ITMI960462A1 - Composizioni farmaceutiche effervescenti contenenti sobrenolo - Google Patents

Description

DESCRIZIONE DI INVENZIONE INDUSTRIALE avente per titolo:

COMPOSIZIONI FARMACEUTICHE EFFERVESCENTI CONTENENTI

SOBREROLO

Riassunto: Composizioni farmaceutiche contenenti Sobrerolo come principio attivo la cui dissoluzione in ambiente acquoso viene favorita da una reazione chimica tra eccipienti in grado di sviluppare gas (effervescenza).

Descrizione:

Il Sobrerolo, chimicamente 5-rdrossi-a,a,4-trimet?l-3-cicloesen-1 -metanolo, ? stato isolato ed identificato da Sobrero nel 1851 (Sobrero.ComptRend. 1851; 33:106.) e successivamente studiato da altri Autori (Armstrong et al J Med Chem Soc 1891 ;59:311 -Wagner Ber 1894; 27:1644 e 2270.). Il Sobrerolo ? pertanto un derivato terpenico di sintesi che ? in yado di migliorare la clearance mucoci!iare e di modificare la reologia del muco bronchiale rendendolo pi? facilmente espettoratale. Il suo meccanismo d'azione sembra essere correiabile sia alla modificazione delle propriet? bioelettriche della mucosa tracheo-bronchiale con conseguente maggiore idratazione della componente gel del muco, sia agendo su alcune componenti proteiche del muco stesso (sialo-mucine). Il peculiare profilo farmaco-tossicologico (Scur? et al 1973; Atti Acad Med Lomb 28(1):1-13) ed i lusinghieri risultati clinici <? efficacia e toflerabilt? ottenuti (Romandini S. in "Drugs in Bronchial Mucology" Raven Press 1989: 203-220} hanno consentito il suo impiego farmaceutico in patologie polmonari caratterizzate da alterata ipersecrezione di muco per terapie a breve ed a lungo termine. In particolare, il Sobrerolo risulta essere uno dei farmaci mucolitici/mucoregolatori pi? utilizzati in terapia umana e dotato di estrema man?ggevoiezza in virt? d un elevato profilo di sicurezza. Il Sobrerolo ? commercializzato in Italia con il marchio SOBREPIN fin dal 1970-72 come soluzione iniettabile e per aerosol e dal 1981-85 in diverse formulazioni per trattamento orale. Attualmente sono disponibili ad uso farmaceutico sia formulazioni orali liquide (gocce, sciroppo) che solide quali capsule di gelatina e granulato in bustine.

E' noto nell'arte che numerosi fattori quali l'assorbimento, il metabolismo e l'eliminazione condizionano grandemente l'efficacia nonch? la tossicit? (tei farmaci somministrati all'uomo ed agli animali. S altres? noto come possano esistere differenze anche significative tra individui nei fattori sopraccitati e determinare pertanto diversit? di efficacia terapeutica o di tossicit? di un farmaco nei diversi pazienti. A questo riguardo ? noto dall'atto come anche soggetti consanguinei possano rispondere anche in maniera opposta ad uno stesso farmaco ed un esempio tipico ? rappresentato dall'ipersensibilt? individuale ad un farmaco. Oltre a queste variazioni inctividuali, sono ben note anche cfifferenze genetiche tra soggetti appartenti a razze diverse che possono mortificare g? eventi biochimici alla base dell'efficacia di un farmaco o che possono esaltarne le componenti tossiche.

Pertanto, ? ormai convincimento generale l'esigenza (ti personalizzare la terapia farmacologica allo scopo di adattare il dosaggio e la posologia del farmaco al singolo paziente, in particolare se in et? giovanile o Senile.

Tale esigenza ? particolarmente sentita nel caso di farmaci mucolitici/mucoregolatori quali il Sobrerolo, che risulta ?ssere profondamente radicato nella cultura sia del medico che del paziente tanto da essere impiegato non solo in pazienti di diversa et?, ma anche in patologie gravi come la bronchite cronica e la fibrosi cistica o patologie meno invalidanti come la bronchite acuta e l?otite.

A questa esigenza, ormai impresdndbile, bisogna rispondere con formulazioni farmaceutiche adeguate che permettano un'agevole personalizzazione della dose di farmaco da somministrare con indubbi miglioramenti sia di compliance che di sicurezza del paziente.

