ITMI941125A1 - Nuovi derivati chinolonici, sintesi ed impiego come farmaci antibatterici - Google Patents
Nuovi derivati chinolonici, sintesi ed impiego come farmaci antibatterici Download PDFInfo
- Publication number
- ITMI941125A1 ITMI941125A1 IT001125A ITMI941125A ITMI941125A1 IT MI941125 A1 ITMI941125 A1 IT MI941125A1 IT 001125 A IT001125 A IT 001125A IT MI941125 A ITMI941125 A IT MI941125A IT MI941125 A1 ITMI941125 A1 IT MI941125A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- carried out
- reaction
- cyclopropyl
- process according
- temperature
- Prior art date
Links
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 title description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 6
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 28
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 25
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 18
- -1 3-methyl- 1-piperidinyl Chemical group 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CJVMYPHDEMEFEM-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1h-quinolin-2-one Chemical class C1=C(F)C=CC2=NC(O)=CC=C21 CJVMYPHDEMEFEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 5
- VXVDKJNGNAJVGQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-fluoro-3-methyl-5-nitrobenzoic acid Chemical compound CC1=C(F)C([N+]([O-])=O)=CC(C(O)=O)=C1Cl VXVDKJNGNAJVGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QFWNTXSERPSMQB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-fluoro-3-methyl-5-nitrobenzoyl chloride Chemical compound CC1=C(F)C([N+]([O-])=O)=CC(C(Cl)=O)=C1Cl QFWNTXSERPSMQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DBMUFFHLBXKTDM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-fluoro-3-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=C(F)C=CC(C(O)=O)=C1Cl DBMUFFHLBXKTDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- NJCJBUHJQLFDSW-UHFFFAOYSA-N Rufloxacin Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN3CCSC1=C32 NJCJBUHJQLFDSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 229960004062 rufloxacin Drugs 0.000 description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- KVROVDQWRUAIID-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 KVROVDQWRUAIID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- NENLYAQPNATJSU-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisoquinoline Chemical compound C1NCCC2CCCCC21 NENLYAQPNATJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWAZRIHNYRIHIV-UHFFFAOYSA-N 2-naphthol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(O)=CC=C21 JWAZRIHNYRIHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010054814 DNA Gyrase Proteins 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010042566 Superinfection Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N spermidine Chemical compound NCCCCNCCCN ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNVIQLPOGUDBSU-OLQVQODUSA-N (2s,6r)-2,6-dimethylmorpholine Chemical compound C[C@H]1CNC[C@@H](C)O1 HNVIQLPOGUDBSU-OLQVQODUSA-N 0.000 description 1
- IZXVVJXYYXEOGV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloro-4-fluoro-3-methylphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(F)C(C)=C1Cl IZXVVJXYYXEOGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHUKROURONCBGL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chloro-2-fluoro-3-methylphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(Cl)C(C)=C1F FHUKROURONCBGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNPVYRJTBXHIPB-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-fluoro-2-methylbenzene Chemical compound CC1=C(F)C=CC=C1Cl FNPVYRJTBXHIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFLFSJVTFSZTKX-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylmorpholine Chemical compound CC1(C)CNCCO1 UFLFSJVTFSZTKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEGMWWXJUXDNJN-UHFFFAOYSA-N 3-methylpiperidine Chemical compound CC1CCCNC1 JEGMWWXJUXDNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 3-piperideine Chemical compound C1CC=CCN1 FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperidine Chemical compound CC1CCNCC1 UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJSLOZAVHMSQNG-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-3h-quinoline-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)C=NC2=C1 UJSLOZAVHMSQNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000222718 Crithidia fasciculata Species 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010067770 Endopeptidase K Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 1
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 239000008049 TAE buffer Substances 0.000 description 1
- HGEVZDLYZYVYHD-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid Chemical compound CC(O)=O.OCC(N)(CO)CO.OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O HGEVZDLYZYVYHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- UDSAIICHUKSCKT-UHFFFAOYSA-N bromophenol blue Chemical compound C1=C(Br)C(O)=C(Br)C=C1C1(C=2C=C(Br)C(O)=C(Br)C=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 UDSAIICHUKSCKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- MVUMJYQUKKUOHO-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(dimethylamino)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=CN(C)C MVUMJYQUKKUOHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Domanda di brevetto per invenzione industriale dal titolo:
Nuovi derivati chinoionici , sintesi ed impiego come Farmaci antibatterici .
Tecnica anteriore
Sono noti da tempo i 6-fluorochinoloni, che sono impiegati come farmaci antibatterici.
Negli ultimi anni il loro impiego è andato crescendo al punto di indurre l'insorgenza di ceppi di microorganismi che appaiono resistenti al loro uso. Il principale impiego terapeutico dei 6-fluorochinoloni è nel trattamento delle infezioni dell'apparato urinario che sono sostenute prevalentemente dai microorganismi Gram-negativi. Essi vengono sovente usati anche nel trattamento delle infezioni dell'apparato respiratorio che sono sostenute prevalentemente da microorganismi Gram-positivi.
Tra gli effetti collaterali dei 6-fluorochinoloni particolarmente importanti sono gli effetti a carico del sistema nervoso centrale dovuti al fatto che essi sono in grado di oltrepassare la barriera ematoencefalica.
E’ quindi sentita l'esigenza di disporre di nuovi derivati chinoionici in grado di vincere la resistenza ai 6-fluorochinoloni ed aventi effetti collaterali ridotti.
Sommario
Noi abbiamo ora sorprendentemente trovato nuovi derivati chinoionici che consentono di superare gli inconvenienti della tecnica nota.
Detti derivati chinoionici hanno la seguente formula generale:
m cui:
dove R3, uguale o diverso da R4, è scelto fra H ed alchile da C1 a ed R4 è un alchile da a C4;
dove R5, uguale o diverso da R6, è scelto fra I, OH, alchile da C1 a ed idrossi alchile da C1 a C4 ed R6 è scelto fra OH, alchile da C1 a C4 ed idrossialchile da C1 a C4;
I composti di formula generale (I) possono essere salificati con acidi farmacologicamente accettabili scelti nel gruppo
comprendente HC1, HBr, H2SO4, H3PO4, HC1O4, CH3SO3H, acido ptoluensolfonico, acido citrico, acido tartarico, acido maleico, acido salicilico, acido fumarico, acido succinico, acido ossalico, ecc.
I derivati chinoionici aventi formula generale (1) esplicano ima attività antibatterica più elevata dei derivati chinoionici della tecnica nota specialmente nei confronti dei microorganismi grampositivi, non producono effetti collaterali a carico del sistema nervoso centrale in quanto non sono in grado di attraversare la barriera ematoencefalica ed inoltre sono in grado di vincere le resistenze indotte dai 6-fluorochinoloni impedendo così l'insorgere ed il progredire di superinfezioni.
