ITMI940192A1 - PURIFIED FORM OF STREPTOGRAMINE, ITS PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THAT CONTAIN IT - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE DESCRIPTION
La presente invenzione riguarda una forma purificata di streptogramine che comprende almeno un componente del gruppo B delle streptogramine associato ad almeno un componente ''minoritario" del gruppo A definito qui di seguito dalla formula generale (II). The present invention relates to a purified form of streptogramins which comprises at least one component of group B of streptogramins associated with at least one "minority" component of group A defined hereinafter by the general formula (II).
Tra le streptogramine note, la pristinamicina (RP 7293), antibatterico di origine naturale prodotto da Streptomyces pristinaes-piralis è stata isolata per la prima volta nel 1955. La pristinamicina posta in commercio sotto il nome di Pyostacine è costituita principalmente da pristinamicina IA e da pristinamicina HA. Among the known streptogramins, pristinamycin (RP 7293), an antibacterial of natural origin produced by Streptomyces pristinaes-piralis was isolated for the first time in 1955. The pristinamycin marketed under the name of Pyostacin consists mainly of pristinamycin IA and of pristinamycin HA.
Un altro antibatterico della classe delle streptogramine: la virginiamicina è stata preparata partendo da Streptomyces virginiae, ATCC 13161 [Antibiotics and Chemotherapy, 5, 632 (1&55)J. La virginiamicina (Staphylomycine C^R) ) è costituita principalmente dal fattore S e dal fattore . Another antibacterial of the streptogramin class: virginiamycin was prepared from Streptomyces virginiae, ATCC 13161 [Antibiotics and Chemotherapy, 5, 632 (1 & 55) J. Virginiamycin (Staphylomycine C ^ R)) consists mainly of the S factor and the factor.
Nel brevetto US 3325 359 sono state descritte composizioni farmaceutiche che comprendono sostanze antlbiotiche che costituiscono l'antibiotico 899: fattore S e fattore MI. In US patent 3325 359 pharmaceutical compositions have been described which comprise antlbiotic substances which constitute the antibiotic 899: factor S and factor MI.
Nella domanda di brevetto FR 2619 0(38 è stato descritto l'impiego di componenti del gruppo A e del gruppo B per il trattamento dell'acne. In the patent application FR 2619 0 (38 the use of components of group A and group B for the treatment of acne has been described.
Gli antibatterici di origine naturale, della classe delle streptogramine, sono costituiti dalla miscela di 2 gruppi di componenti: componenti.del gruppo B e componenti, del gruppo A, ciascun gruppo avendo una attività antibatterica propria. E' stato dimostrato che l'associazione formata dai due gruppi dei componenti provoca una sinergia di azione che dà come risultato una attività batteriostatica e battericida accresciuta e l'ampliamento dello spettro di attività. Antibacterials of natural origin, of the streptogramin class, consist of the mixture of 2 groups of components: components of group B and components of group A, each group having its own antibacterial activity. It has been shown that the association formed by the two groups of components causes a synergy of action which results in increased bacteriostatic and bactericidal activity and the broadening of the spectrum of activity.
In Streptogramine als Modelsysteme fUr den Kationentransport durch Membranen, Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Mathematisch-Naturwissenschaftlichen Facultat der Georg-August Universitàt zu Gdttingen, Gdttingen 1979, dans Antibiotics III, 521 (1975) et dans Antibiotics of thè virginiamycin family, Inhibitors which contain synergistic componente, C. Cocito, Microbiological Reviews, 145-98 (1979) sono stati descritti componenti dei gruppi A e B delle streptogramine. J, Preud'Homme, P. Tarridec, et A. Belloc, Bull. Soc. Chim. Fr., 2, 585 (1968) hanno anch’essi descritto la pristinamicina naturale e anche i differenti componenti che la costituiscono. In Streptogramine als Modelsysteme fUr den Kationentransport durch Membranen, Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Mathematisch-Naturwissenschaftlichen Facultat der Georg-August Universitàt zu Gdttingen, Gdttingen 1979, dans Antibiotics III, 521 (contain family of virgin Inhibycins 1975, Antibiotics, 1975) synergistic component, C. Cocito, Microbiological Reviews, 145-98 (1979) components of groups A and B of streptogramins have been described. J, Preud'Homme, P. Tarridec, et A. Belloc, Bull. Soc. Chim. Fr., 2, 585 (1968) have also described the natural pristinamycin and also the different components that make it up.
Tutti i tentativi di associazioni purificate di streptogramine fanno intervenire, sistematicamente, il componente maggioritario del gruppo A [pristinamicina HA (PIIA)j considerato come responsabile dell'attività e della sinergia di azione. Peraltro, studi effettuati hanno portato a concludere che è importante questa componente che provoca una migliore sinergia: EP 506561 (pagina 2). All attempts at purified associations of streptogramins systematically involve the majority component of group A [pristynamycin HA (PIIA) j considered as responsible for the activity and synergy of action. Moreover, studies carried out have led to the conclusion that this component that causes a better synergy is important: EP 506561 (page 2).
Tuttavia, questi tentativi non sono mai stati coronati da successo, da un lato a causa delle difficoltà di preparazione industriale e soprattutto per il fatto che la pristinamicina IIA purificata è un prodotto cristallizzato la cui biodisponibilità si è rivelata troppo scarsa per potere considerare di farne il principio attivo di un farmaco. However, these attempts have never been crowned with success, on the one hand due to the difficulties of industrial preparation and above all due to the fact that purified pristinamycin IIA is a crystallized product whose bioavailability has proved too poor to be able to consider making it the active ingredient of a drug.
Dal punto di vista della preparazione industriale di tali prodotti, fino ad ora, le tecniche a disposizione non avevano consentito di ottenere, in scala preparativa, una forma sufficientemente purificata e la produzione di lotti di qualità sufficientemente costante e riproducibile per rispondere alle esigenze delle legislazioni di certi paesi in materia dx registrazione. From the point of view of the industrial preparation of these products, until now, the available techniques had not allowed to obtain, on a preparative scale, a sufficiently purified form and the production of batches of sufficiently constant and reproducible quality to meet the requirements of the legislations. of certain countries regarding registration.
A titolo esemplificativo, i lotti industriali della pristinamicina naturale contengono, dopo purificazione, una quantità di impurezze che possono raggiungere 203⁄4. I tentativi di purificazione impiegati fino ad ora hanno portato sistematicamente a insuccessi e molto spesso alla degradazione di uno dei gruppi di componenti per il fatto che si tratta di prodotti labili per i quali numerose operazioni portano all'apertura della struttura ciclizzata o alla disidratazione dei componenti del gruppo A. Per questa ragione, nel corso di numerosi anni, si è considerato che un miglioramento del grado di purezza non poteva venire raggiunto. Nel 1988, la purificazione era ancora considerata un problema: J. of Liq. Chromatography, 11(11), 2367 (1988). Anche in 1988, N.K. SHARMA e M.J.O. ANTEUNIS hanno anche dichiarato che la separazione e la purificazione dei componenti della virginigimicina era possibile a scopi analitici, ma non era da prendere in considerazione per la produzione di prodotti, tenuto conto delle difficoltà che si incontrano: Bull. Soc. Chim. Belg., 97(3) 193 (1988). By way of example, the industrial batches of natural pristinamycin contain, after purification, a quantity of impurities that can reach 203⁄4. The purification attempts employed up to now have systematically led to failures and very often to the degradation of one of the groups of components due to the fact that they are labile products for which numerous operations lead to the opening of the cyclized structure or to the dehydration of the components. of group A. For this reason, in the course of many years, it was considered that an improvement in the degree of purity could not be achieved. In 1988, purification was still considered a problem: J. of Liq. Chromatography, 11 (11), 2367 (1988). Also in 1988, N.K. SHARMA and M.J.O. ANTEUNIS also stated that the separation and purification of the components of virginigimycin was possible for analytical purposes, but was not to be taken into consideration for the production of products, given the difficulties encountered: Bull. Soc. Chim. Belg., 97 (3) 193 (1988).
Come conseguenza di questa situazione, la commercializzazione della pristinamiclna (Pyostacine ® ) è stata limitata definitivamente a certi paesi come la Francia e il Belgio. Lo stesso è avvenuto nel As a consequence of this situation, the marketing of pristinamiclna (Pyostacine ®) has been definitively limited to certain countries such as France and Belgium. The same happened in
caso della virginiamicina (Staphylomycine^)) posta in commercio soltanto in un numero limitato di paesi per ciò che riguarda il settore della medicina umana, e anche per la micamicina la cui commercializzazione (limitata al Giappone) è attualmente bloccata. Ciò ha portato dunque, nel caso di certe popolazioni, alla privazione di un trattamento nel caso di infezioni gravi provocate da cocchi gram positivi (in particolare le infezioni provocate da stafilococchi resistenti alla meticillina) oppure alla privazione di un trattamento nel caso di malattie sessualmente trasmissibili . case of virginiamycin (Staphylomycine ^)) marketed only in a limited number of countries as regards the human medicine sector, and also for micamycin whose marketing (limited to Japan) is currently blocked. This has therefore led, in the case of certain populations, to the deprivation of treatment in the case of serious infections caused by gram positive cocci (in particular infections caused by methicillin-resistant staphylococci) or to the deprivation of treatment in the case of sexually transmitted diseases. .
Nel settore degli antibatterici, è ben noto a coloro che sono esperti nel settore che allergie oppure resistenze possono svilupparsi dopo somministrazione di certe classi di antibiotici [The New England Journal of Medicine, 324 (9), 60:1 (1991)^· Nel settore ospedaliero si conoscono in particolare numerosi ceppi resistenti allo Staphylococcus aureus. Per questo motivo, è estremamente utile, per il medico, avere a disposizione un'ampia gamma di classi chimicamente differenti in modo da potere adattare In the field of antibacterials, it is well known to those skilled in the art that allergies or resistances can develop after administration of certain classes of antibiotics [The New England Journal of Medicine, 324 (9), 60: 1 (1991) ^ many strains resistant to Staphylococcus aureus are known in particular in the hospital sector. For this reason, it is extremely useful for the physician to have a wide range of chemically different classes available in order to adapt
il trattamento al particolare caso del malato da trattare. La conseguenza dell'assenza di commercializzazione di una determinata classe può essere the treatment to the particular case of the patient to be treated. The consequence of the absence of commercialization of a particular class can be
grave, se non addirittura drammatica, poiché essa serious, if not dramatic, since it
può dare come risultato la privazione del trattamento in malati che non tollerano altre c'.assi di antibiotici . it can result in deprivation of treatment in patients who cannot tolerate other aces of antibiotics.
