ITMI20110332A1 - Formulazioni contenenti melatonina a rilascio pulsatile o sequenziale e procedimento per la loro preparazione - Google Patents

Formulazioni contenenti melatonina a rilascio pulsatile o sequenziale e procedimento per la loro preparazione Download PDF

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ITMI20110332A1
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Bojidar Mihaylov Stankov
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Description

“FORMULAZIONI CONTENENTI MELATONINA A RILASCIO PULSATILE O SEQUENZIALE E PROCEDIMENTO PER LA LORO PREPARAZIONEâ€
CAMPO DELL'INVENZIONE
La presente invenzione à ̈ relativa a formulazioni contenenti melatonina a rilascio pulsatile o sequenziale e procedimento per la loro preparazione.
In particolare la presente invenzione concerne composizioni in forma di compressa o di granulato idonee al rilascio pulsatile o sequenziale di melatonina e ad un procedimento per la loro preparazione.
STATO DELLA TECNICA
La melatonina (N-acetil-5-metossitriptamina) Ã ̈ uno dei principali prodoti della ghiandola pineale. A livello cellulare la melatonina agisce atraverso due diversi tipi di recetori di membrana, denominati MT1 e MT2, avviando una cascata di secondi messaggeri intracellulari.
La concentrazione della melatonina circolante segue un evidente ritmo circadiano, con alti livelli durante la note che persistono per circa 5-7 ore e presentano un andamento pulsatile caratterizzato da due o più picchi. Il primo picco à ̈ pressoché coincidente con l'inizio del periodo notturno, o di poco posticipato. La durata e l’ampiezza dei picchi della melatonina nel sangue determinano la sua atività biologica.
Il sistema circadiano presenta una strutura gerarchica, in cui un generatore dominante, l'orologio circadiano ( pacemaker ), localizzato nei nuclei soprachiasmatici (NSC) dell’ipotalamo, sintonizza dei sistemi flutuanti situati in diversi siti periferici. Le oscillazioni del pacemaker sono regolate da un lato dal ciclo giornaliero luce/buio percepito dalla retina e dall’altro dalla melatonina. In assenza di luce i nuclei soprachiasmatici mantengono la propria ritmicità con un periodo (Ï„) lievemente diverso dalle 24 ore. La durata di tale periodo à ̈ una costante geneticamente predefinita per ogni specie: nell'uomo à ̈ di circa 25 ore. Le oscillazioni e la fase dell'attività dei NSC determinano la sintesi/non sintesi della melatonina. La luce, considerata zeitgeber (datore di tempo) primario, ha la capacità di inibire la sintesi della melatonina indipendentemente dalla fase dell’orologio circadiano. Attraverso i suoi recettori presenti nei NSC, la melatonina, come zeitgeber di rinforzo agisce dall'interno del sistema circadiano, consolidando la fase dell’orologio circadiano a 24 ore. Questo sistema di controllo garantisce che il periodo circadiano notturno (notte soggettiva), l’assenza di luce diurna (notte oggettiva) e gli alti livelli della melatonina coincidano nel tempo. La melatonina agisce autonomamente, sempre tramite i propri recettori, oltre che sull’orologio circadiano anche su altri siti nel Sistema Nervoso Centrale coinvolti nel controllo del sonno.
In condizioni normali la melatonina à ̈ un forte regolatore della temperatura corporea e, poiché l’abbassamento della temperatura corporea à ̈ di estrema importanza per l’induzione e la qualità del sonno, questo da un ulteriore contributo alla sua attività sul sonno.
La posizione temporale e la quantità della melatonina secreta sono collegate al fotoperiodo prevalente (per es. estate vs. inverno); il problema nell’uomo à ̈ complicato dall’uso universale della luce artificiale e dalla moderna organizzazione sociale che tendono a mascherare e sfasare la sincronizzazione naturale del sistema circadiano. Il ritmo naturale della melatonina e la sua concentrazione nel sangue periferico drasticamente diminuiscono con l’età, così come nei casi di assunzione di certi farmaci, quali per esempi beta-mimetici, beta-bloccanti, benzodiazepine, oppure per assunzione di caffeina, ed anche nelle situazioni di stress acuto e cronico in genere nelle insonnie psicofisiologiche. Se biodisponibile di notte, la melatonina à ̈ in grado di agire, infatti, in modo favorevole sulla microstruttura (CAP e CAP rate) del sonno Non REM, parametri obiettivi per la qualità ristorativi del sonno.
