ITMI960658A1 - S-2-etilesil-para-metossicinnamato e metodo per la sua produzione - Google Patents
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Description
Descrizione dell'invenzione industriale dal titolo
S-2-Etilesil-para-inetossicinnamato e metodo per la sua produzione
Testo della descrizione
La miscela racemica di 2-etilesil-para-metossicinnamato si trova come principio attivo nel prodotto commercializzato sotto il nome Parsol<R>MCX. Questo prodotto viene usato nelle creme anti-solari, prottetive contro i raggi UV. Gli studi a lungo termine per l'efficacia e la sicurezza nell'uso, come anche le proprietà tossicologiche, mutageniche e teratogeniche, non hanno dimostrato effetti collaterali (L. Givaudan & Cie SA/Givodan Corporation; " Parsol<R>MCX, thè efffective non-paba UV-B filter", estratto degli studi di efficacia e sicurezza, 1988, pp. 19-20).
D'altra parte tra i potenziali metaboliti del 2-etilesanolo nel racemo 2-etilesil-para-metossicinnamato ci sono gli enantiomeri R- ed S- dell'acido 2-etilesanoico. Questi prodotti si possono formare per ossidazione chimica, con intervento di ossigeno dell'aria, abbondantamente in contatto con la pelle umana durante l'uso di Parsol<R>MCX, aiutata dalla continua esposizione ai raggi UV solari. L’ossidazione può avvenire anche per la via biochimica. É stato già dimostrato che gli alcooli primari vengono facilmente ossidati in vivo; della catalisi è responsabile una ossido-riduttasi NAD-dipendente (A. R. Battersby et al., J. Chem. Soc. Perkin 1 , 1979, 2559-2662; A. R. Battersby, in Enzymes in Organic Synthesis, Ciba Foundation Symposium, 111, Pitman, London 1985, pp. 22-30).
Inoltre, è stato dimostrato che l'acido R-2-etilesanoico, ma non il suo S-enantiomero, possiede attività teratogenica (R. S.Hauck et al Life Sci 1990, 46, 513-514; H.-J. Federsen, Chemtech, 1993, 12, 24-33).
In vista di tutti i dati biologici fin qui citati, l'uso dell’alcool racemo 2-etilesilico nell’estere dell'acido para-metossicinnamico come sostanza attiva nelle creme antisolari, o per qualsiasi altro scopo che implichi il contatto con il corpo umano, rappresenta un notevole pericolo potenziale, per la possibile formazione di un metabolita con effetti tossici. Si è trovato che questo pericolo viene eliminato se si usa la forma otticamente attiva, i.e. l'enantiomero S, dell' alcool 2-etilesilico per ottenere l'estere dell'acido para-metossi-cinnamico.
Questa invenzione riguarda 5-2-etilesil-para-metossicinnamato (5- 5), la sua produzione ed il suo uso nelle creme antisolari. La produzione del 5-2-etilesil-para-metossicinnamato qui rivendicata si potrebbe presentare come nello Schema 1 .
Schema 1
La preparazione del composto S-5 rivendicata impiega la risoluzione cinetica sequenziale, usando due biocatalizzatori diversi. Il concetto di resoluzione cinetica sequenziale fu introdotto da Sih et al. (C. J. Sih et al., J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 3695) e la sua applicazione viene riportata (C. S. Chen et al., J. Org. Chem. 1991, 56, 1966, C. R. Johnson et al., Tetrahedron Leti. 1995, 36, 3291), ma sempre con l’uso dello stesso enzima per catalizzare ambedue i passi.
La nostra invenzione consiste nell’uso di due enzimi microbici in sequenza, ognuno ottimizzato per quanto riguarda l’enantioselettività di ciascun passo, A o B, e completando la reazione secondo lo Schema 1, senza isolare l’alcool S-1 otticamente attivo (enantiomericamente arricchito). La separazione degli enzimi in entrambi i passi avviene tramite filtrazione e semplice loro riciclo, mentre il riciclo ed il riuso dell’agente acilante, vinilacetato, avviene dopo la sua distillazione assieme con il solvente usato nel primo step.