La presente invenzione si riferisce, quindi, ai derivati aventi formula (1), ad un procedimento per la loro preparazione, alle composizioni farmaceutiche che li contengono come sostanze attive ed all'impiego terapeutico per trattare le infezioni batteriche. Descrizione dettagliata dell'invenzione
Le caratteristiche ed i vantaggi dei derivati chinoionici della presente invenzione ed il procedimento di preparazione saranno maggiormente illustrati nel corso della seguente descrizione dettagliata.
Detti derivati chinoionici hanno la seguente formula generale (1):
in cui :
dove R3,uguale o diverso da R4, è scelto fra H ed alchile da a C4 ed è un alchile da C1a C4;
dove R5, uguale o diverso da R6, è scelto fra H, OH, alchile da C1 a C4 ed idrossi alchile da C1 a C4 ed R6 è scelto fra OH,
alchile da a ed idrossi alchile da C1 a C4 ;
Noi abbiamo trovato un processo di applicazione generale che consente di preparare composti della presente invenzione con elevata resa ed è atto alla produzione industriale.
Detto processo, quando R1 = NH2, è realizzato secondo lo schema di reazione 1.
La reazione dello stadio a) è condotta mantenendo la miscela di reagenti a temperatura ambiente.
La reazione dello stadio b) è condotta in una miscela di acqua e diossano operando dapprima a temperatura compresa fra 0°C e 10°C e successivamente a temperatura ambiente.
La reazione dello stadio c) è condotta a temperatura ambiente con una miscela nitrante costituita da acido solforico al 38% ed acido nitrico al 65%·
La reazione dello stadio d) è condotta riscaldando la miscela dei reagenti a riflusso.
La reazione dello stadio e) è condotta in toluene anidro in presenza di trietilammina anidra riscaldando a temperatura compresa fra 85°C e 95°C.
La reazione dello stadio f) è condotta in una prima fase in una miscela di etanolo assoluto ed etere etilico a temperatura di 0°C, quindi in DMF ad una temperatura compresa fra 90-110°C in presenza di una base quale ad esempio K2CO3.
La reazione dello stadio g) viene condotta in differenti solventi quali piridina, acetonitrile e dimetilformammide in presenza di una base quale la stessa piridina, K2CO3 ed Et3N a temperatura tra 80 C e 100 C, a pressione atmosferica oppure in autoclave in dipendenza dal tipo di R2H impiegato.
La reazione dello stadio h) può essere condotta in alcoli quali etanolo, 2-metossietanolo, eteri pesanti quale diglyme solventi aprotici dipolari quali acetonitrile e dimetilformammide ad una temperatura compresa tra 20-40 C e pressione tra 1 e 3 atmosfere. La reazione dello stadio i) è condotta in alcool etilico mediante riscaldamento a riflusso.
Con opportune varianti al processo descritto vengono preparati i composti di formula (1) aventi R1 = OH oppure
A scopo illustrativo vengono riportati i seguenti esempi di preparazione dei composti secondo la presente invenzione.
ESEMPIO 1
a) Preparazione del composto
In un pallone munito di agitatore meccanico e valvola a calcio cloruro vengono posti 40 g (0.277 moli) di 2-cloro-6-fluoro toluene e 73-86 g (0.554 moli) di alluminio tricloruro. A questa miscela si aggiungono poche gocce di acetil cloruro e si scalda a 40°C fino ad innescare la reazione (si nota sviluppo di HC1). Si porta la miscela di reazione a temperatura ambiente e lentamente si termina l'aggiunta di acetil cloruro per un totale di 19-7 ml (0.277 moli). Si lascia reagire a questa temperatura per circa 2 ore seguendo mediante TLC (cicloesano/AcOEt 1/1) la scomparsa del prodotto di partenza e quindi si versa la miscela in una soluzione di acido cloridrico diluito e ghiaccio. Si estrae più volte con cloruro di metilene e l'estratto organico si lava con una soluzione acquosa basica e poi con acqua. Si anidrifica su Na2SO4 e si evapora il solvente ottenendo 48.22 g di 2'-cloro-4'-fluoro-3'-metil acetofenone come olio giallo con resa del 93%· 1H-NMR (CDCl3,ppm): 2.35 (3H. d, J=2.3 Hz, CH3), 2.60 (3H. s. C0CH3), 7.00 (IH. t, j=8.5 Hz, H-5), 7.35 (IH. dd, J=6 e J=8.5 Hz, H-6).
Il prodotto, contenente circa il 52 dell'isomero posizionale 4'-cloro-2'-fluoro-3'-metil acetofenone, viene impiegato come tale nella reazione successiva.
b) Preparazione di (2)
A 85.6 g (2.14 moli) di NaOH solubilizzati in 400 d milacqua si addizionano per gocciolamento 33 ml (0.642 moli) di bromo operando in modo che la temperatura non superi i 10°C. Finita l'aggiunta si porta la soluzione a 0°C e si aggiungono lentamente 40 g (0.214 moli) del chetone preparato nello stadio a) sciolti in 300 ml di diossano operando in modo che la temperatura non superi i 5°C. Si mantiene la miscela a temperatura ambiente per circa un'ora controllando l'andamento mediante TLC (cicloesano/AcOEt 1/1). Si versa la miscela in una soluzione acquosa di sodio iposolfito per eliminare l'eccesso di bromo e si acidifica con acido cloridrico concentrato. Il precipitato formatosi viene filtrato e lavato più volte con acqua.
Si ottengono 39-52 g di acido 2-cloro-4- fluoro- 3_metil benzoico (2) con resa del 97%.
1H-NMR (CDCl3,ppm): 2.4θ (3H, d, J=2.3 Hz, CH3), 7-05 (1H, t. J=8.5 Hz, H-5). 7-90 (IH. dd, J=6 e J=8.5 Hz, H-6).
c) Preparazione di (3)
20 g del composto (2) vengono addizionati alla miscela nitrante formata da 100 ml di acido solforico concentrato e 4.7 ml di acido nitrico concentrato. Si fa reagire la miscela a temperatura ambiente per un ' ora, si controlla il termine della reazione mediante TLC (cicloesano/AcOEt 1 / 1 ) e quindi si versa la soluzione in acqua ghiacciata. Si filtra il precipitato formatosi e lo si lava con acqua ottenendo 22.8 g di acido 2-cloro-4-fluoro-3_metil-5-nitro benzoico (3) con resa del 92% .
1H-NMR (CDCI3 , ppm) : 2.45 (3H. d, J=2.3 Hz, CH3) , 8. 60 ( 1H, d. J=7 o Hz , H-6) , 9 -25 ( IH , br s , C00H) .