Il marchio attualmente in commercio (SOBREPIN) pur disponendo di una vasta gamma di confezioni, non consente un'agevole personalizzazione della tarsia a base di Sobrerolo. Infatti, ad esempio la forma granulato in bustine, utilizzabile praticamente solo neH'adulto, impone una r?gida impostazione del regime terapeutico che npn tiene conto delle caratteristiche fisiche del paziente (altezza, peso , funzionalit? degli organi emuntor? etc.), cosicch? ? plausibile attendersi risposte cliniche differenti da persone di peso molto diverso esposte allo stesso dosaggio di 600 mg/die di Sobrerolo granulare. Una possibile alternativa potrebbe essere rappresentata dalla formulazione sciroppo, tuttavia, considerando la relativamente bassa concentrazione del principio attivo nel preparato in commercio, sono necessari elevati volumi di somministrazione. Infatti, in funzione delle caratteristiche chimico-fisiche del principio attivo, la soluzione ? disponibile in concentrazione di Sobrerolo pari solo al 8 %, pertanto, sono necessari volumi largamente superiori ai 20 ml/die per disporre di dosaggi terapeutici adeguati non solo nel paziente adulto, ma anche in quella fascia d'et? 10-14 anni dove ? frequente individuare soggetti con caratteristiche fisiche assimilabili ad un adulto. E ad esempio noto dalla letteratura (Castiglioni CL e Granolini C Respiration 1986; 50:202-217) che i dosaggi efficaci nella bronchite cronica sono di almeno 600 mg/die e per raggiungere tale dosaggio ? necessario somministrare ca 2/3 della confezione sciroppo (75 mi) per giorno di terapia, con evidente mancanza d praticit? e conseguente modesta compliance da parte del paziente. La formulazione sciroppo, inoltre, contenendo saccarosio non pu? essere utilizzata nel soggetto diabetico.

Molte di queste limitazioni sono superate daUa presente invenzione. Essa riguarda formulazioni farmaceutiche effervescenti ad uso orale contenenti Sobrerolo come principio attivo e un processo adatto alla loro preparazione.

La preparazione di Sobrerolo in granulato solido presenta l'indubbio vantaggio d ottenere quantit? di principio attivo elevate per unit? di misura, facilmente adeguabili die esigenze terapeutiche del paziente sia sotto forma d confezione multidose, che contenuto in bustine bi o pluri-riparfjte o in compresse bi o piurkipartite. Inoltre, le caratteristiche chimico-fisiche del granulato oggetto della presente invenzione, rappresentano un ulteriore indubbio vantaggio permettendo l'assunzione anche d? dosi elevate d farmaco previa sua dssoluzione estemporanea in acqua o altro liquido edbile e compatibile con il formulato. D'altra parte, l'uso di granulati per dissoluzione o dispersione ? utile qualora ad esempio sia richiesta un'azione farmacologica pi? rapida oppure il paziente abbia difficolt? di deglutizione d altre formulazioni quali compresse o capsule, come nel caso di pazienti anziani o pedatrici.

Il granulato oggetto della presente invenzione pu? essere inoltre formulato in assenza di saccarosio od altri edulcoranti, pertanto ? utilizzabile anche nei paziente diabetico impiegando saccarina come dolcificante od altre sostanze tollerate.

Ulteriore vantaggio della presente invenzione risulta essere l'uso di opportuni eccipienti che permetono l'effervescenza del formulato in ambiente acquoso. E' infatti frequente nella pratica quotidiana che, come nel caso del Sobrerofo, nonostante le caratteristiche chimico-tisiche assicurino una buona dissoluzione del principio attivo in acqua, la soluzione estemporanea del granulato in bustine ad oggi in commercio richieda una vigorosa agitazione una volta che tale formulato venga addizionato ad acqua od altro liquido edibile. Infatti, l'incompleta Assoluzione del granulato, con conseguente formazione di precipitato nel contenitore (bicchiere), pu? determinare una ridotta assunzione del farmaco da parte del paziente introducendo, soprattutto per le terapie a medio-lungo termine, un'ulterore variabile, oltre a quelle gi? note (et?, sesso, condizioni A vita, funzionalit? degli organi emuntori ete.) legato ad un eventuale Sotodosaggio A principio attivo. La probabilit? che tale evento possa accadere ? tanto maggiore quanto minore ? la scolarit? e la familiarit? con la somministrazione A farmaci da parte (tei potenziali utilizzatori.