Così, le prove di purificazione realizzate avevano avuto sempre per scopo di eliminare i componenti minoritari delle streptogramine, questi componenti minoritari essendo considerati come non indispensabili epiuttosto come impurezze. Thus, the purification tests carried out had always had the aim of eliminating the minority components of streptogramins, these minority components being considered as not indispensable and rather as impurities.
Tra i componenti del gruppo A delle streptogramine naturali, la pristinamicina IIB (PIIB) è un componente minoritario la cui proporzione in peso è inferiore a 10% nella pristinamicina naturale e, Among the components of group A of natural streptogramins, pristynamycin IIB (PIIB) is a minority component whose proportion by weight is less than 10% in natural pristynamycin and,
più spesso, è dell'ordine dì grandezza dì 8% oppure anche dell'ordine di grandezza di 6% nella virginiamicina. more often, it is of the order of magnitude of 8% or even of the order of magnitude of 6% in virginiamycin.
Si è ora trovato, e ciò costituisce l'oggetto della presente invenzione, che l'associazione costituita da uno o più componenti del gruppo B di formula generale: It has now been found, and this constitutes the object of the present invention, that the association constituted by one or more components of group B of general formula:
nella quale è un radicale di formula generale: in which it is a radical with a general formula:
in cui R' è un atomo di idrogeno oppure un radicale ossidrile e Y è un atomo di idrogeno, un radicale metilamminico oppure un radicale dimetilajnminico, R è un radicale etile oppure quando R' rappresenta un atomo di idrogeno in which R 'is a hydrogen atom or a hydroxyl radical and Y is a hydrogen atom, a methylamine radical or a dimethylamine radical, R is an ethyl radical or when R' represents a hydrogen atom
R può anche rappresentare un radicale metile, e R^ e R^ rappresentano un atomo di idrogeno, oppure R may also represent a methyl radical, and R ^ and R ^ represent a hydrogen atom, or
A è un radicale di formula: A is a radical of the formula:
1 1
R è un radicale isobutile, e R is an isobutyl radical, e
è un radicale ossidrile e R^ è un radicale metile, e costituita da uno o più componenti "minoritari” del gruppo A, di formula generale: is a hydroxyl radical and R ^ is a methyl radical, and consists of one or more "minority" components of group A, with the general formula:
nella quale R" è un atomo di idrogeno oppure un radicale metile oppure etile, è particolarmente interessante a causa della sua attività biologica in vivo. in which R "is a hydrogen atom or a methyl or ethyl radical, is particularly interesting because of its biological activity in vivo.
In effetti, le associazioni secondo l'invenzione manifestano una azione biologica in vivo nettamente superiore a quella del prodotto naturale (per esempio la virginiamicina naturale oppure la pristinamicina naturale) oppure rispetto a quella delle associazioni nelle quali si fa Intervenire 11 componente maggioritario del gruppo A e, soprattutto, sono dotate di una biodisponibllità del tutto soddisfacente. Inoltre, queste associazioni possono venire preparate in scala notevole. In fact, the associations according to the invention show a biological action in vivo which is clearly superior to that of the natural product (for example natural virginiamycin or natural pristinamycin) or to that of the associations in which the majority component of group A is involved. and, above all, they have a completely satisfactory bioavailability. Furthermore, these associations can be prepared on a large scale.
E anche possibile accedere ad una forma purificata e biodisponibile di un prodotto finale di buon livello di attività che contiene meno di 6% di impurezze. It is also possible to access a purified and bioavailable form of a final product with a good level of activity that contains less than 6% impurities.
Il prodotto di formula generale (II) per il quale R" è un radicale etile qui di seguito denominato pristinamicina IIF (PU F) e il prodotto di formula generale (II) per il quale R" è un atomo di idrogeno qui di seguito denominato pristinamicina IIG (PIIG) sono prodotti nuovichecostituiscono componenti molti minoritari delle streptogramine la cui proporzione in peso è inferiore a 0,5% nei lotti di prodotto naturale. The product of general formula (II) for which R "is an ethyl radical hereinafter referred to as pristinamycin IIF (PU F) and the product of general formula (II) for which R" is a hydrogen atom hereinafter referred to pristinamycin IIG (PIIG) are novel products that constitute very minority components of streptogramins whose weight proportion is less than 0.5% in natural product batches.
Le associazioni secondo l'Invenzione vengono preparate vantaggiosamente in proporzioni di 10/90 fino a 90/10 (in peso) oppure preferibilmente in proporzioni di 20/80 fino a 80/20. Esse si presentano allo stato di miscela fisica delle polveri, ma inoltre, e ciò costituisce un altro aspetto della presente invenzione, si presentano allo stato di coprecipitato; oppure ancora secondo un terzo aspetto dell'invenzione, si presentano allo stato di cocrlstrallizzato come definito qui di seguito. The associations according to the invention are advantageously prepared in proportions of 10/90 up to 90/10 (by weight) or preferably in proportions of 20/80 up to 80/20. They occur in the physical mixture state of the powders, but furthermore, and this constitutes another aspect of the present invention, they occur in the co-precipitate state; or still according to a third aspect of the invention, they present themselves in the co-crystallized state as defined hereinafter.
La presente Invenzione riguarda anche le forme purificate costituite dall'associazione cocristallizzata di almeno un componente del gruppo B di formula generale (I) con almeno un componente del gruppo A definito dalla formula generale (II). The present invention also relates to the purified forms consisting of the co-crystallized association of at least one component of group B of general formula (I) with at least one component of group A defined by general formula (II).
Si effettua la cocristallizzazione nel rapporto stechiometrico costante di una mole di componente (di componenti) di formula generale (I) con Co-crystallization is carried out in the constant stoichiometric ratio of one mole of component (of components) of general formula (I) with
2 moli di componente (componenti) del gruppo A di formula generale (II) [questo rapporto stechiometrico corrispondendo alla proporzione relativa di circa 43-44/57-56 in peso nel caso in cui il componente A è un prodotto di formula generale (I) per il quale A^^ha la struttura (la)]. 2 moles of component (components) of group A of general formula (II) [this stoichiometric ratio corresponding to the relative proportion of about 43-44 / 57-56 by weight if component A is a product of general formula (I ) for which A ^^ has the structure (la)].
L'associazione cocristallizzata secondo l'invenzione può venire impiegata, in alternativa, come agenti antimicrobico purificato e stabile, e possiede anche una attività in vivo migliorata e anche una buona biodisponibilità, oppure come mezzo di purificazione di un componente minoritario delle streptogramine corrispondenti alla formula generale (II). The co-crystallized association according to the invention can be used, alternatively, as a purified and stable antimicrobial agent, and also has an improved in vivo activity and also a good bioavailability, or as a means of purification of a minority component of the streptogramins corresponding to the formula general (II).
In effetti, non è mai stato possibile puri ficare un componente del gruppo A di formula generale (II) mediante cristallizzazione; pertanto, fino ad ora, erano noti soltanto metodi cromatografici per preparare un prodotto purificato del gruppo A di formula generale (II) e non era noto alcun altro metodo di purificazione che consentisse di isolare questi prodotti in notevoli quantità. In fact, it has never been possible to purify a component of group A of general formula (II) by crystallization; therefore, until now, only chromatographic methods were known for preparing a purified product of group A of general formula (II) and no other purification method was known which would allow the isolation of these products in large quantities.
Si è ora messo in evidenza che il componente del gruppo A di formula generale (II) può venire ottenuto allo stato puro passando attraverso l'intermedio dell'associazione cocristallizzata definìt<v sopra. Una miscela grezza contenente almeno 30% di componente minoritario del gruppo A corrispondente alla formula generale (II) in soluzione in un solvente organico come un chetone (per esempio, acetone, metiletilchetone, metilisobutilchetone), un estere (per esempio acetato d'etile, acetato di isopropile, acetato di butile, acetato di isobutile), un solvente clorurato (per esempio, cloruro di metilene, cloroformio, dicloro-1,2 etano), oppure un nitrile (per esempio acetonitrile), e addizionata di un componente del gruppo B definito dalla formula generale (I), porta ad ottenere un composto cocristallizzato nelle proporzioni precedentemente definite. E* inteso che la quantità di composto di formula generale (I) introdotta viene scelta opportunamente affinchè la concentrazione residua di questo prodotto (dopo la cocristalllzzazicne) sia inferiore alla sua solubilità nel mezzo. E. anche inteso che variazioni nelle rispettive concentrazioni del mezzo iniziale nel prodotto di formula generale (II) e nel prodotto di formula generale (I) non comportano una modificazione del composto cocristallizzato ottenuto. L'associazione cocristallizzata così ottenuta, sciolta in un solvente come per esempio metilisobutilchetone oppure dicloroetano, e trattata In mezzo acido (per esempio acido solforico, acido cloridrico) consente di ottenere, dopo trattamento della fase organica con un solvente per esempio esano, il componente minoritario del gruppo A, purificato e esente dal componente del gruppo B. It has now been pointed out that the component of group A of general formula (II) can be obtained in the pure state by passing through the intermediate of the co-crystallized association defined above. A crude mixture containing at least 30% minority component of group A corresponding to the general formula (II) in solution in an organic solvent such as a ketone (for example, acetone, methylethyl ketone, methyl isobutyl ketone), an ester (for example ethyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate, isobutyl acetate), a chlorinated solvent (for example, methylene chloride, chloroform, dichloro-1,2 ethane), or a nitrile (for example acetonitrile), and added with a component of the group B defined by the general formula (I), leads to obtain a co-crystallized compound in the proportions previously defined. It is understood that the introduced amount of compound of general formula (I) is suitably chosen so that the residual concentration of this product (after co-crystallization) is lower than its solubility in the medium. E. also understood that variations in the respective concentrations of the initial medium in the product of general formula (II) and in the product of general formula (I) do not involve a modification of the co-crystallized compound obtained. The co-crystallized association thus obtained, dissolved in a solvent such as for example methylisobutylketone or dichloroethane, and treated in an acid medium (for example sulfuric acid, hydrochloric acid) allows to obtain, after treatment of the organic phase with a solvent for example hexane, the component minority of group A, purified and exempt from the component of group B.
