi di sintesi del presente procedimento prima visti [(II), (III). (IV), (V)] o sugli intermedi (VI), (II)A, (X) o (XI) illustrati più avanti nel presente testo.
Rappresentano inoltre oggetto della presente invenzione i diarilchetoni di formula (II), i derivati 1-aminoantrachinonici di formula (III), i composti di formula (IV), ed i diazoderivati di formula (VI) più avanti descritti.
Un altro aspetto della presente invenzione è rappresentato da un procedimento per la preparazione di un diarilchetone di formula {II)A
in cui è gruppo protettivo della funzione
ed sono come definiti per i composti di formula (I) sopra riportati, comprendente i seguenti passaggi;
1) si tratta il derivato dell'acido ftalico di formula (VII)
(VII)
in cui R^ è un gruppo protettivo della funzione -OH.
ed sono come definiti per il composto di formula (I), con un composto RCOH, dove è un gruppo alchilico,
in presenza di un sale di Cu(I), in ambiente acido, e si ottiene il monoestere di formula (VIII)
(VIII)
in cui sono come sopra definiti per questo passaggio;
2) si tratta il derivato di formula (VIII) ottenuta dal passaggio precedente con un agente alogenante della funzione carbossilica, e si ottiene l'alogenuro acilico di formula (IX)
(IX)
in cui sono come definiti per il passaggio precedente, e Hal è alogeno;
3) si tratta il derivato di formula (IX) cosi ottenuto con un derivato di formula (X)
(X)
in cui RB è scelto fra - dove Rc e Rf sono gruppi alchile o aromatici, ed Rd ed Re, uguali o diversi fra loro, sono gruppi H, alchilici o aromatici,
RD è un gruppo alchile o aromatico,
ed R5 ed R7 sono definiti come per il composto di formula (I), in presenza di un catalizzatore di Friedel-Crafts, e si ottiene il diarilchetone di formula (XI)
in cui sono come definiti nel passaggio precedente, è come definito nel passaggio 1);
4) si tratta il diarilchetone protetto di formula (XI) con una base forte, in ambiente acquoso, quindi si acidifica e si ottiene il diarilchetone di formula (II)A in cui ed Ry sono come definiti nel passaggio precedente.
Il derivato di formula (II)A può essere convertito secondo metodologie note nei corrispondenti derivati di formula (II) in cui è - dove Rd, Re, ed Rf, uguali o diversi fra loro, sono gruppi H. alchilici o aromatici, ed Re è un gruppo alchile o aromatico, ad esempio per trattamento con un alcool, un composto amminico o un tiolo (ad esempio con
e/o nei corrispondenti composti di formula (II) in cui RC-, è alchile a catena corta, per trattamento con il corrispondente alcool
Costituiscono inoltre oggetto della presente invenzione i difenilchetoni di formula (XI) e (II)A come sopra definiti, ed inoltre gli intermedi di formula (VII), (VIII) e (IX) come sopra definiti, in cui almeno è diverso da H, e gli intermedi di formula (X) come sopra definiti, in cui almeno o è diverso da H.
Il presente procedimento consente di ottenere i derivati della reina di formula (I) in alte rese, ed in forma pura, a partire da reattivi di sintesi, senza ricorrere a materie prime di origine estrattiva.
Inoltre, il procedimento secondo la presente invenzione consente di ottenere nuovi derivati della reina, aventi la formula (I) sopra riportata, in cui ed in cui:
è -ORa oppure -OCORa, ed è -ORb oppure -OCORb, dove Ra ed Rb, uguali o diversi fra loro, sono H, gruppo alchile o gruppo aromatico,
dove ed Rf, uguali o diversi fra loro, sono H. alchile o aromatico, ed Rg è alchile o aromatico,
è un gruppo H, -ORg. oppure -OCORg, dove Rg è H, alchile o aromatico;
è H, alchile, alchenile, alchinile o arilalchile,
ed i relativi sali farmaceuticamente accettabili, alla condizione che almeno o sia diverso da H,
ed alla ulteriore condizione che siano esclusi i composti di formula (I) in cui ed in cui :
I nuovi derivati della reina secondo la presente invenzione presentano sostituzioni sugli anelli aromatici della struttura antrachinonica in posizione 7 e/o 3 e non era pertanto possibile ottenerli con i metodi noti di sintesi che impiegano materie prime di origine naturale, attraverso reazioni di sostituzione sugli anelli aromatici della struttura antrachinonica preformata.
La Richiedente ha inoltre inaspettatamente trovato che i suddetti nuovi derivati della reina possiedono una significativa azione inibitoria nei confronti degli enzimi serina proteinasi, in particolare della elastasi leucocitaria umana (HLE) e della catepsina G (Cat G), due enzimi che sono in grado di ripristinare il bilancio proteinasi-antiproteinasi, che è fortemente soggetto ad inattivazione da parte di agenti promotori dello stress ossidativo.
Le serina proteinasi HLE e Cat G sono coinvolte nel processo di degradazione della elastina, ed è stato ipotizzato che siano implicate nella anormale degradazione del tessuto connettivo associata a vari stati patologici, quali artrite reumatoide, sindrome respiratoria acuta dell'adulto ed enfisema polmonare. La suddetta attività dei nuovi derivati della reina è in particolare inaspettata se si considera che la diacereina, il farmaco attualmente di maggiore interesse commerciale fra i derivati della reina, è sostanzialmente priva di attività inibitoria nei confronti degli enzimi serina proteasi.
Un ulteriore aspetto della presente invenzione è perciò rappresentato dall'impiego dei nuovi derivati della reina di formula (I) secondo la presente invenzione, nel trattamento di stati patologici associati ad anormale degradazione del tessuto connettivo, ad esempio stati infiammatori delle articolazioni e del connettivo. quali artrite reumatoide. osteoartrite , osteoporosi, oppure altri stati patologici, quali sindrome respiratoria acuta dell'adulto (ad esempio asma), ed enfisema polmonare, e dalle composizioni farmaceutiche che contengono i suddetti nuovi derivati della reina.
Descrizione dettagliata
Nel presente testo, i gruppi alchilici. alchenile. alchinile, alcossi ed acilossi hanno tipicamente da 1 a 20 atomi di carbonio preferibilmente da 1 a 6 I gruppi alchilici sono tipicamente saturi, lineari o ramificati, quali gruppi metile, etile, n-propile, isopropile.
I gruppi alchenile ed alchinile contengono una o più, preferibilmente una, insaturazioni (doppi o tripli legami). L'alchenile è ad esempio un allile
I gruppi alcossi e acilossi sono tipicamente
Nel presente testo, i gruppi aromatici eventualmente presenti nei vari sostituenti da della struttura antrachinonica possono essere sia carbociclici che eterociclici, sia mono- che poli- ciclici, e preferibilmente contengono anelli (cicli) a 5 o a 6 termini.
I gruppi aromatici carbociclici sono ad esempio il gruppo fenile, eventualmente sostituito o fuso con un altro gruppo aromatico carbociclico o eterociclico, avente 5 o 6 atomi nel ciclo, sia esso carbociclico (ad esempio naftile), o eterociciclico.
I gruppi aromatici eterociclici sono tipicamente rappresentati da un eterociclo a 5 o a 6 atomi per anello, contenente uno o più (preferibilmente da 1 a 3) eteroatomi scelti fra 0, N ed S, eventualmente fuso o sostituito con un altro anello aromatico carbociclico o eterociclico come sopra definito.
Esempi di eterocicli aromatici sono ossazolo, tiazolo, imidazolo, eventualmente fusi con un fenile, quale il benzimidazolo . I suddetti gruppi alchilici ed aromatici possono inoltre essere eventualmente a loro volta sostituiti, ad esempio con gruppi alcossi, fenossi, vinilici o alogeni. Il gruppo arilachile è un gruppo alchile sostituito con uno o più gruppi aromatici come sopra definiti, e preferibilmente è benzile
Fra un passaggio e l’altro del procedimento secondo la presente invenzione, i gruppi presenti nei vari intermedi chimici riportati nella presente domanda possono essere variati a seconda delle esigenze, utilizzando metodi noti.
Preferibilmente, la miscela di reazione proveniente dal passaggio di diazotazione b') è direttamente sottoposta al passaggio b’’), senza isolare il diazo derivato intermedio.
La rimozione del gruppo RA tramite il passaggio c) è preferibilmente effettuata sul composto di formula (IV) ottenuto dal passaggio b''), in cui RA è gruppo protettivo come sopra definito, dopo aver effettuato in sequenza i passaggi a), b') e b’’), ottenendo i derivati di formula (I) in cui ^ Preferibilmente, è un gruppo protettivo rimuovibile in condizioni acide, in particolare alchile quale ed il passaggio c) è un passaggio di idrolisi acida, ad esempio per trattamento con HBr.