Pertanto, risulta utile l'impiego di formulazioni orafi che permettano una dissoluzione omogenea (tei principio attivo in solvente acquoso senza l'intervento di manovre quali l'agitazione con atrezzi pi? o meno idonei che, oltre ad assumere una minore praticit?, possono introdurre inquinanti A varia origine.

A questo scopo risulta particolarmente utile (Impiego di eccipienti che, attraverso sempli reazioni chimiche in ambiente acquoso, determinino effervescenza dovuta alla formazione A gas (generalmente CO2} che faciliti la Assoluzione omogenea della formulazione (compresse, granulato) senza ulteriori interventi manuali esterni ed una migliore limpidezza della soluzione.

D'altro canto, l'uso di formulazioni effervescenti di prodotti farmaceutici ad uso orale ? ben noto nell'arte e l'introduzione di queste formulazioni ha consentito di ridurre per i diversi principi attivi le problematiche sopradescr?tte per lo meno per quanto riguarda l'omogeneit? delle soluzioni. In particolare sono entrate nell'uso Corrente le compresse effervescenti dell'acido acetilsalicilico ( Aspirina C- Bayer, Vivin C-Menarini) per la terapia sintomatica delle sindromi influenzali e da raffeddamento oltre che di altri processi infiammatori. E' ormai entrato nell'uso popolare ad esempio l'assunzione (fi complessi vitaminici semplici od in associazione in forma di compresse effervescenti. E altres? nota l'assunzione di alcuni intesateli minerali essenzialmente in forma (fi compresse o granulato effervescenti.

Pi? particolarmente sono oggetto della presente invenzione formulazioni effervescenti sia come granulato che compresse che permettono di ottenere una soluzione di Sobrerolo avente un aspetto pi? omogeneo e limpido rispetto alia soluzione ottenibile con il granulato in bustine attualmente disponibile in commercio. Tale vantato vanteggio ha un Impatto pratico considerevole in quanto permette al paziente, anche se non dotato (fi particolare scolarit? o non abituato alla somministrazione di farmaci, di apprezzare visivanente l'avvenuta completa dissoluzione del principio attivo.

Formulazioni particolarmente preterite dell'invenzione sono:

-(l)Granulato effervescente che pu? essere confezionato in contenitori/flaconi multidose di apposito materiale compatibile con il granulato e muniti di apposito dosatore che consente un migliore adeguamento del dosaggio in funzione del peso del paziente, oppure confezionato in bustine monodose, tripartite o pluriripartite per un pi? corretto adeguamento posologia).

-(2) Compresse effervescenti eventualmente tripartite o pluriripartite giacch? presentano i'ufter?ore vantaggio di permettere una migliore personalizzazione della posologia sia nell'adulto che nel paziente pediatrico o adolescente. Infatti, l'aggiunta degli eccipienti atti ad indurre la reazione di effervescenza permette di ottenere compresse che per le loro dimensioni sono facilmente suddivisibili pur mantendo un'omogenea concentrazione di principio attivo, oltrech? renderle pi? facilmente accette da parte del paziente giovane in quanto pi? si avvicina ai gusti delle bevande che sono particolarmente gradite ai giovani.

I processi per la preparazione di tali formulazioni sono processi del tutto convenzionali e per quanto detto pu? essere fatto utile riferimento a testi classici di tecnica delle formulazioni farmaceutiche, ad esempio al "Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, Mack Publishing Company U.S A

Cosi ad esempio il granulato effervescente pu? essere preparato per miscelazione diretta (a) di Sobrerolo con gli eccipienti aggiunti in varie proporzioni per garantire un'effervescenza ottimale. Eccipienti addi particolarmente preferiti sono addo tartarico, addo citrico, dtrato monosodico, addo atonico, addo sucdnico. Eccipienti basid particolarmente preferiti sono bicarbonato d Na, carbonato di Na, Na glicocolla carbonato.

In alternativa il granulato effervescente pu? essere ottenuto per granulazione a secco (b) in cui una miscela costituita dagli ecdpienti scelti Ira quelli sopra descritti ed il principio attivo viene precompressa in animelle (o formelle) sottili che vengono successivamente sgranate a granulometria voluta.