Questa associazione cocristallizza':a, peraltro, presenta il vantaggio di una stabilità notevolmente aumentata, di un elevato grado di purezza e soprattutto di consentire una facile realizzazione industriale. This association co-crystallizes: a, however, has the advantage of a considerably increased stability, a high degree of purity and above all of allowing an easy industrial realization.
E ben chiaro che questo metodo può anche venire adattato alla preparazione di cocristallizzati con derivati modificati dei componenti naturali del gruppo B delle streptogramine e che questi cocristallizzati rientrano anch'essl nell'ambito della presente invenzione; parimenti, la preparazione delle forme purificate dei componenti minoritari di formula generale (II) partendo da tali cocristallizzati rientra anch'essa nell'ambito della presente invenzione. It is clear that this method can also be adapted to the preparation of co-crystallized products with modified derivatives of the natural components of group B of streptogramins and that these co-crystallized substances also fall within the scope of the present invention; likewise, the preparation of the purified forms of the minority components of general formula (II) starting from such co-crystallized products also falls within the scope of the present invention.
Un modo di realizzazione preferito dell'invenzione riguarda un’associazione di pristinamicina IB [come definita sopra nel caso in cui rappresenti un radicale di formula generale (la) in cui Y è un radicale metilamminico e R' è un atomo di idrogeno, e R è un radicale etile] oppure di virginiamicina SI [come è definita sopra quando rappresenta un radicale di formula generale (la) per il quale Y e R’ sono atomi di idrogeno, ed R è un radicale etile] oppure di una miscela di virginiamicina SI e di virginiamicina S4 [come è definita sopra quando è definito come per la virginiamicina SI e R è un radicale metile] con la pristinamicina IIB [come è definita sopra con la formula generale (II) nella quale R" è metile] e contenente meno di ii% di impurezze e preferibilmente meno di di impurezze. A preferred embodiment of the invention relates to an association of pristinamycin IB [as defined above in the case in which it represents a radical of general formula (la) in which Y is a methylamine radical and R 'is a hydrogen atom, and R is an ethyl radical] or virginiamycin SI [as defined above when it represents a radical of general formula (la) for which Y and R 'are hydrogen atoms, and R is an ethyl radical] or a mixture of virginiamycin SI and virginiamycin S4 [as defined above when defined as for virginiamycin SI and R is a methyl radical] with pristinamycin IIB [as defined above with the general formula (II) in which R "is methyl] and containing less 2% of impurities and preferably less than 1% of impurities.
Un modo di realizzazione preferito dell'invenzione riguarda anche una streptogramina purificata costituita dall'associazione dì un componente del gruppo B delle streptogramlne definita dalla formula generale (I) e da un componente del gruppo A di formula generale (II) contenente una proporzione relativa dei componenti del gruppi B ed A in un rapporto molare costante dell'ordine di grandezza di 1/2. A preferred embodiment of the invention also relates to a purified streptogramin constituted by the association of a component of group B of the streptograms defined by the general formula (I) and by a component of group A of general formula (II) containing a relative proportion of the components of groups B and A in a constant molar ratio of the order of magnitude of 1/2.
Secondo l'invenzione, le nuove associazioni di almeno un componente del gruppo B delle streptogramine di formula generale (I) e di almeno un componente del gruppo A di formula generale (II) possono venire ottenute, per esempio, mediante preparazione del composto cocristallizzato come è definito sopra. Quando si vuole ottenere un 'associazione in differenti proporzioni, il composto cocristallizzato così preparato può venire associato con almeno uno dei componenti di formula generale (I) oppure con almeno un componente del gruppo A di formula generale (II) preventivamente purificati e in quantità opportuna per ottenere le proporzioni desiderate, oppure il componente del gruppo A di formula generale (II) (oppure una loro miscela) può venire purificato partendo dal cocristallizzato, quindi può'venire mescolato in adatte proporzioni con uno o più componenti del gruppo B di formula generale (I). Come alternativa, le associazioni secondo l'invenzione possono venire preparate dopo isolamento del componente (dei componenti) del gruppo B e diti componente del gruppo A di formula generale (II) partendo dalla corrispondente streptogramina naturale, mediante purificazione dì ciascuno di questi componenti, quindi miscelazione dei componenti purificati, nelle proporzioni desiderate come precedentemente definite. According to the invention, the new associations of at least one component of group B of streptogramins of general formula (I) and of at least one component of group A of general formula (II) can be obtained, for example, by preparing the co-crystallized compound such as is defined above. When it is desired to obtain an association in different proportions, the co-crystallized compound thus prepared can be associated with at least one of the components of general formula (I) or with at least one component of group A of general formula (II) previously purified and in a suitable quantity. to obtain the desired proportions, or the component of group A of general formula (II) (or a mixture thereof) can be purified starting from the co-crystallized, therefore it can be mixed in suitable proportions with one or more components of group B of general formula (THE). Alternatively, the combinations according to the invention can be prepared after isolation of the component (s) of group B and one component of group A of general formula (II) starting from the corresponding natural streptogramin, by purification of each of these components, then mixing of the purified components, in the desired proportions as previously defined.
Le associazioni secondo l'invenzione possono anche venire fatte copreclpitare nelle proporzioni desiderate, partendo da una soluzione dei componenti di formula generale (I) e (II) [oppure in alternativa da una soluzione del cocristallizzato e da uno dei componenti di formula generale (I) oppure (11)3 i-n metilisobutilchetone, in acetone oppure in cloruro di metilene, versata in esano, in cicloesano oppure in acqua. The associations according to the invention can also be made to cover in the desired proportions, starting from a solution of the components of general formula (I) and (II) [or alternatively from a solution of the co-crystallized product and from one of the components of general formula (I ) or (11) 3 i-n methyl isobutyl ketone, in acetone or in methylene chloride, poured into hexane, cyclohexane or water.
La preparazione e la separazione dei componenti dei gruppi A e B viene effettuata mediante fermentazione e isolamento dei costituenti partendo dal mosto di fermentazione secondo o in analogia con il metodo descritto da J. Preud'homme et:coll., Bull. Soc. Chim. Fr., voi.2, 585 (1968), in Antibiot. & Chemother., 5, 632 (1955) oppure 7, 606 (1957), in Chromatog. Sym., 2° Bruxelles, 181 (1962), in Antibiot. The preparation and separation of the components of groups A and B is carried out by fermentation and isolation of the constituents starting from the fermentation must according to or in analogy with the method described by J. Preud'homme et: coll., Bull. Soc. Chim. Fr., vol. 2, 585 (1968), in Antibiot. & Chemother., 5, 632 (1955) or 7, 606 (1957), in Chromatog. Sym., 2nd Brussels, 181 (1962), in Antibiot.
Ann., 728784 (1954-55), nel brevetto US 3299 047 Ann., 728784 (1954-55), in US patent 3299 047
oppure In Streptogramine als Modelsysterne :fUr den kationentransport durch Membranen, Dlssertatlon zur Erlangung des Ooktorgrades der mathematisch-Naturwissenschaft lichen Facultdt der Georg-August Universitàt zu or In Streptogramine als Modelsysterne: fUr den kationentransport durch Membranen, Dlssertatlon zur Erlangung des Ooktorgrades der mathematisch-Naturwissenschaft lichen Facultdt der Georg-August Universitàt zu
Gdttingen, Gdttingen 1979 oppure come descritto qui Gdttingen, Gdttingen 1979 or as described here
di seguito negli esempi.In particolare, nel caso delle pristinamicine , la separazione dei componenti dei in the examples below. In particular, in the case of pristynamycins, the separation of the components of
gruppi A e B viene effettuata ponendo in sospensione Groups A and B is carried out by placing in suspension
la streptogramina grezza in un solvente organico, crude streptogramin in an organic solvent,
come un acetato (per esempio acetato d'etile) e as an acetate (e.g. ethyl acetate) e
quindi effettuando la filtrazione oppure la centrifugazione del componente grezzo del gruppo A e l'estrazione del componente del gruppo B in mezzo then carrying out the filtration or centrifugation of the raw component of group A and the extraction of the component of group B in the middle
acido acquoso e effettuando quindi una nuova estrazione in mezzo clcruTetilmico La separazione aqueous acid and then carrying out a new extraction in clcruTethylmic medium The separation
dei componenti dei gruppi A e B può anche venire effettuata mediante estrazione acida di una soluzione di streptogramina grezza in metilisobutilchetone, quindi isolamento mediante estrazione del componente del gruppo B partendo dalla fase acquosa of the components of groups A and B can also be carried out by acid extraction of a solution of crude streptogramin in methylisobutylketone, then isolation by extraction of the component of group B starting from the aqueous phase
e isolamento del componente del gruppo A mediante precipitazione partendo dalla fase organica. and isolation of the component of group A by precipitation starting from the organic phase.
Dopo separazione, la purificazione dei componenti del gruppo B delle streptogramine può venire effettuata mediante cristallizzazione in un alcol After separation, purification of the B group components of the streptogramins can be carried out by crystallization in an alcohol
come etanolo, metanolo oppure isopropanolo, in un acetato (per esemplo, acetato di isopropile oppure acetato di butile), in un chetone (per esempio metiletilchetone ) oppure in acetonitrile oppure mediante cromatografia. La purificazione dei componenti del gruppo A di formula generale (II) può venire effettuata mediante cromatografia eluendo con una miscela acetonitrile-acqua. as ethanol, methanol or isopropanol, in an acetate (for example, isopropyl acetate or butyl acetate), in a ketone (for example methylethyl ketone) or in acetonitrile or by chromatography. The purification of the components of group A of general formula (II) can be carried out by chromatography eluting with an acetonitrile-water mixture.
Come alternativa, la preparazione dei componenti dei gruppi A e B rispettivamente di formula generale (II) e (I) viene effettuata come è descritto nella domanda di brevetto francese 2689 518, mediante fermentazione separata secondo i seguenti stadi: As an alternative, the preparation of the components of groups A and B respectively of general formula (II) and (I) is carried out as described in the French patent application 2689 518, by separate fermentation according to the following stages:
- primo stadio (facoltativo), mutagenesi su un microorganismo produttore di streptogramine non-selettivo, e - secondo stadio, selezione dei microorganismi selettivi. - first stage (optional), mutagenesis on a non-selective streptogramin producing microorganism, and - second stage, selection of the selective microorganisms.