I derivati di formula (I) in cui sono preferibilmente ottenuti dai corrispondenti derivati di formula (II) in cui è gruppo protettivo, in particolare alchile, preferibilmente alchile effettuando i passaggi a) e b) come sopra descritti, e sottoponendo quindi il corrispondente intermedio di formula (IV) ad un passaggio c) di sblocco.
In alternativa, i derivati di formula (I) in cui possono essere ottenuti dal diarilchetone di formula (II) in cui è H attraverso i passaggi a) e b): il composto di formula (IV) così ottenuto corrisponde in questo caso a quello di formula (V), che può essere poi convertito nel composto di formula (I) desiderato. I composti di formula (I) in cui è -ORa (diverso da -OH) oppure -OCORa, e tipicamente dove Ra è gruppo alchile o aromatico, sono preferibilmente preparati attraverso i composti di formula (II), (III), (IV), (VI), (VII), (VIII). (IX), (X) ed (XI) in cui ha il significare corrispondente a , potendosi così ottenere in modo vantaggioso i composti di formula (I) in cui è diverso da
I passaggi di acilazione o eterificazione d) e d') prima descritti sono preferibilmente effettuati sui composti di formula (I) in cui o entrambi sono -OH, o sui composti di formula (V), ottenendo i derivati di formula (I) in cui o entrambi sono gruppi acile -OCORa ed -OCORb, come sopra definiti, o gruppi etere -ORa o -ORb come sopra definiti, dove Ra ed Rb sono diversi da H.
I composti di formula (III) in cui è -OH possono essere convertiti nei corrispondenti composti di formula (III) in cui
è diverso da -OH, ed è ad esempio secondo metodi convenzionali, ad esempio per trattamento con un alcool RcOH diverso da H), in presenza di un catalizzatore acido, oppure per trattamento con del composto (III) in cui dove Re è diverso da H.
Quando nei derivati di formula (II) o (III) Rg è diverso da -OH, la conversione in -OH avviene tipicamente in ambiente acido acquoso, nel corso dei passaggi b') e/o b''), specialmente b’’), portando al derivato fenolico di formula (IV) avente la funzione carbossilica libera; oppure, alternativamente, tale conversione può essere realizzata mediante un ulteriore passaggio di idrolisi, acida o basica.
Nel presente procedimento, si utilizzano preferibilmente i composti di formula (II) in cui fra questi, sono ulteriormente preferiti quelli in cui dove Ra è tipicamente alchile
Sono da considerare preferiti per gli scopi della presente invenzione i composti di formula (II) in cui ed sono come definiti per i composti di formula (I), ed in cui è gruppo protettivo della funzione -OH.
Fra questi sono ulteriormente preferiti quelli in cui è -Ra oppure -CORa. più preferibilmente quelli in cui dove Ra è alchile ad esempio
Inoltre, sono ulteriormente preferiti i composti di formula (II) in cui ed in cui almeno uno fra
ed è diverso da H, ed è definito come per i nuovi derivati della reina di formula (I) sopra descritti, in particolare:
è un gruppo H. -ORg. oppure -OCORg, dove Rg è H, alchile o aromatico, più in particolare Rg è H o alchile
preferibilmente
è H. alchile, alchenile, alchinile o arilalchile. essendo preferibilmente scelto fra H, alchile (ad esempio
alchile alchenile (preferibilmente allile e arilalchile. preferibilmente benzile.
Fra questi ultimi, sono ulterioriomente preferiti i composti di Formula (II) in cui è come sopra definito, e quelli in cui è come sopra definito.
Sono da considerare preferiti per gli scopi della presente invenzione i composti di formula (III), (IV) e (V) i cui sostituenti per i composti di formula (III); per i composti di formula (IV) ed per i composti di formula (V)] sono definiti come per i composti di formula (II) sopra indicati come preferiti (o ulteriormente preferiti).
Preferibilmente, il passaggio a) è effettuato utilizzando come superacido [ad esempio fumante noto anche come oleum)] o più preferibilmente
Inoltre, nel passaggio a), la temperatura è approssimativamente compresa fra 0°C e 250°C, preferibilmente fra 100°C e 200°C, più preferibilmente di almeno circa 140°/+160°C.
Ad esempio, si miscelano fra loro sotto agitazione diarilchetone di formula (II) e superacido, ad una temperatura compresa fra circa 0°C e temperatura ambiente (circa 20°C/+30°C), quindi si riscalda gradualmente ad una temperatura preferibilmente compresa fra circa 100°C e circa 200°C, tipicamente di almeno circa 140°/160°C.
Il rapporto fra diarilchetone di formula (II) e superacido è tipicamente compreso fra 0,5 : 1 e 4,75 : 1. ad esempio di circa 1 :3. espresso come mmoli di prodotto (II) per ml di superacido. Il prodotto di formula (III) è isolato con metodi convenzionali, in particolare esso precipita dal mezzo di reazione, in genere in forma cristallina, dopo neutralizzazione con una base forte, quale NaOH. preferibilmente aggiunta a freddo, ad esempio a ed è separato dalla fase liquida con metodi convenzionali, ad esempio per filtrazione.
La diazotazione secondo il passaggio b ') è preferibilmente effettuata con acido nitroso, in ambiente acquoso, a freddo; la temperatura è preferibilmente compresa fra 0°C e 8°C, ad esempio di circa
L'acido nitroso è preferibilmente generato nell'ambiente di reazione per azione di un acido forte (ad esempio un acido inorganico, quale oppure organico, quale
preferibilmente su un nitrito, tipicamente un nitrito di metallo alcalino, quale
Ad esempio, il passaggio b') è effettuato con in una miscela concentrato/acqua in rapporto compreso fra 1:1 e 1:3 volume/volume.
L'agente diazotante è tipicamente impiegato in eccesso molare rispetto al composto di formula (III). in quantità ad esempio compresa fra circa 1,1 e 2,0 moli, preferibilmente di circa 1,5 moli per mole di (III).
Dal mezzo di reazione della diazotazione secondo il passaggio b') può essere isolato, ad esempio per filtrazione, l'intermedio diazotato di formula (VI)
in cui sono come definiti per i composti di formula (I).
X è l'anione di un acido forte (quello in presenza del quale è effettuata la diazotazione); n è il numero corrispondente al numero di cariche negative possedute da detto anione;
quando è H, m è (n-1), o, quando è diverso da H, m = n. Il diazoderivato di formula (VI) è preferibilmente quello in cui è gruppo protettivo della funzione -OH, ed in cui hanno i significati definiti per i derivati di formula (II) considerati come preferiti o ulteriormente preferiti; inoltre, preferibilmente
(n=2), ed m è 1.
Nel passaggio b'') l'acido forte è ad esempio un acido inorganico, quale acido solforico, oppure organico, quale tipicamente si utilizza acido solforico.
La temperatura del passaggio b’’) è generalmente compresa fra e preferibilmente è di circa 140°/+150°C .
In condizioni tipiche, il mezzo di reazione dei passaggi b') e b’’) è rappresentato da una miscela acido forte: acqua in rapporti volume/volume preferibilmente compresi fra 1:0,5 e 1:5. più preferibilmente fra 1:1 e 1:3·
Inoltre, nel passaggio b') e b'') si utilizzano preferibilmente rapporti fra mmoli di substrato di formula (III), (IV) o (VI) e ml di mezzo di reazione (tipicamente una miscela acido forte /acqua), compresi fra 1:0.5 e 1:5. tipicamente pari a circa 1:3· Come sopra riportato, il passaggio b’’) è preferibilmente effettuato direttamente sulla miscela di reazione proveniente dal passaggio b'): ad esempio, si effettua la diazotazione in ambiente acido acquoso, quindi si riscalda la miscela di reazione proveniente dal passaggio b') alla temperatura specificata per il passaggio b’’), dopo averla eventualmente diluita con ulteriore miscela acido forte/acqua.
Il derivato fenolico di formula (IV) così ottenuto è facilmente isolato dalla miscela di reazione acida per raffreddamento a temperatura ambiente, seguito da separazione del precipitato cosi ottenuto, ad esempio per filtrazione.
L'idrolisi acida secondo il passaggio c) è ad esempio effettuata fra circa 90°C e circa l60°C, preferibilmente fra circa 100°C e circa 120°C.
Il passaggio c) è tipicamente un passaggio di rimozione del gruppo RA uguale ad alchile, preferibilmente effettuato con HBr concentrato (soluzione acquosa di HBr al 48% circa), preferibilmente in acido acetico glaciale come diluente (in quantità ad esempio di circa 5-20 ml per mraole di substrato); la temperatura è preferibilmente la temperatura di riflusso della miscela di reazione.