Preparazione di (4) :
Una miscela costituita da 20 g del composto (3) e 60 ml di cloruro di tionile viene riscaldata a riflusso per 3 ore. Si concentra poi sotto vuoto e si lava più volte con benzene essiccato. Il cloruro dell' acido 2-cloro-4-Fluoro-3-metil-5-nitro benzoico (4) così ottenuto non viene purificato nè caratterizzato ma posto immediatamente a reagire. La resa viene considerata quantitativa,
e) Preparazione di (5) :
A 12.24 g (85-6 mmoli) di etil 3-dimetilamminoacrilato, ottenuto come descritto in J.Med.Chem. 18 44l, (1975). e 17-8 ml (127.7 mmoli) di trietilammina anidra sciolti in 60 ml di toluene anidro vengono addizionati 21.57 g (85-6 mmoli) del composto (4) sciolti in 40 ml di toluene anidro. La miscela viene riscaldata a 90°C per 2 ore e controllata mediante TLC (AcOEt/Benzene 7/3)· Al termine della reazione si filtra la trietilammina cloridrato precipitata e si evapora la soluzione. Il residuo addizionato con cicloesano fornisce un solido giallo scuro che viene purificato mediante cromatografia flash utilizzando come eluente cicloesano/etile acetato 7/3 -Si ottengono 18.4 g di etil 2-(2-cloro-4-fluoro-5-oitrobenzoil)-3-dimetilammino acrilato (5) pari ad una resa del 60%.
1H-NMR (CDCl3 ,ppm) : 0.95 (3H. t, CH2CH3) . 2.40 (3H, d. J=3 Hz . CH3) , 3 -05 (3H. br s . NCH3) , 3.4Ο (3H. br s . NCH3) t 3-55 (2H. q. CH2CH3 ) · 7 -90 ( IH. d, j=7.5 Hz , H-6) , 8.00 ( IH, s , =CH) .
f) Preparazione di (6)
Ad una soluzione costituita da 18 g (0.05 moli) del composto (5) sciolti in 250 ml di etanolo assoluto e IOO ml di etere etilico, mantenuta a 0 ° C , vengono aggiunti 3 “1 ( 0.075 moli ) di ciclopropilammina . Si lascia reagire per 20 minuti a 0 °C e quindi si evapora il solvente a pressione ridotta. Il residuo viene sciolto in 60 ml di DMF anidra ed addizionato con 13.8 g (0.1 moli) di K2C03 anidro. Si scalda a 100°C per 40 minuti e si versa in acqua. Il precipitato ottenuto viene filtrato e lavato con acqua. Dopo essiccamento si ottengono 16.2 g di etil 1-ciclopropil-7-fluoro-8-metil-6-nitro-1,4-diidro-4-0x0-3chinolincarbossilato (6) con resa del 97 %·
p.f.198-200"C,
1H-NMR (CDCl3.ppm): 1.00-1.35 (4H, m, CH2 ciclopropile), 1.45 (3H, t, CH2CH3), 2.80 (3H, d, J=3 Hz, CHg). 4.00 (IH, m, CH ciclopropile), 4.40 (2H. q, CH2CH3).8.65 (IH. s, H-2), 8.95 (IH, d, J=7-5 Hz,H-5).
g) Preparazione di (7)
Una miscela costituita da 0.7 g (2 mmoli) del composto (6) e 0.7 g (8 mmoli) di piperidina in 10 mdli piridina anidra viene scaldata a 100°C per 24 ore. Il solvente viene rimosso per distillazione in vuoto ed al residuo è addizionato EtOH. Il solido ottenuto viene filtrato e lavato più volte con acqua. Dopo essiccamento si ottengono 0.54 g di etil l-ciclopropil-8-metil-6-nitro-7-{1-piperidinil)-1,4-diidro-4-oxo-3-chinolincarbossilato (7) con resa del 67-72·
1H-NMR (CDCl3.ppm): 0.75-1·35 (4H, m, CH2 ciclopropile), 1.45 (3H, t. CH2CH3). 1.65-1-85 (6H, m, CH2 piperidina). 2.70 (3H, s, CH3), 2.90-3.20 (4H, m, NCH2 piperidina), 4.00 (IH, m, CH ciclopropile), 4.40 {2H, q, CH2CH3), 8.55 (1H. s, H-2), 8.60 (2H, s, H-5).
h) Preparazione di (8):
0-3 g (0.75 mmoli) del composto (7) vengono solubilizzati in 30 mi di 2-metossietanolo ed addizionati con 0.06 g di Nickel-Raney. La soluzione viene sottoposta ad idrogenazione per 40 minuti a temperatura e pressione ambiente; viene quindi filtrata su celite per eliminare il catalizzatore ed evaporata. Il residuo addizionato con EtOH fornisce un solido che viene filtrato ed essiccato. Si ottengono O. I65 g di etil 6-ammino-l-ciclopropil-8-metil-7-(1-piperidinil)-1,4-diidro-4-oxo-3-chinolincarbossilato (8). Resa 60%.
1H-NMR (CDCl3,ppm): 0.75-l-25 (4H, m, CH2 ciclopropile), 1.45 (3H. t. C2CH3), 1.60-1.95 (6H, m, CH2 piperidina), 2.55 (3H, s CH3), 2.95-3-30 (4H. m, NCH2 piperidina). 3-70-4.10 (3H, m, CH ciclopropile e NH2), 4.40 (2H. q, CH2CH3. 7-55 (IH, s. H-5) 8.55 (IH. s, H-2).
i) Preparazione di (9)
0.15 g (0.4 mmoli)del composto (8) vengono solubilizzati in 2 ml di EtOH e 2 ml di 5 N HC1 e la miscela viene riscaldata a riflusso per circa due ore. Per raffreddamento si ottiene un precipitato che viene filtrato e lavato con EtOH. Dopo essiccamento si ottengono 0.06 g di acido 6-ammino-l-ciclopropil-8-metil-7-(l-piperidinil)-l,4-diidro-4-oxo~3_chinolincarbossilico cloridrato (9) con resa del 40%.
p.f. 168-170°C.
1H-NMR (DMSO-dg.ppm): O.8O-I .3O (4H. m, CH2 ciclopropile), 1.45-l.90 (6H, m, CH2 piperidina), 2.60 (3H. s, CH3), 3-05-3.25 (4H. m, NCH2 piperidina), 4.40 (IH, m, CH ciclopropile), 7-70 (IH, s, H-5), 8.70 (IH, s.H-2).