Alternativamente il granulato effervescente pu? essere ottenuto per granulazione ad umido (c), in questo caso ? necessaria la presenza di un ecdpiente legante e leganti particolarmente preferiti sono polivinilpirrolidone, gelatina alimentare, carbossimetilcellulosa Na a bassa viscosit?, cellulosa microcristallina, amido pregelatinizzato ed altri descritti nella Farmacopea Ufficiale italiana. I leganti possono essere sciolti in una miscela h2O/alcool in proporzione 10/90, 20/80 oppure 30/70. In alternativa i leganti premisce?ati con gli altri componenti, vengono in seguito impastati con le soluzioni H20alcool precedentemente dette.

Il contenuto in principio attivo, riferito od espresso in equivalenti in peso di Sobrerolo come unit? molecolare unica, ? compreso tra il 3 ed il 30% in peso del totale della formulazione di granulato effervescente e preferibilmente tra il 5 ed il 20% dipendendo dal tipo di formulazione prescelta. In particolare, il contenuto in principio attivo espresso in peso di Sobrerolo ? compreso tra 10 mg e 1200 mg per bustina effervescente e quantit? particolarmente preferite sono comprese tra 50 mg e 900 mg per bustina.

Cosi ad esempio le compresse effervescenti possono essere ottenute per compressione diretta della miscela ottenuta secondo la preparazione (a) in presenza cfi opportuno lubrificante. Lubrificanti particolarmente preferiti sono quelli descritti nella Farmacopea Ufficiale italiana quali ad esempio Mg stearato, acido stearico, olio di ricino idrogenato (Cutna HR) ed altri. Tuttavia lubrificanti ancor pi? particolarmente preferiti sono scelti tra quelli che possiedono una caratteristica bagnante o che per lo meno risultino solubili in acqua quali Na laurilsolfato, Na benzoato, N? sorbato e tutti i pdietilenglicoli ad alto peso molecolare come Carbowax 4.000, 6.000, 10.000 ed altri della stessa famiglia fino ad un valore di 20.000.

Alternativamente le compresse effervescenti possono essere ottenute per granulazione a secco in cui il granulato ottenuto come descritto in (b) viene successivamente ricompresso in miscela con il principio attivo in presenza degli opportuni lubrificanti sopraccitati.

In alternativa le compresse effervescenti possono essere ottenute per granulazione ad umido in cui si opera come descritto in (c) per impasto con 2 granulati diversi: granulato contenente tutte le componenti acide, 2<? >granulato contenente tutte le componenti basiche ed in presenza dell'opportuno legante scelto tira quelli sopraccitati.

Il contenuto in principio attivo, riferito od espresso in peso di Sobrerolo come unit? molecolare unica, ? compreso tra 10 mg e 1200 mg per compressa effervescente e preferibilmente tra 50 e 900 mg dipendendo dal tipo di formulazione prescelta. Mie formulazioni farmaceutiche (1) e (2) oggetto della presente invenzione, possono essere aggiunte sostanze a caratere diluente e/o riempitivo e sostanze particolarmente preferite sono: lattosio spray dried, sorbitolo polvere, mannitolo polvere, zucchero semolato, amido pregelatinizzato, fruttaSio.

Inoltre, alle formulazioni farmaceutiche (1) e (2) oggetto della presente invenzione, possono essere aggiunti dolcificanti, aromatizzanti e/o sostanze a gusto salino per migliorarne l'aspetto e le carateristiche organolettiche od anche, eventualmente, opportuni tamponanti se le condizioni di pH lo richiedano. Dolcificanti particolarmente preferiti sono saccarina sodica, glicamil, aspartame, zucchero semolato, firuttosio. Aromatizzanti particolarmente preferiti sono aroma di limone, di arancio, di mandarino, ti lampone, di menta, di albicocca, aroma tutti frutti od altri. Sostanze a gusto salino particolarmente preferite sono NaCI, Na citrato, Na gutamato, Na fosfato mono e bibasico od altri.