L'HBr concentrato è in quantità ad esempio compresa fra circa 0,1 mi e 10 ml, tipicamente fra 0,5 mi e 3 ml di HBr concentrato per mmole di substrato di formula (II), (III) o (IV).
In genere, il prodotto di reazione proveniente dal passaggio c) precipita nel mezzo di reazione a temperatura ambiente; esso è quindi separato, ad esempio filtrazione, e preferibilmente purificato per cristallizzazione, ad esempio da un alcool, quale metemolo.
Le reazioni secondo i passaggi sintetici a), b'), b’’) e c) sopra illustrati decorrono in tempi brevi, in genere variabili da circa 15 minuti a 2-3 ore, e forniscono i prodotti corrispondenti in alte rese elevate ed in stato di elevata purezza.
Il trattamento con l'agente acilante secondo il passaggio d) è preferibilmente condotto fra circa 50°C e circa 100°C, ad esempio fra circa 70°C e 90°C.
L'agente acilante è ad esempio l'anidride o l’alogenuro acilico dell’acido dove Ra è come sopra definito, ad esempio anidride acetica, un alogenuro di acetile (ad esempio un cloruro), oppure esacloroacetone.
L'alogenuro è tipicamente utilizzato in presenza di una base come accettare di protoni, e le anidridi in presenza di un acido o di una base come catalizzatore.
L'acido può essere ad esempio acido acetico, acido metansolfonico, acido trifluorometansolfonico. acido solforico concentrato, preferibilmente e la base può essere ad esempio acetato di sodio o
Preferibilmente si usa anidride acetica, in acido acetico glaciale come solvente di reazione (in quantità ad esempio compresa fra circa 0,5 e circa 5 ml per mmole di substrato da acilare), in presenza di una quantità catalitica di
concentrato.
L'agente acilante è in genere in eccesso stechiometrico rispetto ai gruppi -OH da acilare. ad esempio in quantità da 2.0 a 5 moli, preferibilmente 3 moli, per mole di substrato.
I derivati acilati così ottenuti in genere precipitano per raffreddamento a temperatura ambiente, e sono quindi separati con mezzi convenzionali, quali la filtrazione.
I diarilchetoni di formula (II) sono nuovi, e sono stati sintetizzati dalla Richiedente a partire da composti noti e commercialmente disponibili, o comunque preparati secondo metodi noti .
I sostituenti quando diversi da H, possono essere inseriti sugli anelli aromatici a vari livelli della sintesi, prima del trattamento del difenilchetone di formula II con un superacido secondo il passaggio a); detti sostituenti possono ad esempio essere inseriti mediante reazioni convenzionali di sostituzione dell'anello aromatico sugli intermedi di reazione non sostituiti, corrispondenti ai composti di formula (XIII), (XIV), (VII), (Vili), (IX), (X), (XI), (II)A o (II) in cui sono H.
II derivato di formula (VII) è ottenuto ad esempio per ossidazione di un derivato dimetilbenzenico di formula (XII)
in cui è un gruppo protettivo della funzione -OH, preferibilmente un alchile saturo, lineare o ramificato, ed sono come definiti per i corrispondenti derivati di formula (I), con un agente ossidante, preferibilmente un ipoclorito (quale NaClO), e con un alogenuro alchilico, avente preferibilmente da 1 a 6 atomi di carbonio (quale nbutilbromuro) , in presenza di un sale di metallo di transizione, (preferibilmente un sale di Ru(III), quale RuCl3), operando preferibilmente in ambiente acquoso, a pH alcalino, preferibilmente fra 30°C e 100°C, ad esempio a 40°C/+60°C. La ossidazione del composto (XII) è generalmente effettuata in acqua, preferibilmente a pH circa 8-9, mantenendolo a questo valore per aggiunta di una base forte, quale NaOH.
Preferibilmente, rispetto al derivato di formula (XII), si utilizzano da 2 a 5 moli, ad esempio 3 moli, di ossidante, una quantità stechiometrica di alogenuro, ed una quantità di catalizzatore è in quantità tipicamente compresa fra l’1% ed il 30% in moli, preferibilmente fra il 10% ed il 25% in moli.
Vari derivati di formula (XII) sono commercialmente disponibili o comunque possono essere preparati secondo metodologie convenzionali, ad esempio effettuando con metodi noti reazioni di sostituzione del nucleo aromatico, sui derivati di formula (XII) , in cui è un gruppo protettivo della funzione -OH, preferibilmente un gruppo alchilico
Nei passaggi 1), 2), 3) e 4) del procedimento di preparazione dei diarilchetoni di formula (II)A, è preferibilmente alchile
in particolare metile.
I derivati di formula (VII) preferiti per gli scopi della presente invenzione sono quelli in cui RA è -Ra oppure -CORa, più preferibilmente dove Ra è alchile ad esempio
preferibilmente sono come definiti per i composti di formula (I) che si vogliono preparare, ed in particolare per i composti di formula (II) indicati nel presente testo come preferiti.
Inoltre, fra questi, sono ulteriormente preferiti i derivati di formula (VII) in cui ed in cui è un gruppo H, -ORg, oppure dove Rg è H, alchile o aromatico, più in particolare Rg è H o alchile preferibilmente
Fra i derivati di formula (VIII) e di formula (IX) sono preferiti quelli in cui sono definiti come per i composti di formula (VII) [o di formula (II)] sopra indicati come preferiti, ed inoltre, fra i composti di formula (VIII), quelli in cui Rc è alchile preferibilmente fra i composti di formula (IX), quelli in cui RC è alchile
preferibilmente ed Hai è CI o Br, preferibilmente Cl.
Fra i derivati di formula (X), sono preferiti quelli in cui è -ORa, dove Ra è alchile preferibilmente è alchile preferibilmente ed ed sono come definiti per i composti di formula (I) che si vogliono preparare o per i composti (II) indicati come preferiti.
Sono ulteriormente preferiti i composti di formula (X) in cui
è H ed è H, alchile, alchenile, alchinile o arilalchile, essendo preferibilmente scelto fra H, alchile (ad esempio - alchile alchenile
(preferibilmente allile e arilchile, preferibilmente benzile.
I derivati di formula (XI) preferiti sono quelli in cui
sono come definiti per i composti di formula (X) e (IX) indicati come preferiti, o per i composti di formula (II) indicati come preferiti nel presente testo.
I derivati di formula (II)A preferiti sono quelli in cui
sono come definiti per i composti di formula (XI) o di formula (II) indicati come preferiti nel presente testo. Fra i derivati di formula (XI) e (II)A, sono ulteriormente preferiti quelli in cui almeno o è diverso da H.
Nel passaggio 1), la temperatura è preferibilmente compresa fra circa tipicamente fra circa
Inoltre. è preferibilmente ed è preferibilmente utilizzato come solvente di reazione [ad esempio circa 0,5-2 mi di solvente per mmole di substrato (VII)].
Preferibilmente, il sale di Cu(I) è un alogenuro, quale CuCl, e l'acido è un acido forte inorganico, tipicamente un acido alogenidrico, quale HC1; inoltre, il sale di Cu(I) e l' acido sono preferibilmente utilizzati in quantità stechiometrica rispetto al composto di formula (VII), ma anche fino a 2 moli per mole rispetto a (VII).
Nel passaggio 2), la temperatura è preferibilmente compresa fra più in particolare fra l'agente alogenante è scelto ad esempio fra cloruro di tionile, e
Tipicamente, si utilizza cloruro di tionile, ad esempio come mezzo di reazione [ad esempio da 1 a 2 ml per 100 mmoli di derivato di formula (VIII)], preferibilmente alla temperatura di riflusso della miscela di reazione {+78°C/+80°C circa).
Nel passaggio 3). la temperatura è preferibilmente compresa fra circa 40°C e circa 100°C, più preferibilmente fra 40°C e 60°C.
Inoltre, il catalizzatore è scelto fra quelli comunemente utilizzati nelle alchilazioni o acilazioni secondo Friedel-Crafts, ed è tipicamente un alogenuro di alluminio, quale AlCl3. Preferibilmente, nel passaggio 3) si impiegano rapporti stechiometrici dei derivati di formula (X) e (IX); ed inoltre quantità di catalizzatore di Friedel-Crafts tipicamente comprese fra lo 0,1% ed il 10% in moli, più tipicamente fra circa l'1% ed il 2% in moli rispetto al derivato di formula (IX).
Secondo una forma di realizzazione preferita, il passaggio 3) è effettuato in assenza di solventi, miscelando i substrati di formula (IX) e (X) con il catalizzatore, e riscaldando alla temperatura di reazione prescelta.