ESEMPIO 2
Operando con le modalità descritte nell ' Esempio 1 a partire dall ' intermedio ( 6) ed utilizzando come ammina la 4-metilpiperidina è stato ottenuto l ' acido 6-ammino-l-ciclopropil-8-metil-7- (4-metil-l-piperidinil) -1 ,4-diidro-4-oxo-3-chinolincarbossilico cloridrato (10) .
p. f . 244-247°0,
1H-NMR (DMSO-dg.ppm) : 0.80-0. 90 (2H, m, CH2 ciclopropile) , 0.99 (3H, d, J=5 . 56 Hz, CHrj piperidina) , 1.12-1.22 (2H, m, CH2 ciclopropile), 1. 30-1. 80 (5H, m, CH2 e CH piperidina), 2.57 (3H, s, CH3), 3-01-3.23 (4H, m, NCH2 piperidina), 4.30 (IH, in, CH ciclopropile). 7-80 (IH, s, H-5), 8. 70 (IH, s, H-2) .
ESEMPIO 3
Operando con le modalità descritte nell'Esempio 1 a partire dall'intermedio (6) ed utilizzando come ammina la 3-metilpiperidina è stato ottenuto l'acido 6-ammino-l-ciclopropil-8-metil-7- (3-metil-l-piperidinil) -1 , 4-diidro-4-oxo-3_ chinolincarbossilico cloridrato (11).
1H-NMR (DMS0-dg,ppm) : O.85-I.3O (7H, ra, CH2 ciclopropile e CH^ piperidina), 1.60-2.00 (5H, m, CH2 e CH piperidina), 2.6θ (3H, s, CH3), 2.95-3.25 (4H, m, NCH2 piperidina), 4.30 (IH, m, CH ciclopropile), 7-60 (IH, s, H-5), 8. 70 (IH, s, H-2).
ESEMPIO 4
Operando con le modalità descritte nell’Esempio 1 a partire dall'intermedio (6) ed utilizzando come ammina la omopiperidina è stato ottenuto l'acido 6-ammino-l-ciclopropil-8-metil-7- ( 1-omopiperidinil) -1 ,4-diidro-4-oxo-3-chinolincarbossilico cloridrato (12).
p.f. 165-167°C.
1H-NMR (DMSO-dg.ppm) : 0.80-1.30 (4H, m, CH2 ciclopropile), 1.60-l.90 (8H, m, CH2 omopiperidina) 2.65 (3H. s, CH3), 3-10-3.30 (4H, m, NCH2 omopiperidina), 4.30 (IH, m, CH ciclopropile), 7.65 (IH, s, H-5), 8.70 (IH. s, H-2).
ESEMPIO 5
Operando con le modalità descritte nell'Esempio 1 a partire dall'intermedio (6) ed utilizzando come ammina il 3“ azabiciclo[3.2.2]nonano è stato ottenuto l'acido 6-ammino-lciclopropil-8-metil-7-(3-aza-biciclo[3.2.2]nonan-l-il)-1,4-diidro-4-oxo-3-chinolincarbossilico cloridrato (13)·
1H-NMR (DMSO-dg.ppm): 0.80-1.40 (4H, m, CH2 ciclopropile), I.65-2.10 (10H, m, CH2 e CH azabiciclononano), 2.70 (3H, s, CH^), 3.15-3-40 (4H, m, NCH2). 4.30 (IH, m. CH ciclopropile), 7-45 (IH, s, H-5). 8.65 (IH, s, H-2).
ESEMPIO 6
Operando con le modalità descritte nell'Esempio 1, a partire dall'intermedio (6) ed utilizzando come ammina l'azetidina è stato ottenuto l'etil 6-ammino-l-ciclopropil-8-metil-7-(1-azetidinil)-l,4-diidro-4-oxo-3-chinolincarbossilato (14), che, per idrolisi con IN NaOH e successiva neutralizzazione con 2N HC1, fornisce l’acido 6-ammino-l-ciclopropil-8-metil-7_(1-azetidinil)-1,4-diidro-4-oxo-3-chinolincarbossilico (15).
1H-NMR (DMSO-dg.ppm): 0.85-1-30 (4H, m, CH2 ciclopropile), 2.10-2.30 (2H, m. CH2 azetidina), 2.40 (3H, s, CH3), 4.15-4.35 (5H. m. CH ciclopropile e NCH2 azetidina), 7-30 (IH, s, H-5), 8-55 (IH, s. H-2).
ESEMPIO 7
Una miscela costituita da 0.66 g (2 mmoli) dell'intermedio (6), 0.83 g (6 mmoli) di {±)-trans-peridroisochinolina e 0.28 g (2 mmoli) di K2CO-3 in 6 mdli DMF anidra viene riscaldata a 85-90’C per 9 ore. Dopo raffreddamento si versa in acqua e si estrae con CH2CI2. La fase organica dopo essiccamento su Na2SO4 viene evaporata ed il residuo cromatografato usando come eluente cicloesano/AcOEt 7/3· Si ottengono 0.45 g di etil 1-ciclopropil-8-metil-6-nitro-7-[l-(±)-trans-peridroisochinolinil]-l,4-diidro-4-oxo-3~chinolincarbossilato (16) con resa del 30%.
Dal composto (16) operando come descritto nell'Esempio 1h), i) è stato ottenuto l'acido 6-ammino-l-ciclopropil-8-metil-7-[l-(±)-trans-peridroisochinolinil]-l,4-diidro-4-oxo-3-chinolincarbossilico cloridrato (17).
p.f. 192-195'C,
1H-NMR (DMSO-dg.ppm): 0.95_1·90 (16Η, m, CH2 ciclopropile e H peridroisochinolina), 2.70 (3H, s, CH3), 2.90-3.45 (4H, m, NCH2 peridroisochinolina), 4.45 (IH, m, CH ciclopropile), 7.75 (IH, s, H-5). 8.80 (IH, s, H-2).
ESEMPIO 8
A 0.66 g (2 mmoli) dell'intermedio (6) sciolti in 30 di mlCH3CN vengono addizionati 0.85 ml(6 mmoli) di trietilammina anidra e 0.28 ml (2 mmoli) di 3.3-dimetilpiperidina. La miscela viene riscaldata a riflusso e fatta reagire per 24 ore. Il solvente viene rimosso per evaporazione ed il residuo trattato con EtOH fornisce 0.43 g di etil l-ciclopropil-8-metil-6-nitro-7-(3,3-dimetil-l-piperidinil)-1,4-diidro-4-oxo-3~chinolincarbossilato (18) con resa del 50%·
Dal composto (18) operando come descritto nell'Esempio 1h), i) è stato ottenuto l'acido 6-anunino-l-ciclopropil-8-metil-7“(3.3-dimetil-l-piperidinil)-l,4-diidro-4-oxo-3-chinolincarbossilico cloridrato (19).