Il prodotto, S-2-etilesil-para-metossicinnamato (S-5), viene isolato dalla miscela di reazione coi metodi familiari a coloro che conoscone lo stato del arte; eliminazione di catalizzatore tramite filtrazione (e suo riciclo), eliminazione di solvente tramite distillazione, separazione di prodotto finale tramite cromatografia o distillazione a bassa pressione.
Così l'intero processo, rappresentato nello Schema 1, viene caratterizzato da una notevole semplicità tecnologica, e da un buon livello economico grazie al riciclo di biocatalizzatori, reagenti e solventi.
I seguenti esempi servono come illustrazione della invenzione e non la limitano in nessun modo.
Esempio 1
Screening delle lipasi microbiali perlaresoluzione di (±) 2-etilesanolo
2-etilesanolo racemo((±)-l, 10 mg) viene sciolto nel solvente organico (5 mi) e si aggiungono 10 mg di lipasi microbiale (Amano co., attività non determinata); solamente nel caso di lipasi da Pseudomonas fìuorescens. si sono usati 3 mg dell’enzima (Fluka, attività dichiarata) Risultati di "screening" sono riportati sulla Tabella 1. La miscela viene termostatata a 30°C sullo “shaker”. La reazione si inizia con l'ggiunta di vinilacetato (1 ml, 10 mmol). I campioni (0.5 mi) vengono prelevati dopo periodi prestabiliti, filtrati tramite filtro millipor, disciolti nella fase mobile (metanolo-acqua 5:2, 100 mi), ed analizzati su HPLC corredato di un colonna RP C8, e collegato con rilevatore RI.
Tabella 1:Risultati della acetilazione di 2-etilesanolo racemo con lipasi in solventi organici; tempo di reazione 24 ore.
Esempio 2 _
Preparazione di S (+)-2-etilesil-esanolo (S-l)
2-etilesanolo racemo (5.0 g, 38.5 mmol) viene sciolto in n-esano (250 mi). Alla soluzione si aggiunge Penicillium camembertii lipase (1.0 g, Amano), e la sospensione viene termostatata a 30°C. Dopo qualche minuto si aggiunge vinilacetato (50 mi) e la miscela agitata a 200 rpm. Dopo 5 ore la conversione raggiunge 76.5%, la reazione viene interrotta, la miscela viene filtrata, il solvente evaporato ed il residuo viene trattato per cromatografia su gel di silice (150 g). L'eluizione con diclorometano-cicloesano (6:4) fornisce (+)-alcool enantiomericamente arricchito, 0.92 g, e. e. 42%; [a]D 1.7, c 1.9 in cloroformio.
Esempio 3
L 'anidride dell'acido para-metossicinamico (3)
Sull’acido para-metossicinnamico (0.7 g, 3.9 mmol) viene aggiunto cloruro di tionile (4.2 g, 35 mmol) e la miscela si riscalda 1 ora a 50°C. Il cloruro di tionile viene evaporato ed il cloruro dell'acido grezzo viene sciolto in toluene (5 ml). Si aggiunge prima piridina (0.45 ml), quindi acido parametossicinnamico (0.45 g, 2.5 mmol), e la miscela di reazione si riscalda 1 ora a 70°C. Il solvente e l'eccesso dei reattivi vengono evaporati, il prodotto grezzo viene purificato cromatograficamente su gel di silice (20 g) con diclorometano come eluente. Si isolano 0.32 g (38%) di anidride 3 pura.
Esempio 4
Vinil estere dell'acido para-metossicinnamico.(4)
All'acido para-metossicinamico (2.0 g, 11 mmol) si aggiunge vinilacetato ( 9.5 g, 110 mmol, distillato prima dell’uso). Dopo 15 min di agitazione a temperatura ambiente si aggiunge acido solforico 100% (0.1 mi) e la miscela viene riscaldata sotto ricadere per 1.5 ore. Dopo raffreddamento si aggiunge acetato di sodio (30 g), l’eccesso di vinilacetato viene evaporato ed il residuo trattato su colonna di gel di silice (60 g). Eluizione con diclorometano/cicloesano (9:1) fornisce 1 .59 g (69%) dell'estere 4 puro.