I microorganismi non-selettivi, in generale, Non-selective microorganisms, in general,
sono Actinomiceti e funghi. I microorganismi di partenza impiegabili nel procedimento sono, in particolare, microorganismi produttori non-selettivi di are Actinomycetes and Fungi. The starting microorganisms that can be used in the process are, in particular, non-selective producing microorganisms of
una streptogramina scelta nel gruppo che comprende pristinamicina, virginiamicina, micamicina, ostreogricina. a streptogramin selected from the group including pristinamycin, virginiamycin, micamycin, ostreogricin.
viridogriseina, vernamicina e etamicina. A titolo viridogrisein, vernamycin and etamycin. By way
esemplificativo, microorganismi non-selettivi che exemplary, non-selective microorganisms which
possono venire impiegati vengono citati qui di se- can be used are mentioned here below
guito nella tabella. following the table.
MICROORGANISMI ANTIBIOTICI ANTIBIOTIC MICROORGANISMS
FUNGHI MUSHROOMS
Micromonospora sp. vernamicina Micromonospora sp. vernamycin
STREPTOMYCES STREPTOMYCES
S. alborectus virginiamicina S. griseus (NRRL2426) viridogriseina S. lavendulae etamicina S. alborectus virginiamycin S. griseus (NRRL2426) viridogriseina S. lavendulae etamycin
S. loTdensis (ATCC11415) vernami»;ina S. loTdensis (ATCC11415) vernami "; ina
S. mitakaensis (ATCC15297) micamicina S. mitakaensis (ATCC15297) mycamycin
S. ostreogriseus (ATCC27455) ostreogricina S. pristinaespiralis (ATCC25486) pristinamicina S. virginiae (ATCC13161) virginiamieina ACTINOMYCES S. ostreogriseus (ATCC27455) ostreogricin S. pristinaespiralis (ATCC25486) pristinamicin S. virginiae (ATCC13161) virginiamiein ACTINOMYCES
A.daghestanicus etamicina A.daghestanicus etamycin
Più in particolare, la preparazione viene ef- More specifically, the preparation is carried out
fettuata partendo da microorganismi scelti tra made starting from microorganisms chosen from among
Streptomyces alborectus, Streptomyces mitakaensis, Streptomyces alborectus, Streptomyces mitakaensis,
Streptomyces pristinaespiralis, Streptomyces ostreo- Streptomyces pristinaespiralis, Streptomyces ostreo-
griseus e Streptomyces virginiae. griseus and Streptomyces virginiae.
Il primo stadio della preparazione consiste The first stage of the preparation consists
nel modificare il microorganismo non-selettivo, in in modifying the non-selective microorganism, in
modo da fare aumentare le sue capacità globali di produzione di antibiotico e/o in modo che esso sintetizzi soltanto uroscilodaide componenti delle streptogramine . Si può ottenere ciò mediante modificazioni genetiche (per esempio, mutazione a livello di geni di struttura di enzimi implicati nella via di biosintei oppure a livello di sequenze che consentono l'espressione di tali geni di struttura), oppure biochimici (modificazione di un meccanismo di post-traduzione, alterazione di un meccanismo di retroinibizione ecc..). Si sono impiegati diversi agenti di mutagenesi: so as to increase its overall antibiotic production capacities and / or so that it synthesizes only uroscilodaide constituents of streptogramins. This can be achieved by genetic modifications (for example, mutation at the level of structure genes of enzymes involved in the biosynthes pathway or at the level of sequences that allow the expression of such structure genes), or biochemical (modification of a mechanism of post-translation, alteration of a retroinhibition mechanism, etc.). Several mutagenic agents were used:
- agenti fisici: raggi X, raggi ultravioletti; oppure - agenti chimici: agenti alchilanti come stilmetansolfonato (EMS), N-metil-N'-nitro-N-nitrosoguanidina (Delie et al. Mutation Res. 9 (1970) 167-182), oppure 4-nitrochinolin-l-ossido (NQO); agenti bialchilanti; agenti intercalanti; oppure - physical agents: X rays, ultraviolet rays; or - chemical agents: alkylating agents such as stilmethanesulfonate (EMS), N-methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine (Delie et al. Mutation Res. 9 (1970) 167-182), or 4-nitroquinolin-1-oxide (NQO); balancing agents; intercalating agents; or
- qualsiasi sistema di inserimento di mutagenesi sull*ADN e in particolare i trasposoni, i.plasmidi integrativi, i fagi oppure i profagi; oppure anche - la fusione di protoplasti (Cohen , Nature 268 (1977) 171-174). - any system of insertion of mutagenesis on ADN and in particular transposons, integrative plasmids, phages or prophages; or also - the fusion of protoplasts (Cohen, Nature 268 (1977) 171-174).
Questi agenti (da soli oppure in combinazione) possono venire applicati sui microorganismi non-selettivi allo stato di spore, di spore germinate oppure nel corso della germinazione oppure sul micelio. These agents (alone or in combination) can be applied on non-selective microorganisms in the state of spores, germinated spores or during germination or on the mycelium.
Nella preparazione si possono anche effettuare manipolazioni (a caso oppure mirate) che consentono di ottenere microorganismi capaci di produrre selettivamente un componente delle streptogramine partendo da microorganismi non selettivi. In the preparation it is also possible to carry out manipulations (random or targeted) which allow to obtain microorganisms capable of selectively producing a component of streptogramins starting from non-selective microorganisms.
Il secondo stadio della preparazione riguarda l’identificazione e l'isolamento dei microorganismi selettivi. Questo stadio può venire realizzato in particolare effettuando una prova di sensibilità nei confronti di un germe. Esistono differenti germi sensibili in particolare ai componenti deL gruppo A oppure a quelli del gruppo B delle streptogramine: per esempio Bacillus subtilis (ATCC6633), Bacillus circulans, Bacillus cereus (Watanabe, J. Antibio. Ser. The second stage of preparation concerns the identification and isolation of selective microorganisms. This stage can be achieved in particular by carrying out a sensitivity test for a germ. There are different germs sensitive in particular to the components of group A or to those of group B of streptogramins: for example Bacillus subtilis (ATCC6633), Bacillus circulans, Bacillus cereus (Watanabe, J. Antibio. Ser.
A XIII(1) (I960) 62), oppure C. xerosis (Watanabe precedentemente citato) che sono sensibili in particolare ai componenti del gruppo B; Streptococcus agalactiae B96 (Antimicrob. Agents Chemother. 10(5) (1976) 795), Micrococcus luteus (Prikrylova precitato) oppure Sarcina lutea (ATCC9341) che sono sensibili specificamente ai componenti del gruppo A. E* inoltre possibile preparare artificialmente germi sensibili specificamente ad un componente delle streptogramine inserendo, in un germe sensibile aidue componentl delle streptogramine, un gene resistente a unq,di esse. Alcuni di questi geni sono stati clonati (Le Goffic et al., J. Antibio. XXX(8), 665 (1977); Le Goffic et al., Ann. Microbiol. Inst. A XIII (1) (I960) 62), or C. xerosis (Watanabe mentioned above) which are sensitive in particular to the components of group B; Streptococcus agalactiae B96 (Antimicrob. Agents Chemother. 10 (5) (1976) 795), Micrococcus luteus (Prikrylova above) or Sarcina lutea (ATCC9341) which are specifically sensitive to components of group A. It is also possible to artificially prepare specifically sensitive germs to a component of streptogramins by inserting, in a germ sensitive to the two components of streptogramins, a gene resistant to one of them. Some of these genes have been cloned (Le Goffic et al., J. Antibio. XXX (8), 665 (1977); Le Goffic et al., Ann. Microbiol. Inst.
Pasteur 128B, 471 (1977); Solh et al., Path. Biol. 32(5), 362, (1984), e alcuni di tali geni vengono introdotti in differenti germi adottando tecniche classiche di biologia molecolare. Lo stadio di selezione può venire effettuato anch'esso per mezzo del test ELISA usando anticorpi specifici dei componenti A oppure B, oppure anche adottando tecniche analitiche come cromatografia (cromatografia in fase liquida, cromatografla su strato sottile, ecc..). Pasteur 128B, 471 (1977); Solh et al., Path. Biol. 32 (5), 362, (1984), and some of these genes are introduced into different germs by adopting classical techniques of molecular biology. The selection step can also be carried out by means of the ELISA test using specific antibodies of components A or B, or also by adopting analytical techniques such as chromatography (liquid chromatography, thin layer chromatography, etc.).
Nel caso di un test di sensibilità nei confronti di un germe, è inoltre preferibile convalidare la selezione mediante dosaggio cromatografico. In the case of a susceptibility test against a germ, it is also preferable to validate the selection by chromatographic assay.
Così, secondo l'invenzione, è ora possibile ottenere in quantità industriale una nuova forma purificata di streptogramina il cui contenuto di impurezze, la cui definizione e la cui costanza di composizione sono conformi alle esigenze delle legislazioni riguardanti la registrazione e che possiede inoltre una attività in vivo ed una biodisponibilità migliorate e anche una minore tossicità. La nuova associazione potrà così portare un rimedio all'assenza di trattamento con un antibatterico di questa classe in numerosi paesi. Thus, according to the invention, it is now possible to obtain in industrial quantities a new purified form of streptogramin whose impurity content, whose definition and constancy of composition comply with the requirements of the legislation concerning registration and which also possesses an activity in vivo and improved bioavailability and also lower toxicity. The new association will thus be able to remedy the absence of treatment with an antibacterial of this class in many countries.
La nuova associazione di un componente del gruppo B delle streptogramine di formula generale (I) e di un componente del gruppo A delle streptogramine di formula generale (II) presenta una attività in vivo particolarmente interessante, in particolare sui germi Gram-positivi. In vivo, nel topo essa si è dimostrata attiva su Staphylococcus aureus IP 8203 a dosi di 30-50 mg/kg per via orale. The new association of a component of group B of streptogramins of general formula (I) and of a component of group A of streptogramins of general formula (II) shows a particularly interesting in vivo activity, in particular on Gram-positive germs. In vivo, in mice it was shown to be active on Staphylococcus aureus IP 8203 at oral doses of 30-50 mg / kg.
A titolo esemplificativo, vengono riportati qui di seguito i valori CD50 per via orale di parecchie associazioni dei componenti di formula generale (I) e (II) nell'infezione sperimentale del ratto provocata da Staphylococcus aureus IP 8203 By way of example, the oral CD50 values of several combinations of components of general formula (I) and (II) in the experimental rat infection caused by Staphylococcus aureus IP 8203 are reported below.