I passaggi 2) e 3) possono anche essere effettuati in presenza di diluenti o solventi organici inerti.
Nel passaggio di idrolisi 4), la temperatura è preferibilmente compresa fra 30°C e 100°C, più preferibilmente è circa 80°C; inoltre, la base è preferibilmente un idrossido alcalino, quale NaOH, detta base essendo utilizzata in quantità preferibilmente compresa fra circa 0,5 e 1 mole per mole di composto di (XI). Il passaggio 4) è preferibilmente condotto in una miscela acqua: alcool, dove l'alcool e ad esempio metanolo, etanolo, ad esempio in acqua/etanolo 50:50.
A fine reazione, il diarilchetone (II)A è recuperato dal mezzo di reazione per acidificazione, tipicamente con HC1.
I derivati di formula (X) in cui Rg è -NRdRe. -SRf oppure -OH possono essere ottenuti dai corrispondenti derivati in cui RB è -ORc attraverso metodi convenzionali.
I derivati di formula (X) in cui RB è -ORc, dove Rc è alchile o aromatico sono tipicamente preparati per esterificazione di un derivato dell'acido 3-aminobenzoico di formula (XIV)
(XIV)
in cui ed sono come definiti per i composti di formula (I) che si vogliono preparare, ed acilazione della funzione amminica. Ad esempio, si tratta detto derivato dell'acido 3-aminobenzoico (XIV) con un alcool dove Rg è alchile o aromatico, pref ribilmente alchile quale in presenza di un catalizzatore acido, preferibilmente fra ad esempio fra e si ottiene il corrispondente estere di formula (XIII)
(XIII)
in cui è definito come sopra, e più preferibilmente è
è preferibilmente alchile ed è tipicamente utilizzato come solvente di reazione; inoltre, il catalizzatore acido è ad esempio concentrato, in quantità ad esempio compresa fra 1 e 5 ml. ad esempio 3 mi per 100 mmoli di substrato.
Il derivato di formula (XIII) cosi ottenuto è quindi trattato con un agente acilante, preferibilmente con l'anidride dell'acido RDCOOH (preferibilmente anidride acetica), dove RD è definito come sopra, e preferibilmente è un gruppo alchilico saturo
tipicamente preferibilmente in presenza di un catalizzatore acido, quale lo stesso acido RDCOOH (ad esempio acido acetico), ad una temperatura preferibilmente compresa fra circa e circa 120°C, più preferibilmente a circa 100°C/120°C.
Anidride ed acido sono ad esempio utilizzati come solventi, ad esempio da 2 a 10 ml di acido, e da 1 a 2 ml di anidride per 100 mmoli di substrato (XIII).
I composti di formula (X) possono essere comunque preparati con altre metodologie, di tipo convenzionale.
Fra i derivati della reina sopra indicati come nuovi. sono da considerare preferiti quelli di formula (I) in cui R7 è H ed è un gruppo -ORg, oppure -OCORg, dove Rg è H, alchile o aromatico, (esclusi i composti già indicati nel Sommario), indicati nel presente testo anche come composti (I)A; fra i composti (I)A, sono ulteriormente preferiti quelli in cui sono diversi da -OH, e preferibilmente sono rispettivamente gruppi -ORa, -ORb oppure -ORh, dove Ra, Rb ed Rh sono preferibilmente gruppi alchile
Fra i derivati della reina indicati come nuovi nel presente Sommario, sono inoltre da considerare preferiti quelli in cui
è H. ed è alchile, alchenile, alchinile o arilalchile, indicati nel presente testo anche come composti (I)B.
Fra i presenti nuovi derivati (I), (I)A o (I)B, sono da considerare preferiti quelli in cui:
g dove Ra ed Rb. uguali o diversi fra loro, sono H oppure alchile ad esempio Ra o Rb sono
è , dove Rc, Rd, Re ed Rf sono H o alchile e preferibilmente sono o - ed Rg è alchile preferibilmente
oppure -ORh oppure -OCORh, dove Rh è H o alchile
preferibilmente
è scelto fra H, alchile alchenile
(preferibilmente allile e arilchile, preferibilmente benzile.
Un esempio di composto di formula (I)A preferito è rappresentato
I nuovi derivati di formula (I) secondo la presente invenzione possono essere somministrati per varie vie, ad esempio per via orale, rettale, topica o parenterale, ad esempio per iniezione o infusione, all'uomo o agli animali, in particolare all'uomo.
I presenti nuovi derivati della reina di formula (I) possono essere somministrati come tali, o in forma di composizioni farmaceutiche comprendenti una quantità terapeuticamente efficace di almeno un derivato della reina di formula (I) [come sopra definito per i nuovi derivati della reina secondo la presente invenzione], o un suo sale o derivato farmaceuticamente accettabile, in associazione con uno o più eccipienti farmaceuticamente accettabili.
L’eccipiente può essere ad esempio solido o liquido (ad esempio un diluente o un solvente).
Tali composizioni si preparano secondo metodologie note in campo farmaceutico, quali quelle riportate in Remington's Pharmaceutical Science, 18 Ed., 1990-Ad esempio, i presenti nuovi derivati della reina di formula (I) possono essere miscelati, diluiti e/o inclusi in un veicolante, che può essere solido, semi-solido, o liquido, ed introdotti ad esempio in capsule (ad esempio capsule di gelatina molli o rigide), bustine, o altri contenitori.
La composizione può inoltre essere in forma di compresse, pillole, cachets, elisir, sospensioni, sciroppi, aereosols , unguenti o pomate, contenenti ad esempio fino al 10% in peso di principio attivo, supposte, preparazioni iniettabili in forma di soluzioni, sospensioni o polveri confezionate in forma sterile. Alcuni esempi di veicolanti sono il lattosio, destrosio, saccarosio, sorbitolo, mannitolo, amido, gomma di acacia, calcio fosfato, alginati, tragacanta, gelatina, metilcellulos metile propil- parabens, talco, magnesio stearato, ed olio minerale. Le preparazioni iniettabili possono inoltre essere formulate secondo le metodologie note nell'arte come forme a rilascio veloce, controllato o ritardato del principio attivo.
Le presenti composizioni contengono una quantità terapeuticamente efficace di principio attivo. Quelle formulate come insieme di dosi unitarie, ogni dose unitaria contiene preferibilmente da circa 5 mg a circa 500 mg, ad esempio da 25 mg a 200 mg di principio attivo.
I nuovi derivati della reina secondo la presente invenzione sono efficaci quando somministrati in un ampia gamma di dosaggi giornalieri, che dipendono da vari fattori, quali tipo di patologia, dallo stato del paziente. dalla via di somministrazione e dalla scelta del singolo principio attivo, ad esempio in quantità approssimativamente compresa fra 0,5 e 300 mg/Kg. più comunemente fra 5 e 100 mg/Kg di peso corporeo al giorno.
Si riportano di seguito alcuni esempi allo scopo di illustrare senza peraltro voler limitare la presente invenzione.
METODO A : Preparazione del derivato dell'acido ftalico di formula (VII)[in cui è gruppo protettivo della funzione -OH Si prepara una miscela contenente :
0,1 moli di un derivato di formula (XII) in cui è gruppo protettivo della funzione -OH, al quale si aggiungono 0,3 moli di in forma di soluzione acquosa contenente il di CI attivo; n-butilbromuro (0,1 moli); (0.02 moli).
La miscela è posta sotto vigorosa agitazione a ed il pH della soluzione è mantenuto fra 8 e 9 per aggiunta di NaOH 2M. Quando il pH della soluzione rimane costante, la miscela di reazione è lasciata sotto agitazione per 1 ulteriore ora, raffreddata a temperatura ambiente ed acidificata con una miscela HC1 conc.: fino a completa precipitazione dell'acido metossiftalico. Il precipitato è quindi raccolto per filtrazione ed essiccato a pressione ridotta. La resa è generalmente compresa fra 90% e 98%.
METODO B: Preparazione del derivato di formula (X)
è ed ed sono come definiti per i derivati di formula (I) che si desidera preparare ]-a) Preparazione del derivato di formula (XIII) in cui
ed ed sono come definiti per i composti di formula (I)-Si aggiungono 50 ml di metanolo al derivato dell'acido 3-aminobenzoico di formula (XIV), in cui ed sono come definiti per i composti di formula (I) che si desiderano preparare (0,1 moli). Alla miscela raffreddata in un bagno di ghiaccio si aggiungono lentamente 3 ml di concentrato. I componenti vengono quindi miscelati e posti a riflusso per 1 ora. La soluzione è quindi raffreddata, decantata in un imbuto separatore contenente 50 mi di acqua ed il recipiente ripreso con 35 ml di t-butilmetiletere. Dopo miscelazione lo strato acquoso è rimosso e la fase eterea lavata con 25 mi di acqua, seguiti da 25 ml di M· La fase eterea è quindi evaporata sotto un tubo aspiratore.
b) Preparazione del derivato di formula (X) in cui
sono come definiti per i derivati (I).