Esempio 5
Screening delle lipasi microbiche e donatori di acile per la esterificazione enantioselettiva con (±) 2-etilesanolo
Il 2-Etilesanolo racemo (40 mg, 0.30 mmol) e la lipasi (10 mg, Amano Co.) vengono sospesi a 30°C in n-esano (5 mi) e agitati sullo “shaker” a 220 rpm. La reazione viene iniziata con raggiunta delfacil donatore (vinilestere 0 anidrida dell’acido para-metossicinnamico), e seguita con HPLC su colonna Chiralpak AS. Prima dell'iniezione i campioni (100 ml) sono stati diluiti con 1 ml di n-esano, filtrati tramite filtro millipor, evaporati, sciolti in 100 ml di fase mobile, e 5 mi vengonno iniettati sulla colonna. I resultati sono riportati in Tabella 2.
Tabella 2: Risultati dopo 24 ore di transesterificazione di 2-etilesanolo racemo con l'acido para-metossicinnamico in n-esano
Esempio 6
Preparazione di S-(+)-para-metossicinnamoil-2-etilesanoato (5)
Acido para-metossicinnamico (1.0 g, 5.6 mmol) viene aggiunto a cloruro di donile (6 g, 50,4 mmol), e riscaldato sotto continua agitazione a ca 50°C durante 45 min. Si evapora l'eccesso di cloniro di donile e sul residuo, un giallo solido, si aggiunge la soluzione di S-(+)-2-etilesanolo ( 0.5 g, 3.8 mmol) in toluene (6 ml). La miscela di reazione viene riscaldata per 1 ora a.70°C, il solvente evaporato in vacuo , ed il prodotto grezzo viene purificato cromatograficamente su Si02, con dicloroetano come eluente. Si ottiene S-(+)-estere (0.9 g, [a]D 1.3, c 1.92 in cloroformio). La purezza ottica, e. e. 37% viene determinata sulla colonna HPLC Chiralpak AS con n-esano/2-propanoIo (9:1) come eluente.
Esempio 7
Preparazione di S-(+)-para-metossi-cinnamoil-2-etilesanoato
2-Etilesanolo racemo (390 mg, 3.0 mmol) e lipasi Lipozim IM (103 mg, Novo Nordijsk AG) vengono sospesi in n-esano (20 mi) a 30°C, ed agitati sullo “shaker” a 220 rpm. La reazione viene iniziata con addizione di vinilestere dell’acido para-metossicinnamico (102 mg, 0.5 mmol), continuata per 20 ore, quando si rileva una completa conversione. La miscela di reazione viene filtrata, evaporata, e purificata sulla colonna di gel di silice (20 g), con diclorometanocicloesano (6:4) come eluente. Si ottengono 41 mg di prodotto puro; eccesso enantiomerico (63%), così come determinato su colonna Chiralpak AS, [a]D 2.3 (c 0.42 in etere diisopropilico).
Esempio 8
Preparazione di S-(+)-para-metossi-cinnamoil-2-etilesanoato
2-Etilesanolo otticamente attivo (1.95 g, 15 mmol, e.e. 62%) e lipasi Lipozim IM (600 mg, Novo Nordijsk AG) vengono sospesi in n-esano (150 mi) a 30°C, ed agitati sullo “shaker” a 220 rpm. La reazione viene iniziata con addizione di vinilestere dell’acido para-metossicinnamico (500 mg, 2.5 mmol), continuata per 12 ore, quando si rileva il 100% di conversione. La miscela di reazione viene filtrata, evaporata, e purificata sulla colonna di gel di silice (100 g), con diclorometano-cicloesano (6:4) come eluente. Si ottengono 0.18 g di prodotto puro; eccesso enantiomerico (94%), così come determinato sulla colonna Chiralpak AS, [a]D+4.25 (c 1.2 in etere diisopropilico).
Rivendicazioni
1. Procedimento per la produzione dell’enantiomero S di 2-etilesil- parametossicinnamato, caratterizzato da due passi biocatalitici combinati in sequenza condotti con due lipasi microbiche uniti in un processo unico, senza isolamento dell'intermedio enantiomericamente arricchito.
2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui detti due passo biocatalitici sono condotti con con iesoluzione cinetica sequenziale.