Nella tabella I che segue, le associazioni studiate vengono preparate mediante coprecipitazione in esano, partendo da una soluzione dei componenti di formula generale (I) e (II) in metilisobutilchetone oppure in acetone: In the following table I, the studied associations are prepared by co-precipitation in hexane, starting from a solution of the components of general formula (I) and (II) in methylisobutylketone or in acetone:
egociazkne: Prodrtto (I) / prodotto (II) : CD^ (mg/kg<) >p.o. egociazkne: Product (I) / product (II): CD ^ (mg / kg <)> p.o.
PI (esempio U/PIIB (esenpio 18) PI (example U / PIIB (example 18)
10/90 44 10/90 44
20/80 32 20/80 32
30/70 30 30/70 30
70/30 30 70/30 30
80/20 30 80/20 30
90/10 50 90/10 50
Tabella I Table I.
Nella Tabella II che segue, le associazioni illustrate sono prodotti cocristallizzati preparati come è descritto negli esempi. In Table II below, the associations illustrated are co-crystallized products prepared as described in the examples.
Badartene: Prodotto (I)/iz edotta (Π) 3⁄4 (n»3⁄4qs) p.o. ocristallisati Take care: Product (I) / iz edotta (Π) 3⁄4 (n »3⁄4qs) p.o. ocrystallized
PL/ΡΏΒ (esenpio 9 ) 33 PL / ΡΏΒ (example 9) 33
FTA/PHB (esenpio 11) 2B FTA / PHB (example 11) 2B
ΡΣΒ^ΡΠΒ (esenpio 12) 32 ΡΣΒ ^ ΡΠΒ (example 12) 32
HIC/ΡΠΒ (esaipoo 13) 36 HIC / ΡΠΒ (hexipoo 13) 36
esociartme: Prodotto (I)/prodotto (Π) oocristallizzatL <(>ng'Hg) Ρ·Ο. exociartme: Product (I) / product (Π) or crystallized L <(> ng'Hg) Ρ · Ο.
ΡΊΕ/ΡΙΙΒ (eaarpio 14) so ΡΊΕ / ΡΙΙΒ (eaarpio 14) I know
Fattore S/ΡΏΖ (esenpio 15) 32 Factor S / ΡΏΖ (example 15) 32
àttere SL/ΡΠΒ (esenpio 16) SD attere SL / ΡΠΒ (example 16) SD
Pattare S/PHF (esenpio 17) 90 Patte S / PHF (example 17) 90
Tabella Π TableΠ
Nella Tabella III che segue l'associazione descritta viene preparata sotto forma di una miscela fisica delle polveri. In Table III below, the described association is prepared in the form of a physical mixture of the powders.
A3⁄4r3⁄4d azione: Phxbto (D/prodotto (II) °°50 (,n8/kg:i p'°· PIA (esenpio U/PIIB (esenpio 18) 30/70 36 A3⁄4r3⁄4d action: Phxbto (D / product (II) °° 50 (, n8 / kg: i p '° PIA (example U / PIIB (example 18) 30/70 36
PIA (esenpio D/PIIB (esempio 18) 50/50 40 PIA (example D / PIIB (example 18) 50/50 40
Fattore S (esenpio 5)/PIIB (esenpio 18) 44 Factor S (example 5) / PIIB (example 18) 44
30/70 30/70
Tabella III Table III
Inoltre, la nuova associazione non presenta tossicità: nessun segno di tossicità si manifesta nel topo in corrispondenza della dose di 150 mg/kg per via orale (2 somministrazioni). Furthermore, the new association does not show toxicity: no signs of toxicity occur in mice at the dose of 150 mg / kg orally (2 administrations).
Secondo l'invenzione, quando l'associazione cocristallizzata viene impiegata come mezzo di purificazione del componente di formula generale (II), questo può venire ottenuto mediante estrazione acida di una soluzione del composto cocristalliz.zato in un chetone (per esempio, metilisobutilchetone), quindi isolamento mediante estrazione del componente del gruppo A effettuando una precipitazione a partire dalla fase organica. According to the invention, when the co-crystallized association is used as a purification means of the component of general formula (II), this can be obtained by acid extraction of a solution of the co-crystallized compound in a ketone (for example, methyl isobutyl ketone), then isolation by extraction of the component of group A by carrying out a precipitation starting from the organic phase.
Gli esempi che seguono, dati a titolo non limitativo, illustrano la presente invenzione. The following examples, given without limitation, illustrate the present invention.
Negli esempi che seguono è inteso che i titoli vengono indicati in % in peso. In the following examples it is understood that the titles are indicated in% by weight.
e purificazione dei componenti del Gruppo B Esemplo 1 and purification of Group B components Example 1
30 kg di pristinamicina grezza [pristinamicina IA (PIA) : 20,7%, pristinamicina IB (PIB) : 3,9%, pristinamicina IC (PIC) : 0,6%, pristinamicina ID (PID) : 0,3%, pristinamicina IIB (PIIB) : 8%, pristinamicina HA (PIIA) : 45%, pristinamicina IIF (PIIF) : inferiore a 0,5% (non dosato), pristinamicina IIG (PIIG): inferiore 0,5% (non dosato) vengono messi in sospensione in 210 litri di acetato d'etile e vengono sottoposti ad agitazione per 15 ore a temperatura ambiente. La sospensione viene filtrata e il filtrato acetato d'etile viene raccolto e estratto con 30 kg crude pristinamycin [pristinamycin IA (PIA): 20.7%, pristinamycin IB (PIB): 3.9%, pristinamycin IC (PIC): 0.6%, pristinamycin ID (PID): 0.3%, pristinamycin IIB (PIIB): 8%, pristinamycin HA (PIIA): 45%, pristinamycin IIF (PIIF): less than 0.5% (undetermined), pristynamycin IIG (PIIG): less than 0.5% (undetermined) they are suspended in 210 liters of ethyl acetate and stirred for 15 hours at room temperature. The suspension is filtered and the ethyl acetate filtrate is collected and extracted with
2 volte 20 litri di acido solforico IN quindi 20 2 times 20 liters of sulfuric acid IN then 20
litri di acqua distillata. Le fasi acquose riunite vengono lavate con 6 volte 15 litri di acetato d'etile, quindi vengono regolate,a pH 7 mefdiante aggiunta di 30 litri di una soluzione al 10% di bicarbonato di sodio e estratte con 3 volte 30 litri di cloruro di metilene. Le fasi clorometileniche vengono riunite e lavate,con 10 litri di acqua distillata. Il cloruro di metilene viene quindi distillato e sostituito con 50 litri di etanolo. La miscela viene quindi trattata a riflusso con 0,8 kg di nero L3S per 30 minuti. Dopo filtrazione e lavaggio con 2 volte 5 litri di etanolo, la miscela viene raffreddata fino a 10<e>C in 15 ore. Dopo aver mantenuto per 1 ora a 10°C, si filtra la sospensione e la si lava con 3 volte 7 litri di etanolo. Dopo essiccamento del solido a 40°C a pressione ridotta, si ottengono 5,7 kg di pristinamicina I purificata (qui di seguito denominata PI). liters of distilled water. The combined aqueous phases are washed with 6 times 15 liters of ethyl acetate, then they are adjusted to pH 7 by adding 30 liters of a 10% solution of sodium bicarbonate and extracted with 3 times 30 liters of methylene chloride . The chloromethylene phases are combined and washed with 10 liters of distilled water. The methylene chloride is then distilled and replaced with 50 liters of ethanol. The mixture is then refluxed with 0.8 kg of L3S black for 30 minutes. After filtration and washing with 2 times 5 liters of ethanol, the mixture is cooled to 10 <e> C in 15 hours. After maintaining it for 1 hour at 10 ° C, the suspension is filtered and washed with 3 times 7 liters of ethanol. After drying the solid at 40 ° C under reduced pressure, 5.7 kg of purified pristinamycin I (hereinafter referred to as PI) are obtained.
Titolo: 96,8* (PIA : 81,1%, PIB : 12%, PIC : 2,6%, PID : 1,1%); Titer: 96.8 * (PIA: 81.1%, PIB: 12%, PIC: 2.6%, PID: 1.1%);
Resa in PIA : 74*. Yield in PIA: 74 *.
1500 g di PI purificata vengono ripresi con 9 litri di dicloro-1,2 etano, quindi vengono addizionati di 1,5 equivalenti di anidride succinica e con 0,015 equivalenti di dimetilamminopiridinéi. La soluzione viene mantenuta per 1 settimana a 20°C, quindi viene introdotta in una colonna contenente 10 kg di silice (20-45 micrometri) [altezza della colonna: 1 m; diametro: 20 cmj. Si effettua l'eluizione mediante percolazione di una miscela di dicLoro-1,2 etano/metanolo ad una portata di 18 litri/ora per 6 ore; la percentuale di metanolo (avente un contenuto in acqua di 5%) viene aumentata da 0* a 43⁄4> nel corso della cromatografia. Si isolano 47 frazioni da 2,4 litri. 1500 g of purified PI are taken up with 9 liters of dichloro-1,2 ethane, then they are added with 1.5 equivalents of succinic anhydride and with 0.015 equivalents of dimethylaminopyridine. The solution is kept for 1 week at 20 ° C, then it is introduced into a column containing 10 kg of silica (20-45 micrometers) [column height: 1 m; diameter: 20 cmj. Elution is carried out by percolating a mixture of dichloro-1,2 ethane / methanol at a flow rate of 18 liters / hour for 6 hours; the percentage of methanol (having a water content of 5%) is increased from 0 * to 43⁄4> in the course of chromatography. 47 fractions of 2.4 liters are isolated.
Le frazioni da 5 a 15 vengono riunite, il dicloro—1,2 etano viene evaporato e viene sostituito con 5 litri di etanolo. Dopo cristallizzazione, si ottengono 365 g di PIA con titolo 99,8%. The fractions 5 to 15 are combined, the dichloro-1,2 ethane is evaporated and replaced with 5 liters of ethanol. After crystallization, 365 g of PIA with 99.8% titer are obtained.