1H-NMR (DMSO-d6,ppm): 0.80-0.95 (2H, m, CH2 ciclopropile), 1.00 (3H, s, CH3), 1.10 (3H. s, CK3), 1.75-2.00 (4H, m, CH2 ciclopropile e CH2 piperidina), 2.60 (3H, s, CH3), 2.80-3-60 (6H, m, CH2 e NCH2 piperidina), 4.25 (IH, m, CH ciclopropile), 7-50 (IH, s, H-5), 8.65 UH, s, H-2).
ESEMPIO 9
Operando con le modalità descritte nell'Esempio 8 a partire dall'intermedio (6) ed utilizzando come ammina la 3.5“ dimetilpiperidina è stato ottenuto l'acido 6-ammino-lciclopropil-8-metil-7-(3.5“dimetil-l-piperidinil)-1,4-diidro-4-oxo-3-chinolincarbossilico cloridrato (20).
1H-NMR (DMSO-dg,ppm): 1.60-1.90 (8H, m, CH2 ciclopropile e CH3 piperidina), 2.00-2.20 (2H, m, CH2 ciclopropile), 2,65-2.95 (4H, m, CH2 e CH piperidina), 3.45 (3H, s, CH3), 3.85-4.00 (4H, m, NCH2 piperidina), 5*20 (IH, m, CH ciclopropile), 8.50 (IH, s, H-5), 9-60 (IH, s, H-2). ;ESEMPIO 10 ;0.3 E (0.9 mmoli) dell'intermedio (6) vengono dissolti in 15 mi di CH3CN anidro ed addizionati con 0.28 g (2.7 mmoli) di trietilammina anidra e con 0.31 S (2.7 mmoli) di 2,6dimetilmorfolina. La soluzione viene posta in autoclave e riscaldata a 100°C per 36 ore; al termine della reazione il solvente viene rimosso per distillazione ed il residuo trattato con EtOH. Si filtra il solido precipitato ottenendo 0.14 g di etil l-ciclopropil-8-metil-6-nitro-7-(3,5-dimetil-4-morfolinil)-1.4-diidro-4-oxo-3-chinolincarbossilato (21) con resa del 36%. Dal composto (21) operando come descritto nell'Esempio 1h), i) è stato ottenuto l'acido 6-ammino-l-ciclopropil-8-metil-7-(3,5-dimetil-4-morfolinil)-1,4-diidro-4-oxo-3-chinolincarbossilico cloridrato (22). ;p.f.293-295, ;1H-NMR (DMS0-dg,ppm): 0.85-0.95 (2H, m, CH2 ciclopropile), 1.00-1.30 (8H, m, CH2 ciclopropile e CH^ morfolina), 2.50 (3H, s, CH3), 2,80-3-00 (4Η, m, NCH2 morfolina), 3.80-4.00 (2H, m, CH morfolina), 4.30 (IH, m, CH ciclopropile), 7-60 (IH, s, H-5), 8.60 (IH, s, H-2). ;ESEMPIO 11 ;Operando come descritto nell'Esempio 10 ma utilizzando come ammina la cis-2,6-dimetilmorfolina è stato ottenuto l'acido 6-ammino-l-ciclopropil-8-metil-7-(cis-3,5-dimetil-4-morfolinil)-1.4-diidro-4-oxo-3-chinolincarbossilico cloridrato (23). ;p.f. 293-295°C, ;;;1H-NMR (DMSO-dg.ppm) : 0.85-0.95 (2H, m, CH2 ciclopropile) , 1.00-1.30 (8H, m, CH2 ciclopropile e CH3 morfolina) , 2.50 (3H, s, CH3) , 2,80-3.00 (4H, m, NCH2 morfolina) , 3.80-4.00 (2H, m, CH morfolina) , 4.30 (IH, m, CH ciclopropile) , 7.60 (IH, s, H-5) , 8.60 (IH, s, H-2) . ;ESEMPIO' 12 ;a) Operando come descritto nell' Esempio 8 ed utilizzando come ammina la 1 ,2, 3,6-tetraidropiridina è stato ottenuto l 'etil 1-ciclopropil-8-metil-6-nitro-7“(l ,2,3.6-tetraidro-l-piridinil) -1,4-diidro-4-oxo-3_chinolincarbossilato (24) con resa del 42% dopo flash cromatografia (cicloesano/AcOEt 6/4). ;1H-NMR (CDCl3,ppm): 0.85-1.35 (4H, m, CH2 ciclopropile), 1.45 (3H, t, CH2CH3), 2.20-2.35 (2H, m, CH2 tetraidropiridina), 2.70 (3H, s, CH3), 3·15-3·75 (4H, m, NCH2 tetraidropiridina), 4.00 (IH,m, CH ciclopropile),4.40-(2H, q,CH2CH3), 5-75-6.00 (2H, m, =CH),8.65 (IH, s, H-2), 8.70 (IH, s,H-5) ;b) Ad una soluzione di 0-5 g (1.25 mmoli) del composto (24) sciolto in 15 mldi MeOH e mantenuta a 0°C vengono aggiunti 0.4 g (6.25 mmoli) di ammonio formiato e 0.5 g di Pd/C al 10%. Si fa reagire la miscela a questa temperatura per circa 30 minuti, si filtra il catalizzatore su celite e si evapora il solvente. Il residuo viene purificato tramite flash cromatografia utilizzando come eluente CHCl3/MeOH 98/2. Si ottengono 0.15 g di etil 6-ammino-l-ciclopropil-8-metil-7-(1,2,3.6-tetraidro-l-piridinil)-1 ,4-diidro-4-oxo-3_chinolincarbossilato (25) con resa del 32.%. ;1H-NMR (CDCl3.ppm): 0.80-1.25 (4H, m, CH2 ciclopropile), 1.45 (3H, t, CH2CH3), 2.00-2.20 (4H, m, CH2 tetraidropiridina), 3.00 (3H, s, CH3), 3-10-3·20 (2H, m, CH2 tetraidropiridina), 4.05-(1H, m, CH ciclopropile), 4.20 (2H, brs, NH2), 4.45 (2H, q, CH2CH3), 4.50-4.60 (2H, m, -CH), 8-50 (IH, s, H-5), 8.70 (IH. s. H-2). ;c) Operando come descritto nell’Esempio 1 i) a partire dall'intermedio (25) è stato ottenuto l'acido 6-ammino-lciclopropil-8-metil-(1.2,3.6-tetraidropiridinil)-1,4-diidro-4-oxo-3-chinolincarbossilico cloridrato (26). ;1H-NMR (DMSO-dg.ppm): 0.85-1-30 (4H, m, CH2 ciclopropile), 1.90-2.20 (4H, m,CH2 tetraidropiridina), 3·15 (3H, s, CH3), 3·25~3·35 (2H, m, CH2 tetraidropiridina), 4.50 (IH, m, CH