Il derivato di formula (XIII) ottenuto dalla fase a) precedente (0,1 moli) è aggiunto a 5 ml di acido acetico.
La miscela ottenuta è riscaldata leggermente al di sopra di 100°C e la soluzione posta sotto agitazione.
Si lascia scendere la temperatura a 100°C e si aggiungono 1,3 ml di anidride acetica. Si mantiene la miscela sotto agitazione fino a che la temperatura scende a 75°C e si aggiunge 1 mi di acqua. Si rimuovono l'acqua sotto vuoto e si risospende lo sciroppo oleoso ottenuto in 5 ml di cicloesano. Si scalda, eliminando le tracce di acqua nello sciroppo come azeotropo cicloesano-acqua. Le rese sono circa dell'89%-95%·
METODO C: Conversione dei derivati dell'acido ftalico di formula (VII) in cui è gruppo protettivo della funzione -OH nei corrispondenti derivati di formula (II) A
Passaggio 1) : Preparazione del derivato di formula (VIII) [RA= gruppo protettivo della funzione
sono come definiti per il derivato di formula (I) che si vuole preparare]
Ad una soluzione di derivato dell'acido ftalico di formula (VII) in cui è gruppo protettivo della funzione -OH preparata come descritto nell'Esempio A (0,1 moli) in 100 mi di metanolo, si aggiungono CuCl (0,1 moli) ed HC1 (0,1 moli), e si riscalda la miscela così ottenuta a riflusso per 30 minuti.
Si ottiene una soluzione limpida, che è quindi evaporata a secchezza sotto pressione ridotta. Il residuo ottenuto è disciolto in una acqua:metanolo (1:3) ed acidificato.
Per raffreddamento, si separa il prodotto del titolo, che è quindi raccolto per filtrazione ed essiccato all'aria.
Le rese sono circa del 63%-66%.
Passaggio 2) : Preparazione del derivato di formula (IX)
[RA = gruppo protettivo della funzione
sono come definiti per i derivati di formula (I), ed Ha1 è C1] Il derivato di formula (Vili) ottenuto dal passaggio precedente (0,1 moli) è sospeso in cloruro di tionile (1,5 mi), la sospensione ottenuta è riscaldata lentamente alla temperatura di riflusso e mantenuta a tale temperatura fino a dissoluzione completa di tutto il materiale solido.
Dopo aver lasciato a riflusso per ulteriori 30 minuti, si rimuove sotto pressione ridotta l'eccesso di tionile cloruro e si ricristallizza il residuo così ottenuto da toluene.
Le rese sono circa dell’80%-90%.
Passaggio 3) · Preparazione del diarilchetone di formula (XI) [RA = gruppo protettivo della funzione
sono come definiti per i composti di formula (I)]
In un tubo di reazione di 10 x 100 mm si pongono a reagire 0,1 moli di composto di formula (IX) ottenuta nel Passaggio 2) prima descritto e di composto di formula (X) ottenuto come descritto nell'Esempio B prima riportato.
Si raffredda la reazione in bagno di ghiaccio, e quindi si aggiungono 200 mg di AlCl3 anidro. Si tappa il tubo con un setto connesso ad un tubo di Teflon immerso in un tampone di cotone inumidito, usato come trappola per l'HCl che si sviluppa durante la reazione. Si miscela accuratamente il contenuto del tubo e si riscalda cautamente in un recipiente di acqua calda. Si controlla l'evoluzione dell'HCl gassoso riscaldando e raffreddando ripetutamente la miscela di reazione. Si continua la reazione per circa 15 minuti riscaldando a 50°C fino a che non si osserva alcun ulteriore sviluppo di gas.
Si raffredda in un bagno di ghiaccio e si aggiunge 1 grammo di ghiaccio in piccoli pezzi. Si lascia reagire ogni pezzo di ghiaccio prima di aggiungere il successivo. Si miscela accuratamente il contenuto del tubo, si raffredda a temperatura ambiente, si aggiungono 0,5 ml di acqua, e 5 ml di t-butiletere. si miscela e si rimuove la fase acquosa. Si ripete l’estrazione. Si aggiungono 0.2 ml di HC1 concentrato in 0,5 mi di acqua. Si trasferisce lo strato organico in un piccolo tubo da saggio e si evapora a secchezza. La resa è circa dell'80%.
Passaggio 4): Preparazione del diarilchetone di formula {II)A [in cui gruppo protettivo della funzione
ed sono come definiti per i composti di formula (I), corrispondente al diarilchetone di formula (II) in cui gruppo protettivo della funzione
sono come definiti per i composti di formula (1)3
Si tratta il diarilchetone di formula (XI) ottenuto dal passaggio 3) precedente (0,1 moli) con 3 ml di una miscela acqua etanolo 50:50 contenente circa 1,89-3,6 g di NaOH, si scalda cautamente a riflusso la miscela in un bagno di sabbia per 30 minuti. A fine reazione, si acidifica la soluzione, si raccoglie il precipitato per filtrazione, e si essicca all'aria. La resa in prodotto finale è circa del 90%.
METODO D: Preparazione dei composti di formula (I)
Passaggio a): Preparazione del composto di formula (III)
[RA = gruppo protettivo della funzione
sono come definiti per i composti di formula (I) che si desidera preparare]
Si sospendono 0,01 moli di intermedio di formula (II) in cui RA è gruppo protettivo della funzione è H, ed sono come definiti per i composti di formula (I). in 30 ml di un acido forte concentrato quale o preferibilmente si scalda la miscela così a 150°C per 2 ore, sotto costante agitazione. Dopo 2 ore, si raffredda la soluzione a temperatura ambiente, e si neutralizza con NaOH acquoso al 10%.
Si filtra il precipitato, si lava con acqua e si evapora a secchezza, ottenendo un materiale cristallino che corrisponde a 0.0089 moli di intermedio di formula (III) come definito nel titolo, con resa globale dell'80-90% circa. Il prodotto è stato analizzato per TLC su gel di silice ed identificato mediante spettrometria IR. L'analisi elementare è in accordo con i valori teorici.
Passaggi b') e b''): Preparazione del composto di formula (IV) [RA = gruppo protettivo della funzione ed sono come definiti per i composti di formula (I) che si desidera preparare]:
L'intermedio di formula (III) ottenuto dal passaggio a) precedentemente descritto (0,01 moli) è sciolto in una miscela di acido solforico: acqua = 1: 3 (volume /volume ), in quantità circa compresa fra 20 e 35 ml. La miscela così ottenuta è raffreddata a e mantenuta sotto agitazione fino a completa dissoluzione dell'intermedio (III), quindi addizionata con 0,015 moli di sciolto in 10 ml di acqua fredda (+5°C). La miscela di reazione è quindi lasciata sotto agitazione per altri 15 minuti, e quindi addizionata di 100 ml di una miscela acqua: acido solforico= 1:1 (v/v). La soluzione di reazione è scaldata a 150°C per i ora sotto costante agitazione. Dopo raffreddamento a temperatura ambiente, il precipitato cosi ottenuto è raccolto per filtrazione sotto vuoto, lavato con acqua ed essiccato a pressione ridotta a 50°C. Si ottiene un solido cristallino giallo-marrone, che corrisponde a circa 0,0085 moli di intermedio di formula (IV) come definito nel titolo.
Passaggio c): Preparazione del composto di formula (V)
sono come definiti per i composti di formula (I)]:
L'intermedio di formula (IV) ottenuto dal passaggio b) precedentemente descritto è sospeso in 100 mi di acido acetico glaciale contenente 10 ml di una soluzione di HBr al 48% in acqua. La miscela di reazione è quindi scaldata a riflusso per 3 ore. raffreddata a temperatura ambiente e filtrata.
Il precipitato così ottenuto è raccolto mediante filtrazione sotto vuoto, lavato con acqua ed essiccato a pressione ridotta. La ricristallizzazione da metanolo fornisce un prodotto ad aghi giallo-verdastro, con una resa circa del 70%-85%· L'analisi elementare, l'IR e i valori di Rf sono in conformità con quelli deli prodotti del titolo.
Passaggio d): Preparazione dei derivati di formula (I)
sono come definiti per i composti di formula (I)].