F altres? noto che farmaci mucoattivi/mucolitici vengano associati fra di loro o a farmaci ad attivit? antiossidante, per meglio sfruttare le rispettive peculiarit? farmacologiche. Cosi ad esempio ? in commercio l'associazione Sobrerolo+carbossimetildsteina (POLIMUCIL) in cui la carbossimetilcisteina agisce come fluicfificante delle secrezioni bronchiali ed il Sobrerolo, oltre a potenziare l'azione mucolitica della carbossimetilcisteina, favorisce la rimozione delle secrezioni in virt? delia Sua spiccata attivit? sulla clearance mucociliare. Cos? come ? noto nell'arte che farmaci, come ad esempio le vitamine ad attivit? antiossidante, vengano frequentemente prescritti a pazienti affetti da broncopneumopatie acute o croniche di varia origine per meglio potenziare i sistemi di difesa endogeni verso gli agenti ossidanti (HOCI, radicali ossigeno ed altri, varie tossine di origine batterica o virde).

Rientrano negli scopi dell'invenzione anche associazioni di Sobrerolo con altri mucolitici/mucoattivi e/o farmaci ad attivit? antiossidante nelle formulazioni farmaceutiche (1) e (2). Associazioni particolarmente preferite sono quelle in cui Sobrerolo ? associato a mucolitici come carbossimetilcisteina per quanto sopra descritte od ambroxol, in quanto l'ambroxol, migliorando i processi di clearance alveolare e aumentando la sintesi ti surfactant, permette di ostacolare l'adesivit? del muco alla parete bronchiale favorendo l'attivit? mucomodificante e l'aumento della clearance mucociliare indotti da Sobrerolo. Cos? come particolarmente preferite, per quanto sopra (tetto, sono le associazioni tra Sobrerolo con farmaci ad attivit? antiossidante ben nota come i'N-acetilcisteina e l'acido ascorbico.

Le formulazioni farmaceutiche (1) e (2) sono particolarmente idonee per la somministrazione di tali associazioni negli scopi enunciati specificatamente nell'invenzione e potranno contenere miscele di composizione variabile da 1 a 8 parti ad esempio di carbossimetilcisteina, o acido ascorbico, per parte di Sobrerolo e/o viceversa.

Claims (12)

1. RIVENDICAZIONI 1. Composizioni farmaceutiche effervescenti contenenti Sobrerolo come principio attivo.
2. 2. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 1 in formulazione granulato.
3. 3. Composizioni farmaceutiche secondo le rivendicazioni 1 e 2 in confezione recipienti/flaconi multidose d? materiale compatibile con il granulato e muniti di apposito dosatore.
4. 4. Composizioni farmaceutiche second? le rivendicazioni 1 e 2 in confezione buste monodose contenenti quantit? di Sobrerolo comprese tra 50 mg e 900 mg per busta.
5. 5. Composizioni farmaceutiche secondo le rivendicazioni 1 e 2 in confezione buste tripartite o pluriripartite contenenti quantit? di Sobrerolo comprese tra 50 mg e 900 mg per busta.
6. 6. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 1 in formulazione compresse contenenti quantit? ti Sobrerolo comprese tra 50 mg e 900 mg per compressa.
7. 7. Composizioni farmaceutiche secondo le rivendicazioni 1 e 6 come compresse biripartibili o plur?ripartibili contenenti quantit? di Sobrerolo comprese tra 50 mg e 900 mg per compressa.
8. 8. Composizioni farmaceutiche secondo le rivendicazioni 1-7 contenenti opportuni dolcificanti e/o aromatizzanti e/o sostanze a gusto salino.
9. 9. Composizioni farmaceutiche secondo le rivendicazioni 1-8 contenenti Sobrerolo in associazione a carbossimetilcisteina in composizione variabile da 1 a 8 parti di carbossimetilcisteina per parte di Sobrerolo.
10. 10. Composizioni farmaceutiche secondo le rivendicazioni 1-8 contenenti Sobrerolo in associazione ad ambroxol, in composizione variabile da 1 a 8 parti di ambroxol per parte di Sobrerolo.
11. 11. Composizioni farmaceutiche secondo le rivendicazioni 1-8 contenenti Sobrerolo in associazione ad acido ascorbico, in composizione variabile da 1 a 8 parti di addo ascorbico per parte di Sobrerolo.
12. 12. Composizioni farmaceutiche secondo le rivendicazioni 1-8 contenenti Sobrerolo in associazione a N-acetildsteina, in composizione variabile da 1 a 8 parti di N-acetldsteina per parte di Sobrerolo.