Esemplo 2 Example 2
Le frazioni 36 e 39 della cromatografia descritta nell'esempio 1 vengono riunite e il dicloro-1,2 etano viene distillato; si ottengono così 210 g di solido. 40 g di questo solido vengono ripresi con 8 litri di acqua ai quali si aggiungono 8 era di acido cloridrico 10 N. Dopo 3 ore a 90°C, si neutralizza la soluzione a pH 6,5 con bicarbonato di sodio. La soluzione viene estratta con tre volte 1 litro di acetato d'etile e l'estratto viene lavato con 2 volte 0,2 litri di acqua. Dopo trattamento con carbone, l'acetato d'etile viene evaporato e sostituito con 600 era di etanolo. Dopo ricristallizzazione, si ottengono 20 g di PIB con titolo 97%. The fractions 36 and 39 of the chromatography described in Example 1 are combined and the dichloro-1,2 ethane is distilled; 210 g of solid are thus obtained. 40 g of this solid are taken up with 8 liters of water to which 8 era of 10 N hydrochloric acid are added. After 3 hours at 90 ° C, the solution is neutralized to pH 6.5 with sodium bicarbonate. The solution is extracted with three times 1 liter of ethyl acetate and the extract is washed with 2 times 0.2 liters of water. After treatment with carbon, the ethyl acetate is evaporated and replaced with 600 era of ethanol. After recrystallization, 20 g of PIB with 97% titer are obtained.
Esempio 3 Example 3
Le frazioni da22a26 della cromatografia descritta nell'esempio 1 vengono riunite e il dicloro-1,2 etano viene distillato; si ottengono così 139 g di solido. Questo solido viene ripreso con LTI minimo di dicloro-1,2 etano e viene introdotto in una colonna di silice. L'eluizione viene effettuata mediante percolazione di una miscela dicloro-1,2 The fractions from 22 to 26 of the chromatography described in Example 1 are combined and the dichloro-1,2 ethane is distilled; 139 g of solid are thus obtained. This solid is taken up with a minimum LTI of dichloro-1,2 ethane and is introduced into a silica column. The elution is carried out by percolating a dichloro-1,2 mixture
etano/metanolo con una portata di 18 litrl/ora per 6 ore; la percentuale di metanolo (contenente 5* di acqua) viene fatta aumentare da 0% a 5% nel corso della cromatografia. Si isolano 48 frazioni da 2,4 litri. Le frazioni da 38 a 43 vengono evaporate e il solido viene ripreso con 300 era di etanolo. Dopo ricristallizzazione, si ottengono 22 g di PI al 40% di PIC. ethane / methanol with a flow rate of 18 liters / hour for 6 hours; the percentage of methanol (containing 5 * of water) is increased from 0% to 5% during the chromatography. 48 fractions of 2.4 liters are isolated. The fractions 38 to 43 are evaporated and the solid is taken up with 300 era of ethanol. After recrystallization, 22 g of PI at 40% of PIC are obtained.
Successive cromatografie su silice (20-45 micrometri) effettuando la percolazione con un eluente cloruro di metilene/metanolo (98/2 volumi) consentono di ottenere 5 g di un solido che, dopo sbattimento con metil-isobutilchetone e ricristallizzazione in etanolo, titolo*,95% di PIC. Subsequent chromatographs on silica (20-45 micrometers) by percolating with an eluent methylene chloride / methanol (98/2 volumes) allow to obtain 5 g of a solid which, after shaking with methyl-isobutyl ketone and recrystallization in ethanol, title * , 95% of PIC.
Esempio 4 Example 4
1000 g di PI ottenuto come precedentemente descritto nell'esempio 1, vengono sciolti nella quantità minima di cloroformio e purificati mediante frazionamenti successivi su colonna di silice (20-45 micrometri). Dopo eluizione con cloroformio contenente 2-5% di metanolo, si ottiene un prodotto che viene concentrato a secco. Questo prodotto viene quindi purificato con 2 successivi passaggi sulla colonna di resina Diaion percolata con una miscela acetonitrile/acqua (60/40 in volume). Le frazioni vengono controllate mediante cromatografia.. Le frazioni contenenti PID vengono riunite e concentrate a secco. Si ottengono così circa 3 g di prodotto che titola al 60% di PID. Si effettua una purificazione supplementare mediante cromatografia in contro-corrente impiegando la miscela di solventi metilisobutilchetone/acetone/acido formico (40/2/40 in volume). La concentrazione a secco delle frazioni contenenti PID consente di ottenere X g di un solido che titola al 95% di PID. 1000 g of PI obtained as previously described in Example 1, are dissolved in the minimum quantity of chloroform and purified by successive fractions on a silica column (20-45 micrometers). After elution with chloroform containing 2-5% of methanol, a product is obtained which is concentrated to dryness. This product is then purified with 2 successive passages on the Diaion resin column percolated with an acetonitrile / water mixture (60/40 by volume). The fractions are checked by chromatography. The PID-containing fractions are pooled and concentrated to dryness. In this way about 3 g of product titrated at 60% of PID are obtained. Additional purification is carried out by counter-current chromatography using the solvent mixture methylisobutylketone / acetone / formic acid (40/2/40 by volume). The dry concentration of the fractions containing PID allows to obtain X g of a solid which titrates at 95% of PID.
Esemplo 5 Example 5
400 g di Staphylomycine (sotto forma di compresse - composizione iniziale: virginiamicina SI (SI) : 3,4%, virginiamicina S4 (S4): 0,9%] vengono introdotti in 4 litri di acqua. 400 g of Staphylomycine (in tablet form - initial composition: virginiamycin SI (SI): 3.4%, virginiamycin S4 (S4): 0.9%] are introduced into 4 liters of water.
Le compresse vengono disaggregate mediante agitazione per 15 minuti a 20°C. Si aggiunge 1 litro di cloruro di metilene e si prosegue l’agitazione per 1 ora. La fase clorometilenica viene quindi decantata e filtrata, quindi viene versata, in 30 minuti, in un volume di 5 litri di esano sottoposto ad agitazione. Dopo 1 ora di agitazione, si filtra la sospensione e si isola un solido che viene lavato con 3 volte 250 cm di esano. Dopo essiccamento, si isolano 52 g di prodotto solido che viene posto in sospensione in 370 cm di acetato d ' etile . Si effettuano due sbattimenti successivi a 20°C e con una durata di 18 ore. 11 filtrato corrispondente a ciascuno sbattimento viene portato a secco, quindi viene sciolto in 850 cm di metanolo a riflusso. Dopo diminuzione progressiva della temperatura fino a -20°C in 16 ore, si raccoglie, mediante filtrazione, un solido che viene lavato con una piccola quantità di metanolo. Dopo essiccamento del solido a 35°C a pressione ridotta, si ottengono 9 g del fattore S The tablets are disaggregated by shaking for 15 minutes at 20 ° C. 1 liter of methylene chloride is added and stirring is continued for 1 hour. The chloromethylene phase is then decanted and filtered, then it is poured, in 30 minutes, into a volume of 5 liters of hexane subjected to stirring. After 1 hour of stirring, the suspension is filtered and a solid is isolated which is washed with 3 times 250 cm of hexane. After drying, 52 g of solid product are isolated which is suspended in 370 cm of ethyl acetate. Two successive shakes are carried out at 20 ° C and with a duration of 18 hours. The filtrate corresponding to each shake is brought to dryness, then it is dissolved in 850 cm of methanol under reflux. After a gradual decrease in temperature down to -20 ° C in 16 hours, a solid is collected by filtration and washed with a small quantity of methanol. After drying the solid at 35 ° C under reduced pressure, 9 g of the S factor are obtained
(virginiamicina S). (virginiamycin S).
Titolo: 96# (SI : 75,4#, S4 : 20,6#). Title: 96 # (YES: 75.4 #, S4: 20.6 #).
Resa in fattore SI (virginiamicina SI) : 50#. Yield in factor SI (virginiamycin SI): 50 #.
Esempio 6 Example 6
1 g di fattore S ottenuto come precedentemente descritto nell'esempio 5, sciolto in acetonitrile fino alla concentrazione di 125 mg/cm , viene purificato in 4 operazioni mediante cromatografia su colonna di Nucléosil5C8 (altezza 25 cm, diametro esterno 2,54 cm) iniettando un volume di 2 cm e eluendo con la miscela acqua/acetonitrile 60/40 in volume, con una portata di 7,5 cm^/minuto. Ogni volta, si raccoglie un volume di 120 cm co.ntenente il fattore SI, ossia, in tutto, 480 cm . Si ripete la cromatografia quattro volte allo scopo di trattare la totalità di 1 g di fattore S. Si raccoglie cosi un volume dì circa 500 cm contenente il fattore SI. Si elimina 1'acetonitrile per mezzo di un evaporatore ruotante. Si estrae la fase acquosa con tre volte 50 cm di diclorometano. Si riuniscono le fasi in clorometilene, si lavano con 50 cm di acqua distillata, si anldrificano su solfato dì sodio e si filtrano. Si elimina il diclorometano per mezzo di un evaporatore ruotante, a pressione ridotta (5 mm di mercurio). Si ottengono così 1 g of factor S obtained as previously described in example 5, dissolved in acetonitrile up to a concentration of 125 mg / cm, is purified in 4 operations by column chromatography of Nucléosil5C8 (height 25 cm, external diameter 2.54 cm) by injecting a volume of 2 cm and eluting with the 60/40 water / acetonitrile mixture by volume, with a flow rate of 7.5 cm ^ / minute. Each time, a volume of 120 cm is collected with the SI factor, that is, in all, 480 cm. The chromatography is repeated four times in order to treat the totality of 1 g of factor S. A volume of about 500 cm containing the factor SI is thus collected. The acetonitrile is removed by means of a rotating evaporator. The aqueous phase is extracted with three times 50 cm of dichloromethane. The phases are gathered in chloromethylene, washed with 50 cm of distilled water, anldrified on sodium sulphate and filtered. The dichloromethane is removed by means of a rotating evaporator, at reduced pressure (5 mm of mercury). This is how they are obtained
0,67 g di fattore SI che titola a 99,6%. 0.67 g of SI factor titling to 99.6%.