Il derivato della reina di formula (V) ottenuto dal passaggio precedente c) (0,01 moli) è sospeso in 100 ml di acido acetico glaciale, quindi si aggiunge anidride acetica (0 ,03 moli) ed una goccia di acido solforico concentrato, e si scalda sotto agitazione a 80°C per 1 ora. La soluzione è lasciata raffreddare a temperatura ambiente e si raccoglie mediante filtrazione sotto vuoto un precipitato giallo-verdastro, che è lavato con acqua ed essiccato a pressione ridotta. La resa totale del prodotto è del 90-98%. Spettro IR : vmax 1733 cm<-1 >(estere), 1701
(carbossile), 1689 cm <-1 >(carbonile).
ESEMPIO 1
Seguendo i Metodi generali A, B, C e D sopra riportati, sono stati preparati i composti di formula (I) in cui ed in cui sono definiti come in Tabella 1: Tabella 1:
Me = metile; Ac = = alchile isopropile Et = etile; Ph è fenile
In particolare si utilizzano come materiali di partenza i difenilchetoni di formula {II) in cui
ed sono come definiti in Tabella 1 per i composti (I) che si vogliono preparare, ed - corrisponde a R1 come definito in Tabella 1 per i composti D1, D2, D3, D6 e D7; oppure
per i composti D4, D5 e D6, e si effettuano i passaggi a), b') b''). ed evntualmente c) come descritto nel Metodo D, convertendoli così nei derivati di formula (II). (IV) e (V).
Si effettuano poi i passaggi di acetilazione, riduzione del -COOH, esterificazione del -COOH. oppure conversione in ammide del -COOH. necessari per arrivare ai composti di formula (I) riportati in Tabella 1.
Si descrivono di seguito in maggior dettaglio le preparazioni dei singoli composti.
ESEMPIO 1a: Pre parazione dei composti
Seguendo le metodologie riportate come dai Metodi di carattere generale A). B) e C), si preparano i derivati di formula (II)A in cui ed R3 ed R7 sono come definiti in Tabella 1 per i composti di formula (I) che si desidera preparare, che corrispondono ai derivati di formula (II) in cui sono come definiti in Tabella 1. In particolare si opera come segue:
Metodo A : si preparano i composti di formula (VII) in cui è ed sono come definiti in Tabella 1 per i corrispondenti composti di formula (I) che si desidera preparare. Metodo C, passaggio 1): i composti (VII) cosi ottenuti sono convertiti nei corrispondenti composti di formula (VIII) in cui sono come definiti in Tabella 1 ];
Metodo C, passaggio 2): i composti (VIII) così ottenuti sono convertiti nei corrispondenti composti di formula (IX) in cui sono come definiti in Tabella 1];
Metodo C , passaggio 3): i composti di formula (IX) cosi ottenuti sono fatti reagire con i derivati di formula (X) in cui
è come definito in Tabella 1 per il corrispondente derivato di formula (I) che si vuole preparare. ottenuti seguendo la metodologia descritta nell'Esempio B, ottenendo i corrispondenti composti di formula (XI) in cui sono come definiti in Tabella 1;
Metodo C, passaggio 4): i composti (XI) così ottenuti sono convertiti nei corrispondenti derivati di formula (II)A in cui sono come definiti in Tabella 1], corrispondenti ai composti di formula (II) in cui
sono come in Tabella 1].
Metodo D, passaggio a): dai composti di formula (II) così ottenuti si ottengono i corrispondenti composti di formula (III) sono come in Tabella 1]; Metodo D, passaggi b') e b''): dai composti di formula (III) così ottenuti si ottengono i corrispondenti composti di formula sono come in Tabella 1]; Metodo D, passaggio c) : dai composti di formula (IV) cosi ottenuti si ottengono i corrispondenti composti di formula (V) sono come definiti in Tabella 1];
Composto DI: Il corrispondente composto di formula (IV) ottenuto dal passaggio b'') come sopra descritto, in cui
corrisponde quindi a R1 come definito in Tabella 1 per D1] è convertito in D1 per eterificazione secondo metodologie convenzionali nel campo dei derivati antrachinonici, ad esempio per trattamento con una base quale NaH e con un agente metilante quale
Composto D4: il corrispondente composto di formula (V) come ottenuto dal passaggio c) sopra descritto [in cui
H. è convertito nel composto D4 per esterificazione secondo metodi convenzionali, ad esempio per trattamento con metanolo, in presenza di un acido come catalizzatore .
Composto D5: il composto D5 corrisponde al composto (V) ottenuto dal passaggio c) sopra descritto, quando si utilizza il composto (V) in cui , dove Ph è fenile.
Composto D6: il corrispondente composto di formula (V) ottenuto dal passaggio c) è convertito nel composto D6 per riduzione con LiBH4, seguita da trattamento del composto così ottenuto con anidride acetica, in presenza di un acido forte come catalizzatore, ad esempio acido solforico concentrato, ad esempio operando nelle condizioni descritte per il passaggio d).
Composto D7: il corrispondente derivato di formula (IV) ottenuto dal passaggio b'') sopra descritto [n cui
dove Ph è fenile, corrisponde al composto D7 stesso,
ESEMPIO 1b - Preparazione dei composti D2 e D3
Composto D2 :
Metodo A: il composto di formula (XII) in cui è iPr {isopropile), come definito in Tabella 1 per il composto D2, è convertito nel corrispondente composto di formula (VII) in cui RA è iPr (isopropile),
Metodo C, passaggi 1) e 2): il composto (VII) così ottenuto è convertito rispettivamente nei composti di formula (VIII) in cui è iPr (isopropile), e di formula (IX) in cui RA è iPr (isopropile), e Hai è Cl; Metodo C, passaggio 3) : ix composto (IX) così ottenuto è fatto reagire con il composto di formula (X) in cui è - come definito in Tabella 1 per D2, ottenuto come descritto nell'Esempio B, ottenendo il derivato di formula (XI) in cui RA è iPr (isopropile),
Metodo C, passaggio 4): il composto (XI) così ottenuto è convertito nel derivato (II)A in cui RA è iPr (isopropile), R2= che corrisponde al derivato (II) in cui RC è H, RB è OH, RA è iPr (isopropile),
Metodo D), passaggi a), b'), b''): il composto (II) cosi ottenuto è rispettivamente convertito nei composti (III) in cui è OH, è iPr (isopropile), nel composto (IV) in cui RA è iPr (isopropile),
Esterificazione del composto (IV): il composto (IV) così ottenuto è convertito nel composto D2 avente formula (I) in cui R1 è -
secondo metodi convenzionali, ad esempio per trattamento con EtOH, in presenza di concentrato.
Composto D3:
Metodo C, passaggi da 1) a 4): utilizzando i composti di formula (VII) in cui (ottenuto come da Esempio A) e di formula (X) in cui è alchile (ottenuto come da Esempio B), si prepara il difenilchetone di formula (II)A in cui alchile come definiti in Tabella 1 per D3, corrispondenti ai composti di formula (II) in cui
ed
Demetilazione ed acetilazione: Il difenilchetone di formula (II) così ottenuto è trattato con HBr in acido acetico glaciale (in condizioni operative analoghe a quelle descritte per il passaggio c) sopra illustrato per il Metodo D, e quindi convertito con metodi convenzionali nel corrispondente composto di formula (II) in cui RA è -COCH3, ad esempio per trattamento con anidride acetica, in condizioni operative analoghe a quelle descritte in Metodo D per il passaggio d).
Metodo D, passaggi a), b') e b’’): il difenilchetone di formula (II) così ottenuto, in cui
è convertito nei corrispondenti composti di formula (III) in cui
e di formula (IV) in cui
Preparazione delle ammidi I composti di formula (IV) così ottenuti sono convertiti nei corrispondenti composti D3. per trattamento con le corrispondenti animine dove R sono gruppi alchile secondo metodi convenzionali, oppure convertiti prima in esteri per reazione con un alcool, e quindi in ammidi per reazione con le suddetta animine.

Claims (51)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione di derivati della reina di formula (I) (I) in cui è -ORa oppure -O-CO-Ra ed R8 è -OH, -ORb oppure -0-C0-Rb, dove Ra ed Rb, uguali o diversi fra loro, sono un gruppo H. alchile o aromatico, dove Re è alchile o aromatico, ed Rd, Re, Rf, Rg, uguali o diversi fra loro, sono un gruppo H, alchile o aromatico; uguali o diversi fra loro, sono H oppure un gruppo scelto fra alchile, alchenile, alchinile, idrossi, alcossi, acilossi, arilachile, aromatico e ciano, alla condizione che almeno uno dei sostituenti ed sia diverso da H, comprendente i seguenti passaggi: a) si tratta il diarilchetone di formula (II)
    in cui è H oppure un gruppo protettivo della funzione -OH, e tipicamente è Ra oppure dove Ra è un gruppo H, alchile o aromatico, è scelto fra
    uguali o diversi fra loro, sono gruppi H, alchilici o aromatici, è H oppure alchile a catena corta, e in cui sono come definiti per i derivati di formula (I). con un superacido, ottenendo il derivato 1-aminoantrachinonico di formula (III)
    in cui sono come definiti in questo passaggio ; b) si converte il gruppo -NH2 in -OH, mediante: b') trattamento del derivato di formula (III) ottenuto dal passaggio precedente con un agente diazotante, e quindi b'') trattamento del prodotto cosi ottenuto con un acido forte, in ambiente acquoso, a caldo, a dare il composto di formula (IV)
    in cui sono come definiti nel passaggio precedente.