ciclopropile), 4.65-4.80 (2H, m, -CH), 8.25 (IH, s, H-5),8.90 (IH, s, H-2). ESEMPIO 13 ;a) Preparazione di (27) ;;;;;0.72 g (1-9 nunoli) di etil 6-ammino-l-ciclopropil-8-metil-7-(4-metil-l-piperidinil)1,4-diidro-4-oxo-3_chinolincarbossilato, ottenuto come descritto nell'Esempio 2, vengono sospesi in 4 mi di acqua e 2ml di HC1 al 36%. La miscela viene raffreddata a 0°C, addizionata con 0.144 g {2.1 mmoli) di NaN02 sciolti in 0.25 mi di acqua e fatta reagire a questa temperatura per 30 minuti. Alla soluzione si aggiungono 0.35 g (3-24 mmoli) di sodio fluoborato disciolti in 1 mldi acqua e si agita per altri 30 minuti. Si filtra quindi il solido precipitato che viene lavato con acqua fredda e successivamente con etere etilico ed infine essiccato. Si ottengono 0.6 g di tetrafluoborato di diazonio (27) con resa del 66%. Il prodotto viene usato tal quale per la reazione successiva. ;b) Preparazione di (28): ;;;;;0.6 g (1.24 mmoli) di intermedio (27) vengono aggiunti a porzioni a 0.35 g (2.6 mmoli) di K2CO3 in 5 ni di acido trifluoroacetico mantenuti a 0°C. ;Terminata l'aggiunta si riscalda la miscela a riflusso fino a reazione negativa con β-naftolo, si aggiungono 9 ni di acqua e si mantiene in agitazione per 20 ore a temperatura ambiente. Il solido precipitato viene filtrato, lavato con acqua ed essiccato. Si ottengono 0.45 g di etil l-ciclopropil-6-idrossi-8-metil-7-(4-metil-l-piperidinil)-1,4-diidro-4-oxo-3_chinolincarbossilato (28) con resa del 94%. ;1H-NMR (CDCl3,ppm): 0.85-1.00 (2H, m, CH2 ciclopropile), 1.05~ 1.50 (10H, m,CH2 ciclopropile e CH2, CH3 piperidina e CH2CH3) , 1.75-1 -95 (2H. m, CH2 piperidina) . 2.65 (3H, s, CH3) . 2.90-3-40 (5H. m, NCH2 e CH piperidina) , 3-95 (IH. m, CH ciclopropile) , 4.40 (2H, q, CH2CH3) , 8.70 (IH, s , H-5) , 8.95 (IH, s. H-2) , 9.7Ο (IH, br s , OH) . ;c) Preparazione di (29) ;;;;;0.15 g di estere (28) si sospendono in 4 mldi NaOH al 4% e si pongono a riflusso per 40 minuti. La miscela di reazione viene neutralizzata con HC1 diluito ed il solido precipitato viene filtrato, lavato con EtOH ed essiccato. Si ottengono 0.1 g di acido l-ciclopropil-6-idrossi-8-metil-7-(4-oetil-l-piperidinil)-1,4-diidro-4-oxo-3-chinolincarbossilico (29) con resa del 12% . p.f. 238-240°C, ;;;;1H-NMR (DMS0-dg,ppm): 0.75-0*95 (2H, m, CH2 ciclopropile). 1.00 (3H, d, CH3 piperidina), 1.15-1.80 (6H, m, CH2 ciclopropile e CH2 piperidina), 2.65 (3H, s, CH3), 2.90-3-30 (5H, m, NCH2 e CH piperidina), 4.25 (IH, m, CH ciclopropile), 5-30 (IH, br s, OH), 7- 35 (IH, s. H-5) , 8.60 (IH, s. H-2) .
ESEMPIO 14
a) Preparazione di (30):
0.80 g dell'amminoestere (8), preparato come descritto nell'Esempio 1, vengono sciolti in 12 ml di anidride trifluoroacetica e fatti reagire a temperatura ambiente per 30 minuti. La miscela viene versata in acqua, neutralizzata con Na2C03 fino a pH - 6 ed estratta con CHCl3. Gli estratti organici evaporati e ripresi con EtOH forniscono 0.70 g di etil 1-ciclopropil-8-metil-7~(1-piperidinil)-6-trifluoroacetilammino-1,4-diidro-4-oxo-3-chinolincarbossilato (30) come solido bianco con resa del 75?·
1H-NMR (CDCl3ppm) : 0.80-1.20 (4H, m, CH2 ciclopropile) , 1.40 (3H. t, CH2CH3), 1.60-2.05 (6Η, m, CH2 piperidina), 265 (3H, s. CH3) , 2.90-3 -40 (4Η, m, NCH2 piperidina) , 3 - 90 ( IH , m . CH ciclopropile), 4.40 (2H, q, CH2CH3), 8.60 (IH, s, H-5), 9.00 (IH, s. H-2), 9-70 (IH, br s. NH).
b) Preparazione di (31):
Una miscela costituita da 0.37 g (0.8 mmoli) di (30), 0.22 g (1.6 mmoli) di e 0.1ml (1.6 mmoli) di metile ioduro in 20ml di acetone anidro viene scaldata a riflusso per 1.5 ore. Si evapora il solvente, si aggiunge cloroformio e si filtra il solido insolubile (sali inorganici). La soluzione cloroformica viene evaporata, trattata con 2ml di EtOH e 2ml di NaOH al 20% e scaldata a riflusso per 2 ore. Dopo raffreddamento si diluisce con acqua e si neutralizza con HC12N. Il solido precipitato viene filtrato e cristallizzato da EtOH. Si ottengono 0.15 g di acido l-ciclopropil-8-metil-6-metilammino-7-(piperidinil)-1,4-diidro-4-oxo-3-chinolincarbossilico (31) con resa del 53%·
p.f. 247-251°c,
1H-NMR (DMSO-d6.ppm): 0.80-1-30 (4H, m, CH2 ciclopropile), 1-55-1.90 (6Η, m, CH2 piperidina), 2.60 (3H, s, CH3), 2.85 (3H, d, NHCH3). 2.95-3-25 (4H, m. NCH2 piperidina). 4.30 (IH, m, CH ciclopropile), 5-40 (IH, m, NHCH3). 7.00 (IH, s, H~5), 8.65 (IH, s. H-2).