PREPARAZIONE DI COMPOSTI GREZZI DEL GRUPPO A: PREPARATION OF CRUDE COMPOUNDS OF GROUP A:
Esempio 7 Example 7
500 g di pristinamicina grezza (pristinamicina IA (PIA) : 20,7%, 500 g crude pristinamycin (pristinamycin IA (PIA): 20.7%,
pristinamicina IB (PIB) : 3,9%, pristinamicina IC (PIO) : 0,6%, pristynamycin IB (PIB): 3.9%, pristynamycin IC (IOP): 0.6%,
pristinamicina ID (PID) : 0,3%, pristinamicina IIB (PIIB) : 8%, pristinamicina HA (PIIA): 45%J vengono sciolti in 50 litri di metilisobutilchetone. Questa soluzione viene estratta 5 volte con una fase acquosa costituita da 2,5 litri di acqua e 2,5 litri di acido solforico IN, quindi viene lavata con tre volte 10 litri di acqua. Il metilisobutilchetone viene quindi trattato con 7,5 litri di una soluzione acquosa di bicarbonato di sodio a 35 g/litro, quindi viene lavato con 5 litri di acqua. Ogni volta, la fase acquosa viene mescolata con la fase organica, viene decantata e separata. pristinamycin ID (PID): 0.3%, pristinamycin IIB (PIIB): 8%, pristinamycin HA (PIIA): 45% J are dissolved in 50 liters of methyl isobutyl ketone. This solution is extracted 5 times with an aqueous phase consisting of 2.5 liters of water and 2.5 liters of IN sulfuric acid, then it is washed with three times 10 liters of water. The methyl isobutyl ketone is then treated with 7.5 liters of an aqueous solution of sodium bicarbonate at 35 g / liter, then washed with 5 liters of water. Each time, the aqueous phase is mixed with the organic phase, decanted and separated.
La fase organica ottenuta viene messa in contatto con 750 g di allumina, viene filtrata, concentrata fino a un volume di circa 4 litri e ripresa con 5 volumi di esano. Il precipitato ottenuto viene filtrato e essiccato. Si ottengono 300 g di prodotto che vengono posti in sospensione in 1 litro di Isopropanolo. Dopo agitazione a 55°C per 45 minuti, si filtra a 4°C. Le acque-madri di filtrazione vengono concentrate a secco, vengono riprese con 500 cm di metilisobutilchetone sui quali si versano 5 volumi di esano. Il precipitato viene filtrato, lavato con esano e essiccato a 40°C a pressione ridotta. The organic phase obtained is put in contact with 750 g of alumina, filtered, concentrated up to a volume of about 4 liters and taken up with 5 volumes of hexane. The precipitate obtained is filtered and dried. 300 g of product are obtained which are suspended in 1 liter of Isopropanol. After stirring at 55 ° C for 45 minutes, it is filtered at 4 ° C. The filtration mother liquors are concentrated to dryness, they are taken up with 500 cm of methylisobutylketone on which 5 volumes of hexane are poured. The precipitate is filtered, washed with hexane and dried at 40 ° C under reduced pressure.
Si ottengono 69 g di PIIB grezzo contenente 36% di PIIB, 6% di PIIA e che non contiene più PIA. 69 g of crude PIIB are obtained containing 36% of PIIB, 6% of PIIA and which no longer contains PIA.
Esempio 8 Example 8
60 g di PIIB grezzo ottenuto come precedentemente nell'Esempio 7 vengono purificati in parecchie operazioni, mediante cromatografia su colonna di Nucléosil5C8 (diametro della colonna 5 cm, altezza 30 cm) effettuando la percolazione con un eluente acqua/acetonitrile 60/40. Si ottengono così 250 mg di pristinamicina IIF (PU F). 60 g of crude PIIB obtained as previously in Example 7 are purified in several operations, by chromatography on a Nucléosil5C8 column (column diameter 5 cm, height 30 cm) by percolating with a water / acetonitrile 60/40 eluent. Thus 250 mg of pristinamycin IIF (PU F) are obtained.
PREPARAZIONE DI UN PRODOTTO COCRISTALLIZZATO: PREPARATION OF A CRYSTALLIZED PRODUCT:
Negli esempi che seguono, è stato messo in evidenza che Io spettro di diffrazione X del prodotto oo-cristallisato è differente dallo spettro del componente del gruppo B cristallizzato, da solo, nel medesimo solvente, quando esso esiste. In the following examples, it has been pointed out that the diffraction spectrum X of the oo-crystallized product is different from the spectrum of the component of group B crystallized, alone, in the same solvent, when it exists.
Esempio 9 Example 9
Il PIIB grezzo ottenuto precedentemente nell'Esempio 7 viene sciolto in 190 cm di acetone. Si aggiungono 33 g di PI purificato (PIA:81,196, PIB : 1296, PIC: 2,696, PID: 1,196). Dopo 17 ore di agitazione a 20°C, si ottiene una sospensione che viene filtrata a 4°C. Il prodotto viene lavato e essiccato. Dopo una ricristallizzazione a 100 g/1 in acetone, si ottengono 10 g di cristalli bianchi il cui titolo in PIIB+PIIF+PIIG è 5596 e il cui titolo in PIA+PIB+PIC+PID è 43%. The crude PIIB obtained previously in Example 7 is dissolved in 190 cm of acetone. 33 g of purified PI are added (PIA: 81.196, PIB: 1296, PIC: 2.696, PID: 1.196). After 17 hours of stirring at 20 ° C, a suspension is obtained which is filtered at 4 ° C. The product is washed and dried. After a recrystallization at 100 g / 1 in acetone, 10 g of white crystals are obtained whose title in PIIB + PIIF + PIIG is 5596 and whose title in PIA + PIB + PIC + PID is 43%.
Esempio 10 Example 10
250 mg di PIIB purificato, ottenuto come è descritto qui di seguito nell'esempio 18, vengono sciolti in 17 cm di acetato d'etile. Si aggiungono 300 mg di PI purificato (PIA : 81,1%, PIB : 12%, PIC : 2,6%, PID :l,l%). Dopo 20 ore di agitazione a 20°C, filtrazione, lavaggio ed essiccamento, si ottengono 125 mg di cristalli bianchi. 250 mg of purified PIIB, obtained as described below in Example 18, are dissolved in 17 cm of ethyl acetate. 300 mg of purified PI are added (PIA: 81.1%, PIB: 12%, PIC: 2.6%, PID: 1, 1%). After 20 hours of stirring at 20 ° C, filtration, washing and drying, 125 mg of white crystals are obtained.
Titolo in PIIB+PIIF+PIIG: 56%; di cui PIIB 54%,, Titolo in PIA+PIB+PIC+PID : 43%. Title in PIIB + PIIF + PIIG: 56%; of which PIIB 54% ,, Security in PIA + PIB + PIC + PID: 43%.
Esempio 11 Example 11
560 mg di PIIB puro ottenuto come è descritto qui di seguito nell'esempio 18, vengono sciolti in 5 cm di acetone. Si aggiungono 480 mg di PIA (titolo 99,8%). Si agita per 20 ore a 20°C e si filtra la sospensione. Dopo lavaggio con 1 cm di acetone e essiccamento per 30 ore a 40°C a pressione ridotta (<1 kPa) si ottengono 590 mg di cristalli bianchi. 560 mg of pure PIIB obtained as described below in Example 18, are dissolved in 5 cm of acetone. 480 mg of PIA (title 99.8%) are added. The mixture is stirred for 20 hours at 20 ° C and the suspension is filtered. After washing with 1 cm of acetone and drying for 30 hours at 40 ° C under reduced pressure (<1 kPa), 590 mg of white crystals are obtained.
Titolo in PIIB+PIIF+PIIG : 56%; di cui PIIB 54%. Title in PIIB + PIIF + PIIG: 56%; of which PIIB 54%.
Titolo in PIA; 43%. Title in PIA; 43%.
Le acque-madri della precedente cristallizzazione vengono riprese e addizionate di una nuova carica di 560 mg di PIIB. Il rapporto in peso PIIB/PIA è allora prossimo a 4. Dopo 20 ore di agitazione, dopo filtrazione, lavaggio e essiccamento, si ottengono 195 mg di cristalli aventi un grado di purezza e una composizione identici a quelli dei cristalli ottenuti dal primo getto. The mother liquors of the previous crystallization are taken up and added with a new charge of 560 mg of PIIB. The PIIB / PIA weight ratio is then close to 4. After 20 hours of stirring, after filtration, washing and drying, 195 mg of crystals are obtained having a degree of purity and a composition identical to those of the crystals obtained from the first jet.
Esempio 12 Example 12
Operando come è descritto sopra nell'esempio il, ma sostituendo PIA con 480 mg di PIB (titolo 97%) si ottengono 820 mg di cristalli bianchi il cui titolo in PIIB+PIIF+PIIG è 56% (di cui PIIB 54%) e il titolo in PIB è 43%. Operating as described above in Example II, but replacing PIA with 480 mg of PIB (97% titre) 820 mg of white crystals are obtained, whose PIIB + PIIF + PIIG titre is 56% (of which PIIB 54%) and the stock in PIB is 43%.
Esemplo 13 Example 13
Operando come è descritto sopra nell'esempio 11, ma impiegando 680 mg di PIXB e 580 mg di P1C (ti-3 Operating as described above in Example 11, but using 680 mg of PIXB and 580 mg of P1C (ti-3
tolo 95%) in 4 cm di acetone, si ottengono 315 mg di cristalli bianchi il cui titolo in PIIB+PIIF+PIIG è 57% (di cui PIIB 55%) e il cui titolo in PI è 42% (di cui 37% PIO). 95%) in 4 cm of acetone, 315 mg of white crystals are obtained whose title in PIIB + PIIF + PIIG is 57% (of which PIIB 55%) and whose title in PI is 42% (of which 37% PIOUS).
Esempio 14 Example 14
Operando come è descritto sopra nelL'esemplo 11, ma sostituendo PIA con 480 mg di PID (titolo al 95%) si ottengono 475 mg di cristalli bianchi il cui titolo in PIIB+PIIF+PIIG è 55% (di cui PIIB 53%) e il cui titolo in PID è 39%. Operating as described above in Example 11, but replacing PIA with 480 mg of PID (95% titre), 475 mg of white crystals are obtained, whose PIIB + PIIF + PIIG titre is 55% (of which PIIB 53%) and whose PID title is 39%.
Esempio 15 Example 15
Operando come è descritto sopra nell'esempio 11, ma impiegando 450 mg di PIIB e 360 mg di fattore S (SI : 75,4%, S4 : 20,6%) in 4 cm di acetone, si ottengono 550 mg di cristalli bianchi il cui titolo in PIIB+PIIF+PIIG è 58% (di cui PIIB 56%) e il cui titolo in fattore S è 41% (di cui 37% di SI). Esempio 16 Operating as described above in example 11, but using 450 mg of PIIB and 360 mg of factor S (SI: 75.4%, S4: 20.6%) in 4 cm of acetone, 550 mg of white crystals are obtained. whose title in PIIB + PIIF + PIIG is 58% (of which PIIB 56%) and whose title in factor S is 41% (of which 37% of SI). Example 16
Operando come è descritto sopra nell'esempio 11, ma sostituendo PIA con 480 mg di fattore SI, si ottengono 750 mg di cristalli bianchi il cui titolo in PIIB+PIIF+PIIG è 58% ( di cui PIIB 54%) e il cui titolo in fattore SI è 41%. By operating as described above in example 11, but replacing PIA with 480 mg of factor SI, 750 mg of white crystals are obtained, whose titre in PIIB + PIIF + PIIG is 58% (of which PIIB 54%) and whose titre in SI factor it is 41%.