  2. 2. Procedimento secondo le rivendicazioni 1 o 2, in cui la miscela di reazione proveniente dal passaggio di diazotazione b') è direttamente sottoposta al passaggio b’’). senza isolare il diazo derivato intermedio.
  3. 3. Procedimento secondo la rivendicazione 1 o 2, ulteriormente comprendente almeno uno dei seguenti passaggi: passaggio c): quando nei composti (II), (II) e (IV), è gruppo protettivo, e si vogliono ottenere i derivati di formula (I) in cui è -OH, si effettua la rimozione del gruppo sul composto di formula (II), di formula (III) o di formula (IV) in cui è gruppo protettivo come sopra definito, ed in tal caso dopo avere effettuato i passaggi si ottiene il derivato della reina di formula (V)
    in cui sono come definiti nel passaggio b '’) prima descritto; passaggio d): quando si vuole ottenere il derivato di formula (I) in cui o entrambi sono -OCORa, dove Ra è H, alchile o aromatico, si tratta il corrispondente derivato della reina di formula (I), (II), (III) o (IV) in cui o entrambi sono -OH, o i composti (II)A in cui è H, o i corrispondenti derivati di formula (V), con un agente acilante ; passaggio d'): quando si vogliono ottenere i derivati di formula (I) in cui o entrambi sono -ORa o -ORb, dove Ra ed Rb sono alchile o aromatico, si effettua un passaggio di eterificazione dei corrispondenti composti di formula (I), (II), (III) o (IV) in cui o entrambi sono -OH, o dei composti (II)A in cui è H. dei corrispondenti derivati di formula (V).
  4. 4 . Procedimento secondo la rivendicazione 3. in cui il passaggio c) è effettuato sul composto di formula (IV) ottenuto dal passaggio b''), in cui RA è gruppo protettivo come sopra definito, dopo aver effettuato in sequenza i passaggi a), b ') e b' '), ottenendo i derivati di formula (I) in cui
  5. 5- Procedimento secondo la rivendicazione 3· In cui i passaggi di acilazione o eterificazione d) e d') sono effettuati sui composti di formula (I) in cui o entrambi sono -OH, o sui composti di formula (V).
  6. 6. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui i derivati di formula (I) in cui sono ottenuti a partire dai corrispondenti derivati di formula (II) in cui RA è gruppo protettivo, effettuando i passaggi a) e b) come sopra descritti, ed effettuando quindi sul corrispondente intermedio di formula (IV) un passaggio c) di sblocco.
  7. 7· Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui i composti di formula (I) in cui è -ORa (diverso da -OH) oppure -OCORa, sono preparati attraverso i composti di formula (II), (III), (IV), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) ed (XI) in cui -0RA ha il significato corrispondente a R^.
  8. 8. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui nel passaggio a) il superacido è scelto fra H SO fumante e
    preferibilmente e la temperatura è compresa fra 0°C e 250°C.
  9. 9. Procedimento secondo la rivendicazione 8, in cui la temperatura è compresa fra
  10. 10. Procedimento secondo la rivendicazione 8, in cui la temperatura è di almeno
  11. 11. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui il passaggio di diazotazione b') è effettuato per trattamento del prodotto di formula (II) con acido nitroso, in ambiente acquoso, a freddo.
  12. 12. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui la temperatura del passaggio b') è compresa fra 0°C e 8°C.
  13. 13- Procedimento secondo la rivendicazione 11, in cui nel passaggio b’) l'acido nitroso è generato nell'ambiente di reazione per azione di un acido forte su un nitrito di metallo alcalino.
  14. 14 . Procedimento secondo la rivendicazione 11, in cui il nitrito è e l'acido forte è
  15. 15. Procedimento secondo le rivendicazione 1. in cui la temperatura del passaggio b ' ' ) è compresa fra 100°C e 250°C .
  16. 16. Procedimento secondo la rivendicazione 15. in cui la temperatura è di 140°/+150°C.
  17. 17- Procedimento secondo la rivendicazione 15, in cui in b'') l'acido forte è
  18. 18. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui il passaggio b') e b'') sono condotti in una miscela acido forte:acqua, in rapporti volume/volume compresi fra 1: 0,5 e 1:5-19. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui è un gruppo alchile, ed il il passaggio c) è un passaggio di idrolisi acida, effettuato ad una temperatura compresa 90°C e 160°C. 20. Procedimento secondo la rivendicazione 19. in cui si utilizza HBr concentrato, in acido acetico glaciale come diluente. 21. Procedimento secondo la rivendicazione 3. in cui si effettua il passaggio d) a temperature comprese fra *50°C e 100°C. 22. Procedimento secondo la rivendicazione 21, in cui nel passaggio d) l'agente acilante è l'anidride o l'alogenuro di un acido dell'acido RaCOOH. 23· Procedimento secondo la rivendicazione 22, in cui nel passaggio d) si utilizza anidride acetica, in acido acetico glaciale, in presenza di una quantità catalitica di concentrato . 24. Derivato scelto nel gruppo costituito da: - derivato di formula (II)
  19. in cui è H oppure un gruppo protettivo della funzione -OH, è scelto fra
  20. uguali o diversi fra loro, sono gruppi H, alchilici o aromatici, è H oppure alchile a catena corta (tipicamente un alchile
  21. e in cui uguali o diversi fra loro, sono H oppure un gruppo scelto fra alchile, alchenile. alchinile, idrossi, alcossi. acilossi. arilachile. aromatico e ciano. alla condizione che almeno uno dei sostituenti ed y sia diverso da H; - derivato di formula (III)
  22. in cui sono come sopra definiti per (II); - derivato di formula (IV)
  23. in cui sono come sopra definiti per (II); - derivato di formula (V)
  24. in cui sono come sopra definiti per (II); - derivato di formula (VI)
  25. in cui sono come sopra definiti per (II). X è l'anione di un acido forte; n è il numero corrispondente al numero di cariche negative di detto anione; quando Rg è H, m è (n-1), o, quando Rg è diverso da H, m = n. 25- Derivato secondo la rivendicazione 24, scelto fra i seguenti: - derivato di formula (II). (III) o (VI) in cui
  26. è gruppo protettivo della funzione -OH; - derivato di formula (IV) in cui è gruppo protettivo della funzione -OH. 26. Derivato secondo la rivendicazione 24 0 25, scelto fra i derivati di formula (II), (III), (IV) o (VI) in cui RA è alchile
  27. 27. Derivato secondo la rivendicazione 24, scelto fra i seguenti: - derivato di formula (II) in cui ed almeno
    sono diversi da H, e sono definiti come di seguito: è un gruppo H, -ORg, oppure -OCORg, dove Rg è H, alchile o aromatico; più in particolare Rg è H o alchile
    è H, alchile, alchenile, alchinile o arilalchile; - derivato di formula (III), (IV), (V) o (VI) in cui
    ed sono come sopra definiti per (II).
  28. 28. Derivato secondo la rivendicazione 27, rappresentato dal derivato di formula (VI) in cui X ed m=l.
  29. 29. Procedimento per la preparazione di un diarilchetone di formula (II)A
    in cui è gruppo protettivo della funzione -OH, uguali o diversi fra loro, sono H oppure un gruppo scelto fra alchile, alchenile, alchinile, idrossi , alcossi. acilossi. arilachile, aromatico e ciano, alla condizione che almeno uno dei sostituenti ed sia diverso da H, comprendente i seguenti passaggi: 1) si tratta il derivato dell'acido ftalico di formula (VII)
    in cui è un gruppo protettivo della funzione -OH, ed sono come sopra definiti, con un composto dove è un gruppo alchilico, in presenza di un sale di Cu(I), in ambiente acido, e si ottiene il monoestere di formula (VIII)
    in cui ed R4 sono come sopra definiti per questo passaggio; 2) si tratta il derivato di formula (VIII) ottenuto dal passaggio precedente con un agente alogenante della funzione carbossilica, e si ottiene l'alogenuro acilico di formula (IX)
    in cui sono come definiti per il passaggio precedente, e Hal è alogeno; 3) si tratta il derivato di formula (IX) cosi ottenuto con un derivato di formula (X) (X) in cui Rg è scelto fra e RF sono gruppi alchile o aromatici, ed Rd ed Re, uguali o diversi fra loro, sono gruppi H, alchilici o aromatici, è un gruppo alchile o aromatico, ed ed sono definiti come per il composto di formula (I), in presenza di un catalizzatore di Friedel-Crafts, e si ottiene il diarilchetone di formula (XI)
    in cui ed Ry sono come definiti nel passaggio precedente. è come definito nel passaggio 1); 4) si tratta il diarilchetone protetto di formula (XI) con una base forte, in ambiente acquoso, quindi si acidifica e si ottiene il diarilchetone di formula (II)A in cui ed sono come definiti nel passaggio precedente.