Prove farmacologiche;
L'attività antibatterica dei composti della presente invenzione è stata valutata contro microorganismi gram+ e gram-, determinando la Minima Concentrazione Inibente (MIC), mentre la modalità di azione viene valutata in funzione di ima potenziale attività sulla girasi batterica (Cleavage concentration).
DETERMINAZIONE MIC
Microorganismi
Sono state utilizzate sospensioni dei microorganismi test (5 Gram-positivi e 15 Gram-negativi) a titolo noto, conservate mediante congelamento a -80°C e diluite al momento dell'uso in acqua peptonata sino alla concentrazione di 1-210-7 cfu/ml.
Prodotti
Sono stati pesati alcuni mg di prodotti dell'invenzione sufficienti per poter preparare soluzioni madre in DMSO NaOH 0.1 N di 2560 pg/ml (64 μg/ml/piastra).
Dalle soluzioni madre così preparate sono state allestite diluizioni seriali (1:2) sino alla concentrazione di 0.015 pg/ml. Preparazione delle piastre
0.5 delle varie diluizioni di ogni prodotto sono state distribuite in piastre contenenti 19.5 ml di terreno agarizzato (TSA) mantenuto fluido alla temperatura di 50°C. Dopo leggera agitazione, le piastre sono state poste a solidificare ed asciugare in cappa a flusso laminare.
Esecuzione delle MIC
Per l'esecuzione delle MIC è stato utilizzato un multiinoculatore di Steers a 36 pozzetti contenenti ciascuno 200 μl di sospensione batterica.
Dopo inoculo le piastre sono state poste in termostato e lette dopo 24 ore di incubazione a 35°C.
La MIC è definita come la più bassa concentrazione di prodotto (in μg/ml) che inibisce la crescita visibile dei microorganismi. In Tabella 1 vengono riportati I valori ottenuti per i composti sopra descritti in confronto con fluorochinoloni già in commercio quali Rufloxacina ed Ofloxacina. Tutti i composti si sono dimostrati più attivi dei prodotti di riferimento sui microorganismi gram-positivi ed alcuni si sono dimostrati più attivi di Rufloxacina sui microorganismi gram-negativi.
TEST SU DNA-GIRASI (Cleavage concentration)
Si è usata DNA girasi da Escherichia Coli e KDNA da Crithidia fasciculata entrambi fomiti da TopoGEN Ine.
Per ogni lotto di girasi si determina e si utilizza la quantità di enzima necessaria per decatenare 200 ng di KDNA.
I composti 9, 10 e 22 sono stati sciolti in DMF alla concentrazione di 2 mg/ml.
II composto di riferimento Rufloxacina è sciolto in acqua alla concentrazione di 2 mg/ml. Le soluzioni madre sono conservate a 4°C per 48 ore.
Al momento dell'uso si preparano diluizioni fresche seriali 1:2 in acqua a partire dalla concentrazione di 200 μg/ml. 10 μl di prodotto sono usati per una reazione in volume totale di 20 μl.
200 ng di KDNA sono incubati in presenza di girasi e composto in Tris-HCl pH 7-535 mM, KC120 mM, MgC1220 mM. DTT 4 mM, ATP 1.5 mM, Spermidina 2 mM, BSA 40 pg/ml, EDTA 0.1 mM, glicerolo 6.5 % per 1 ora a 37°C. Si aggiungono in seguito 2.5 μl di SDS 10% e 2.5 μΐ di Proteinasi K 1 mg/ml incubando per 30 minuti a 37°C e poi 5 ul di loading dye (glicerolo 30% e blu di bromofenolo 0.25%) .
Si estrae con uguale volume di fenolo/cloroformio/alcool isoamilico (25/24/1 ) e si carica la fase acquosa su gel d' agarosio 1% con EtBr 0.5 μg/ml in tampone TAE con EtBr 0.5 μg/ml .
Il gel è letto a 312 nm e la minima concentrazione di composto alla quale è visibile solo DNA lineare senza forme circolari è assunta come "cleavage concentration".
I risultati ottenuti indicano che i prodotti rivendicati nella presente invenzione, al pari dei chinoioni classici, hanno come target enzimatico la DNA girasi. L'inibizione di questo enzima da parte dei composti della presente invenzione conferma che essi sono in grado di esplicare una potente attività antibatterica. Come risulta dalle tabelle sopra riportate i composti dell'invenzione esercitano una elevata attività antibatterica particolarmente nei confronti dei microorganismi Gram-positivi. Questa attività risulta notevolmente più elevata rispetto a derivati chinoionici noti come la Rufloxacina e l'Ofloxacina.
Grazie alle nuove caratteristiche strutturali i composti dell'invenzione sono in grado di vincere le resistenze indotte dai 6-fluorochinoloni impedendo in tal modo l'insorgere ed il progredire delle superinfezioni.
Inoltre questi composti danno minori effetti collaterali a livello del sistema nervoso centrale rispetto ai derivati chinoionici della tecnica nota in quanto non attraversano la barriera eraatoencefalica.
Grazie alle loro caratteristiche i derivati chinoionici della presente invenzione possono essere impiegati con successo nella preparazione di composizioni farmaceutiche comprendenti una dose efficace di almeno uno di detti composti in miscela con eccipienti e diluenti farmacologicamente accettabili, per il trattamento delle affezioni batteriche.
Per la formulazione in composizioni farmaceutiche i composti di formula generale (I) possono essere salificati con acidi farmacologicamente accettabili scelti nel gruppo comprendente HC1, HBr,H2SO4, H3PO4, HClO4, CH3SO3H, acido p-toluensolfonico, acido citrico, acido tartarico, acido maleico, acido salicilico, acido fumarico, acido succinico, acido ossalico, ecc.
Dette composizioni possono essere somministrate per via orale o per via parenterale rispettivamente alla dose di 100-200-400
Claims (17)
- RIVENDICAZIONI 1. Derivati chinoionici atti all'impiego come antibatterici, aventi la seguente formula generale: in cui: dove R3, uguale o diverso da R4, è scelto fra H ed alchile da a C4 ed R4 è un alchile da C1 a C4;dóve R5 , uguale o diverso da R6, è scelto fra H, OH, alchile da C1 a C4 ed idrossi alchile da C1 a C4 ed R6 è scelto fra OH, alchile da Ci a ed idrossi alchile da C1 a C4 ; e sali dei derivati (1) con acidi farmacologicamente accettabili .
- 2. Procedimento per la preparazione di derivati chinoionici secondo la rivendicazione 1 , caratterizzato dal fatto che, quando R1 = NH2, è realizzato secondo i seguenti stadi di reazione:
- 3. Procedimento secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che la reazione dello stadio a) è condotta mantenendo la miscela dei reagenti a temperatura ambiente.