Esempio 17 Example 17
Operando come è descritto sopra nell'esempio 11 ma impiegando 224 mg di PU F e 192 mg di Operating as described above in Example 11 but using 224 mg of PU F and 192 mg of
2 2
fattore S in 2 cm di acetone, si ottengono 220 mg di cristalli bianchi il cui titolo in PU F è 55% e il titolo in fattore S è 39% (di cui il fattore SI: 31%, fattore S4: 5%). S factor in 2 cm of acetone, 220 mg of white crystals are obtained, whose title in PU F is 55% and the title in factor S is 39% (of which the factor SI: 31%, factor S4: 5%).
Diagrammi di diffrazione X dei prodotti degli X diffraction diagrams of the products of
esempi da 9 a 17 examples 9 to 17
Nella Tabella IV che segue, sono indicate le intensità relative delle righe principali. I diagrammi di diffrazione X vengono effettuati sul diffrattometro Phillips PW1700 con anticatodo di cobalto. Il riferimento 100 viene indicato per la The relative intensities of the main lines are shown in Table IV below. The X diffraction patterns are made on the Phillips PW1700 diffractometer with cobalt anti-cathode. Reference 100 is indicated for the
riga a 15,8 A. I valori relativi sono valutati mediante misura dell'altezza della riga, avendo sottratto il fondo continuo. line at 15.8 A. The relative values are evaluated by measuring the height of the line, having subtracted the solid background.
Tabella IV Table IV
I diagrammi di diffrazione X sono simili, qualunque sia il prodotto cocristallizzato (le distanze interreticolari delle righe principali non sono significativamente diverse). The X diffraction patterns are similar, whatever the co-crystallized product (the inter-lattice distances of the main lines are not significantly different).
PURIFICAZIONE DI UN COMPONENTE DEL GRUPPO A PURIFICATION OF A COMPONENT OF GROUP A
Esempio 18 Example 18
9,3 g del prodotto ottenuto nell’esempio 9 vengono sciolti in 490 cm di metilisobutilchetone. Questa soluzione viene estratta due volte con 9.3 g of the product obtained in example 9 are dissolved in 490 cm of methyl isobutyl ketone. This solution is extracted twice with
370 cm di una soluzione acquosa di acido solforico 0,5 N, quindi viene lavata con due volte 150 cm di acqua. La fase organica viene quindi concentrata fino ad un volume di circa 80 cm che viene versato su 5 volumi di esano. Il precipitato ottenuto viene lavato, filtrato e essiccato. Per eliminare il metilisobutilchetone, esso viene quindi ripreso in acetone a 100 g/1, viene versato su 10 volumi di esano, viene lavato e essiccato. Si ottengono 3,5 g di un prodotto contenente PIIB purificato e che non contiene più PI. 370 cm of an aqueous solution of 0.5 N sulfuric acid, then it is washed with twice 150 cm of water. The organic phase is then concentrated up to a volume of about 80 cm which is poured onto 5 volumes of hexane. The precipitate obtained is washed, filtered and dried. To eliminate the methylisobutylketone, it is then taken up in acetone at 100 g / l, poured over 10 volumes of hexane, washed and dried. 3.5 g of a purified PIIB-containing product and no longer containing PI are obtained.
Titolo PIIB+PIIF+PIIG: circa 95% di cui 92% di PIIB. PIIB + PIIF + PIIG title: approximately 95% of which 92% of PIIB.
La presente invenzione riguarda anche le composizioni farmaceutiche impiegabili in medicina umana o veterinaria che contengono, come prodotto attivo, la nuova associazione purificata di streptograir.ina che comprende almeno un componente del gruppo B delle streptogramine associato al componente del gruppo A di formula generale (II), allo stato puro oppure in presenza di uno o più diluenti o coadiuvanti compatibili e farmaceuticamente accettabili. Queste composizioni possono venire impiegate per via orale oppure topica. Esse possono contenere le associazioni secondo l'invenzione allo stato di miscela fisica delle polveri, di coprecipitato oppure di cocristallizzato. The present invention also relates to pharmaceutical compositions usable in human or veterinary medicine which contain, as an active product, the new purified association of streptograir.ine which comprises at least one component of group B of streptogramins associated with component of group A of general formula (II ), in its pure state or in the presence of one or more compatible and pharmaceutically acceptable diluents or adjuvants. These compositions can be used orally or topically. They can contain the associations according to the invention in the state of physical mixture of the powders, of coprecipitate or of co-crystallized.
Come composizioni per la somministrazione orale, si possono impiegare compresse, perle, pillole, polveri dei liofilizzati oppure granuli . In queste composizioni, il prodotto attivo secondo l'invenzione può venire mescolato a uno o più diluenti o coadiuvanti inerti come saccarosio, lattosio oppure amido. Queste composizioni possono anche contenere sostanze diverse dai diluenti, per esempio un lubrificante come lo stearato di magnesio. As compositions for oral administration, tablets, pearls, pills, lyophilisate powders or granules can be used. In these compositions, the active product according to the invention can be mixed with one or more diluents or inert adjuvants such as sucrose, lactose or starch. These compositions may also contain substances other than diluents, for example a lubricant such as magnesium stearate.
Le composizioni per somministrazione topica possono essere per esempio creme, pomate eppure lozioni. The compositions for topical administration can be, for example, creams, ointments or lotions.
In terapia umana oppure veterinaria, le composizioni secondo l'invenzione sono particolarmente utili nel trattamento di infezioni di origine batterica, In particolare infezioni gravi provocate da cocchi Gram-positivi: infezioni provocate da stafilococchi (in particolare le infezioni provocate da stafilococchi resistenti alla meticillina), infezioni provocate da streptococchi (in particolare sui pneumococchi resistenti alla penicillina e ai macrolidi); esse sono anche particolarmente utili In human or veterinary therapy, the compositions according to the invention are particularly useful in the treatment of infections of bacterial origin, in particular serious infections caused by Gram-positive cocci: infections caused by staphylococci (in particular infections caused by methicillin-resistant staphylococci) , infections caused by streptococci (in particular on pneumococci resistant to penicillin and macrolides); they are also particularly useful
nel trattamento delle infezioni provocate da Hemophilus, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis, Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum. in the treatment of infections caused by Hemophilus, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis, Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum.
Le composizioni secondo l’invenzione possono venire impiegate in particolare nel trattamento The compositions according to the invention can be used in particular in the treatment
delle infezioni respiratorie alte e basse (per esempio trattamento delle infezioni polmonari) nel trattamento delle infezioni cutanee, nel trattamento a lungo termine delle infezioni delle ossa o delle articolazioni, nel trattamento o nella profilassi dell’endocardite, in chirurgia dentaria e orinaria, nel trattamento delle malattie trasmissibili sessualmente e anche nel trattamento delle infezioni opportuniste batteriche e provocate da parassiti upper and lower respiratory infections (e.g. treatment of lung infections), treatment of skin infections, long-term treatment of bone or joint infections, treatment or prophylaxis of endocarditis, dental and urinary surgery, treatment sexually transmitted diseases and also in the treatment of bacterial and parasite-induced opportunistic infections
che sopravvengono nel SIDA e nella profilassi del rischio stafilococcVico nell'immunodepresso. which occur in AIDS and in the prophylaxis of staphylococcal risk in immunosuppressed.
In generale, il medico determinerà la posologia che ritiene più opportuno,in funzione dell'età, del peso, del grado di infezione e degli In general, the doctor will determine the dosage he deems most appropriate, depending on the age, weight, degree of infection and
altri fattori caratteristici del soggetto da trattare. In generale, le dosi sono comprese tra 0,4 e 3,5 g di prodotto attivo in 2 oppure 3 somministrazioni al giorno, per via orale, nel caso di un adulto . other characteristic factors of the subject to be treated. In general, the doses are comprised between 0.4 and 3.5 g of active product in 2 or 3 administrations per day, orally, in the case of an adult.
Gli esempi che seguono, dati a titolo non limitativo, illustrano composizioni secondo l'invenzione . The following examples, given without limitation, illustrate compositions according to the invention.
Esempio A Example A
Secondo le tecniche usuali, si preparano perle opache dosate a 250 mg dell'associazione PIB/PIIB co-cristailizzato,· According to the usual techniques, opaque pearls dosed at 250 mg of the co-crystallized PIB / PIIB association are prepared,
Esempio B Example B
Secondo le tecniche usuali, si preparano perle opache dosate a 250 mg dell’associazione Fattore S/PIIB cocristallizzato. According to the usual techniques, opaque pearls are prepared dosed at 250 mg of the association Factor S / PIIB co-crystallized.
Esempio C Example C
Secondo le tecniche usuali, si preparano compresse dosate a 384 mg di prodotto attivo, aventi la seguente composizione: According to the usual techniques, tablets dosed at 384 mg of active product are prepared, having the following composition:
- PIB/PIIB (45%/55%). . 384 mg -Idrossipropilmetilcellulosa . . 25 mg - Stearato di magnesio . 35 mg - Silice colloidale. 14 mg - Amido. q.b.a 700 mg Esemplo D - PIB / PIIB (45% / 55%). . 384 mg - Hydroxypropylmethylcellulose. . 25 mg - Magnesium stearate. 35 mg - Colloidal silica. 14 mg - Starch. q.s. to 700 mg Example D
Secondo le tecniche usuali, si preparano compresse dosate a 384 mg di prodotto attivo, aventi According to the usual techniques, tablets dosed at 384 mg of active product are prepared, having
la seguente composizione: the following composition:
- Fattore S/PIIB (45%/55%) . 384 mg - idrossipropilmetilcellulosa. 35 <m>S -stearato di magnesio. 14 mg -Silice colloidale. 14 mg - Amido. q.b.a 700 mg Ing.Barzanò & Zanardo Milano S.p.A. - S / PIIB factor (45% / 55%). 384 mg - hydroxypropylmethylcellulose. 35 <m> S-magnesium stearate. 14 mg - Colloidal silica. 14 mg - Starch. q.s. to 700 mg Ing. Barzanò & Zanardo Milano S.p.A.
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