3. Procedimento secondo almeno una delle rivendicazioni precedenti in cui dette due lipasi microbiche sono scelte tra: Pseudomonas species, Pseudomonas fluorescens, Mucor mieihei, Penicillium camembertii, Humicola lanuginosa, Geotrichum candidum, Penicillium roqeforti, Candida cylindracea, Candida rugosa, Aspergillus oryzeae.,
4. Procedimento secondo almeno una delle rivendicazioni precedenti comprendente almeno una delle fasi e preferibilmente tutte le fasi del seguente schema 1 :
Schema 1
Claims (13)
- Rivendicazioni 1. Procedimento per la produzione deH’enantiomero S di 2-etilesil- parametossicinnamato, caratterizzato da due passi biocatalitici combinati in sequenza condotti con due lipasi microbiche uniti in un processo unico, senza isolamento dell 'intermedio enantiomericamente arricchito.
- 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui detti due passo biocatalitici sono condotti con con iesoluzione cinetica sequenziale.
- 3. Procedimento secondo almeno una delle rivendicazioni precedenti in cui dette due lipasi microbiche sono scelte tra: Pseudomonas species, Pseudomonas fluorescens, Mucor mieihei, Penicillium camembertii, Humicola lanuginosa, Geotrichum candidum, Penicillium roqeforti, Candida cylindracea, Candida rugosa, Aspergillus oryzeae.,
- 4. Procedimento secondo almeno una delle rivendicazioni precedenti comprendente almeno una delle fasi e preferibilmente tutte le fasi del seguente schema 1 : Schema 1
- 5. Procedimento secondo almeno una delle rivendicazioni precedenti, caratterizzato dall’acilazione di S-(+ )-2-etilesanolo otticamente attivo, con un derivato reattivo dell’acido para-metossicinnamico, preferibilmente anidride o vinilestere, in presenza di una lipasi microbica.
- 6. Procedimento secondo almeno una delle rivendicazioni, caratterizzato dall’uso di vinilacetato per acetilazione enantioselettiva di R -2-etilesanolo preferibilmente con la lipasi microbica da Penicillium camemberti, in un solvente organico preferibilmente scelto tra n-esano, toluene, diclorometano o diisopropiletere.
- 7. Procedimento secondo almeno una delle rivendicazioni precedenti, caratterizzato dall’uso di 5'-(+)-2-etilesanolo otticamente attivo ed di un derivato dell’acido para-metossicinnamico, preferibilmente vinilestere, in presenza di lipase microbiale, preferibilmente da lipasi Pseudomonas spesies o Mucor miehei , in un solvente organico preferibilmente scelto tra n-esano, toluene, diclorometano, o diisopropiletere.
- 8. Procedimento secondo almeno una delle rivendicazioni precedenti, caratterizzato dall’uso di S-(+)-2-etilesanolo come si forma nel primo passo, i.e. senza separazione dall’acetato del R -2-etilesanolo, separando l'enzima preferibilmente tramite filtrazione, ed eliminando l’eccesso di vinilacetato preferibilmente tramite distillazione assieme con il solvente di reazione.
- 9. Procedimento secondo almeno una delle rivendicazioni precedenti, caratterizzato dall'isolamento del prodotto finale, S-2-etilesil-para -metossicinnamato, dopo filtrazione dell’enzima ed evaporazione del solvente, preferibilmente tramite una distillazione frazionata a pressione ridotta, o tramite cromatografia su colonna con gel di silice.
- 10. Procedimento secondo almeno una delle rivendicazioni precedenti caratterizzato dal ripetuto uso (riciclo) di biocatalizzatore, dopo semplice filtrazione e lavaggio con un solvente organico preferibilmente uguale a quello usato in reazione.
- 1 1. Composto di formula S -2-etilesil-para -metossicinnamato.
- 12. Uso del composto di formula S-2-etilesil-para-metossicinnamato come agente protettivo contro raggi solari.
- 13 . Ogni nuova caratteristica o nuova combinazione di caratteristiche.
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| IT96MI000658A IT1283570B1 (it) | 1996-04-04 | 1996-04-04 | S-2-etilesil-para-metossicinnamato e metodo per la sua produzione |
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| ITMI960658A0 ITMI960658A0 (it) | 1996-04-04 |
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