- 4. Procedimento secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che la reazione dello stadio b) è condotta una miscela di acqua e in diossano operando dapprima a temperatura compresa fra 0"c e 10°C e successivamente a temperatura ambiente.
- 5. Procedimento secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che la reazione dello stadio c) è condotta a temperatura ambiente con una miscela nitrente costituita da acido solforico al 98% ed acido nitrico al 65%.
- 6. Procedimento secondo la rivendicazione 2. caratterizzato dal fatto che la reazione dello stadio d) è condotta riscaldando la miscela dei reagenti a riflusso.
- 7. Procedimento secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che la reazione dello stadio e) è condotta in toluene anidro in presenza di trietilammina anidra riscaldando a temperatura compresa fra 85°C e 95*C.
- 8. Procedimento secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che la reazione dello stadio f) è condotta in una prima fase in una miscela di etanolo assoluto ed etere etilico a temperatura di 0°C, quindi in DMF ad una temperatura compresa tra 90-110°C in presenza di una base.
- 9· Procedimento secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che la reazione dello stadio g) è condotta in solvente scelto fra piridina, acetonitrile, e dimetilformammide in presenza di una base scelta fra piridina, K2CO3 ed Et3N a temperatura tra 80*C e 100°C.
- 10. Procedimento secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che la reazione dello stadio h) è condotta in solventi scelti nel gruppo comprendente diglyme, acetonitrile e dimetilformammide a temperatura compresa tra 20-40°C e pressione compresa tra 1-3 atmosfere.
- 11. Procedimento secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che la reazione dello stadio i) è condotta in etanolo mediante riscaldamento a riflusso.
- 12. Composizioni farmaceutiche comprendenti come sostanza attiva una quantità efficace di almeno uno dei composti secondo la rivendicazione 1, in miscela con eccipienti e diluenti farmacologicamente accettabili, atte al trattamento delle affezioni batteriche.
- 13· Composizioni secondo la rivendicazione 12 in forma atta alla somministrazione per via orale.
- 14. Composizioni secondo la rivendicazione 12, in forma atta alla somministrazione per via parenterale.
- 15. Impiego terapeutico dei derivati secondo la rivendicazione 1 consistente nella somministrazione di una quantità efficace di almeno uno dei detti derivati per il trattamento delle affezioni batteriche.
- 16. Impiego secondo la rivendicazione 15 caratterizzato dal fatto che detta somministrazione è effettuata per via orale alla dose di 100-200-400 mg/die.
- 17. Impiego secondo la rivendicazione 15, caratterizzato dal fatto che detta somministrazione è effettuata per via parenterale alla dose di 50-100-200 mg/die.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI941125A IT1269873B (it) | 1994-05-31 | 1994-05-31 | Nuovi derivati chinolonici, sintesi ed impiego come farmaci antibatterici |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI941125A IT1269873B (it) | 1994-05-31 | 1994-05-31 | Nuovi derivati chinolonici, sintesi ed impiego come farmaci antibatterici |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ITMI941125A0 ITMI941125A0 (it) | 1994-05-31 |
| ITMI941125A1 true ITMI941125A1 (it) | 1995-12-01 |
| IT1269873B IT1269873B (it) | 1997-04-15 |
Family
ID=11369024
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ITMI941125A IT1269873B (it) | 1994-05-31 | 1994-05-31 | Nuovi derivati chinolonici, sintesi ed impiego come farmaci antibatterici |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| IT (1) | IT1269873B (it) |
-
1994
- 1994-05-31 IT ITMI941125A patent/IT1269873B/it active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ITMI941125A0 (it) | 1994-05-31 |
| IT1269873B (it) | 1997-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3486043T2 (de) | Chinolinzwischenprodukte fuer die synthese von 1h-imidazo(4,5-c)chinolinen und 1h-imidazo(4,5-c)chinolin-4-aminen. | |
| US4382938A (en) | Imidazo[1,2-a] pyridine derivatives and their application as pharmaceuticals | |
| DE69426422T2 (de) | Pyridazino-chinolin verbindungen | |
| DE60316542T2 (de) | 7-azaindole als inhibitoren c-jun n-terminaler kinasen zur behandlung neurodegenerativer störungen | |
| FI93012B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten (1-hydroksi-2-piperidinoalkyyli)-2-indoloni-, 2-kinoloni-, 2-bentso/b/-atsepinoni-, bentsimidatsoloni- ja 2-kinatsolinonijohdannaisten valmistamiseksi | |
| AT390732B (de) | Pharmazeutika enthaltend pyrazole | |
| DE3142982A1 (de) | Carbostyrilverbindungen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten | |
| Wentland et al. | Novel amino-substituted 3-quinolinecarboxylic acid antibacterial agents: synthesis and structure-activity relationships | |
| US4499091A (en) | 1-Amino (or substituted amino)-1,4-dihydro-4-oxo-6-fluoro-7-heterylquinoline-3-carboxylic acids and their use as antibacterial agents | |
| US4985560A (en) | Pyridazino(4,5-b)indolizines | |
| UA43841C2 (uk) | Імідазопіридини та фармацевтична композиція на їх основі | |
| US5837705A (en) | Alpha-substituted pyridazino quinoline compounds | |
| EP0422485A2 (de) | Chinoloncarbonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als antivirale Mittel | |
| DE4228095A1 (de) | Neue 4,5-Dihydro-4-oxo-pyrrolo[1,2-a]chinoxaline und entsprechende Aza-analoga und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE68906200T2 (de) | Kondensierte pyrazol-3-oxo-propannitril-derivate und verfahren zu deren herstellung. | |
| EP0205029A2 (de) | Antibakteriell wirksame Chinoloncarbonsäureester | |
| Rivalle et al. | Antitumor amino-substituted pyrido [3', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 3-g] isoquinolines and pyrido [4, 3-b] carbazole derivatives: synthesis and evaluation of compounds resulting from new side chain and heterocycle modifications | |
| EP0090424B1 (en) | New quinolone compounds and preparation thereof | |
| DE2914258C2 (it) | ||
| US4778812A (en) | 2,3-dihydro-9-methyl-1H-pyrrolo[1,2-a]indol-1-amines and derivatives thereof | |
| DE3037103C2 (it) | ||
| DE19629378A1 (de) | Neue Triazolopurine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DE69521209T2 (de) | Triazolopyridazine, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| DE69232980T2 (de) | Pyrroloazepinderivate | |
| US4665183A (en) | Process for preparing 6,7,8,9-tetrahydro-10-methylpyrido[1,2-a]indol-9-amines and derivatives thereof useful for the treatment of cognitive impairments |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 0001 | Granted | ||
| TA | Fee payment date (situation as of event date), data collected since 19931001 |
Effective date: 19970530 |