  30. 30. Procedimento secondo la rivendicazione 29. in cui è alchile
  31. 31. Procedimento secondo la rivendicazione 30 , in cui è metile.
  32. 32. Procedimento secondo la rivendicazione 29. in cui : nel passaggio 1), la temperatura è compresa fra
    utilizzato come solvente di reazione; il sale di Cu(I) è un alogenuro, l'acido è un acido alogenidrico , il sale di Cu(I) e l'acido sono utilizzati in quantità compresa fra la stechiometrica e le 2 moli per mole rispetto a (VII); nel passaggio 2), la temperatura è compresa fra
    l'agente alogenante è scelto fra cloruro di tionile.
    nel passaggio 3) la temperatura è compresa fra 40°C e 100°C, il catalizzatore è un alogenuro di alluminio; nel passaggio di idrolisi 4), la temperatura è compresa fra 30°C e 100°C; la base è un idrossido alcalino, quale NaOH, ed è in quantità preferibilmente compresa fra circa 0,5 e circa 1 mole per di base per mole di composto di formula (XI).
  33. 33- Procedimento secondo la rivendicazione 32, in cui nel passaggio 1), la temperatura è compresa fra 50°C e 70°C; il sale di Cu(I) è CuCl , l'acido è HC1, sale ed acido sono utilizzati in quantità stechiometrica rispetto al composto di formula (VII); nel passaggio 2), la temperatura è compresa fra 60°C e 90°C; l'agente alogenante è cloruro di tionile, utilizzato come mezzo di reazione, alla temperatura di riflusso della miscela di reazione (+78°C/+80°C); nel passaggio 3) la temperatura è di 40°C/60°C, il catalizzatore è
    nel passaggio 4), la temperatura è di circa 80°C e si opera in una miscela acqua/alcool.
  34. 34. Derivato scelto fra i seguenti: - diarilchetone di formula (II)A
    in cui è gruppo protettivo della funzione -OH, uguali o diversi fra loro, sono H oppure un gruppo scelto fra alchile, alchenile, alchinile, idrossi, alcossi, acilossi, arilachile, aromatico e ciano, alla condizione che almeno uno dei sostituenti ed sia diverso da H; - derivato di formula (XI)
    in cui sono d finiti come sopra per (II), è scelto fra dove Re ed Rd sono gruppi alchile o aromatici. Rd ed Re, uguali o diversi fra loro, sono gruppi H, alchile o aromatici.
  35. 35- Derivato secondo la rivendicazione scelto nel gruppo costituito da derivato di formula (II)A o (XI) in cui è alchile
  36. 36. Derivato secondo la rivendicazione 34, scelto nel gruppo costituito da: - derivato di formula (II)A in cui ed almeno
    sono diversi da H, e sono definiti come di seguito: è un gruppo H, -ORg. oppure -OCORg, dove Rg è H, alchile o aromatico: più in particolare Rg è H o alchile
    è H, alchile. alchenile, alchinile o arrisichile; - derivato di formula (XI), in cui sono come sopra definiti per (II)A.
  37. 37· Derivato scelto fra i seguenti: - derivato dell'acido ftalico di formula (VII)
    in cui è un gruppo protettivo della funzione -OH, ed uguali o diversi fra loro, sono H oppure un gruppo scelto fra alchile, alchenile. alchinile, idrossi, alcossi. acilossi, arilachile, aromatico e ciano, alla condizione che almeno uno dei sostituenti sia diverso da H; - derivato di formula (VIII)
    in cui sono definiti come sopra per (VII), ed
    è alchile
    - derivato di formula (IX)
    in cui sono definiti come sopra per (VII), ed
    è alchile ed Hai è CI o Br; - derivato di formula (X)
    in cui è scelto fra -ORc, -NRdRe, -SRf, dove Re e Rf sono gruppi alchile o aromatici, ed Rd ed Re, uguali o diversi fra loro, sono gruppi H, alchilici o aromatici, è un gruppo alchile o aromatico, ed ed uguali o diversi fra loro, sono H oppure un gruppo scelto fra alchile. alchenile, alchinile, idrossi, alcossi, acilossi, arilachile, aromatico e ciano, purché almeno
    sia diverso da H.
  38. 38. Derivato della reina di formula (I)
    in cui
    è -ORa oppure -OCORa. ed Rg è -ORb oppure -OCORb, dove Ra ed Rb, uguali o diversi fra loro, sono H, gruppo alchile o gruppo aromatico, dove Re, Rd, Re ed Rf, uguali o diversi fra loro, sono H, alchile o aromatico, ed Rg è alchile o aromatico, è un gruppo H, -ORg, oppure -OCORg, dove Rg è H, alchile o aromatico; è H. alchile, alchenile, alchinile o arilalchile, ed i relativi sali farmaceuticamente accettabili, alla condizione che almeno sia diverso da H, ed alla ulteriore condizione che siano esclusi i composti di formula (I) in cui ed in cui :
  39. 39· Derivato della reina secondo la rivendicazione 38, in cui Ry è H ed è un gruppo -ORg, oppure -OCORg, dove Rg è H, alchile o aromatico.
  40. 40. Derivato della reina secondo la rivendicazione 39 in cui sono diversi da -OH.
  41. 41. Derivato della reina secondo la rivendicazione 39.40 o 41, in cui è H, è alchile, alchenile. alchinile o arilachile.
  42. 42. Derivato della reina secondo la rivendicazione 39. in cui è -OH, -ORa o -OCORa, ed R8 è -OH, -ORb o -OCORb, dove Ra ed Rb, uguali o diversi fra loro, sono H oppure alchile
    Re ed Rf sono H o alchile ed Rg è alchile
    è H, oppure -ORh oppure -OCORh, dove Rh è H o alchile
    è scelto fra H, alchile alchenile e arilachile.
  43. 43· Derivato della reina secondo la rivendicazione 42, in cui Ra o Rb sono
    Rc. Rd. Re ed Rf sono H.
    alchenile è e arilachile è benzile.
  44. 44. Derivato della reina secondo la rivendicazione 39. scelto nel gruppo costituito da: - composto DI : composto di formula (I), in cui
    - D2: composto di formula (I) in cui è -
    - D3: composti di formula (I) in cui
    dove Rb è alchile è alchile ; ed R8 è -OH; - D4 : composto di formula (I) .in cui è
    - D5: composto di formula (I) in cui -COOH, Ry è -CH2Ph, dove Ph è fenile, Rg è -OH; - D6: composto di formula (I) in cui
    - D7: composto di formula (I) in cui in cui è - dove Ph è fenile, R8 è -OH.
  45. 45- Composizione farmaceutica comprendente una quantità terapeuticamente efficace di almeno un derivato della reina di formula (I), come definito nelle rivendicazioni da 39 a 44, o un suo sale o derivato farmaceuticamente accettabile, in associazione con uno o più eccipienti farmaceuticamente accettabili .
  46. 46. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 45, utile per il trattamento di stati patologici associati ad anormale degradazione del tessuto connettivo.
  47. 47- Composizione secondo la rivendicazione 46, utile nel trattamento di stati infiammatori delle articolazioni e del connettivo, sindrome respiratoria acuta dell'adulto ed enfisema polmonare.
  48. 48. Composizione secondo la rivendicazione 47, in cui gli stati infiammatori delle articolazioni e del connettivo sono artrite reumatoide, osteoartrite o osteoporosi.
  49. 49- Composizione secondo la rivendicazione 48, contenente una dose unitaria di derivato della compresa fra 5 e 500 mg.
  50. 50. Uso di un derivato della reina di formula (I) come definito nelle rivendicazioni da 39 a 44, nel trattamento di stati patologici associati ad anormale degradazione del tessuto connettivo.
  51. 51. Uso secondo la rivendicazione 50, in cui il derivato della reina è somministrato in quantità compresa fra 0,5 e 300 mg/Kg di peso corporeo al giorno.
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