Si riteneva in passato che la melatonina tal quale possedeva una blanda attività ipnotica. Questa attività della melatonina sulle fasi iniziali del sonno à ̈ stata corroborata da dati dimostranti che anche in dosi di 5 mg, data tal quale non solo non influenza la fase iniziale del sonno bensì in certi casi ha influenza negativa sulle fasi successive ossia, per esempio, sul tempo trascorso svegli dopo l’inizi del sonno (WASO) o sul numero di risvegli dopo l’instaurarsi del sonno (NA).
Il rilascio notturno della melatonina in condizioni normali avviene con dei livelli superiori a 50-100 pg/ml e, durante il sonno fisiologico, ha una durata di circa 6-7 ore e generalmente presenta due - tre picchi nel sangue. L'inizio del rilascio in condizioni normali à ̈ in ogni caso molto rapido e si raggiungono i massimi livelli fisiologici entro 15-30 minuti dall'inizio del rialzo notturno della melatonina. Questo fenomeno ha imposto, negli studi dei suoi effetti sul sonno, la scelta dei vari dosaggi (0.1 , 1 , 10, 100 mg), scelta dettata d’altro canto dalla breve emivita della melatonina (circa 40 minuti neN’uomo).
E’ del tutto evidente che per effettuare un trattamento corretto con la melatonina, esogena, quest'ultima deve godere di un pattern di biodisponibilità simile a quello naturale, cioà ̈ possedere un rapido esordio e rapido declino nel sangue, pur mantenendo livelli di concentrazione al di sopra di una determinata soglia ( efficiency threshold level) per un periodo di tempo prolungato (5-7 ore). Il risultato deve soddisfare le complesse necessità metaboliche dell’organismo
Di conseguenza l’impiego di bassi dosaggi (0.1 , 1 mg), che corrisponderebbero ai livelli “fisiologici†della melatonina nel sangue periferico, si sono rivelati inefficaci nell’insonnia La somministrazione di alti dosaggi à ̈ altrettanto da evitare, per motivi inerenti alla probabile prolungata presenza della melatonina nel sangue periferico anche dopo il tempo del risveglio, quando i livelli fisiologici normalmente sono, e devono essere molto bassi.
A tutto ciò si à ̈ cercato di ovviare con la somministrazione di melatonina in varie forme retard (orale, transcutanea, transmucosale), che non riproducono il “pattern" fisiologico di melatonina nell’organismo. Inoltre, le forme esistenti “a rilascio pulsatile" sviluppate fino ad oggi sono molto costose, essendo realizzabili in preparazioni costituite da più compresse separate, con rilascio differito del principio attivo, incorporate all’interno della stessa capsula. Non sono inoltre adatte per la preparazione di prodotti dietetici o prodotti intesi per somministrazione a lungo periodo, in quanto utilizzano ritardanti ed eccipienti che non sono ammessi nell’alimentazione e nell'Integrazione alimentare, e che potenzialmente possono avere effetti indesiderati a lungo termine.
Nel brevetto italiano no. 1.318.524 viene descritta una formulazione per somministrazione orale in forma di compresse che presentano un particolare profilo di rilascio. E’ una preparazione a rilascio controllato in due fasi, a dosaggio variabile, che ha mostrato risultati promettenti nel trattamento a breve e medio termine dell’insonnia psicofisiologica. Le suddette compresse sono in grado di rilasciare la melatonina in esse contenuta in maniera controllata, allo scopo di ottenere una cessione bifasica: prima un rilascio quasi immediato, entro circa 10 minuti dalla somministrazione, di una percentuale prestabilita (ad esempio circa il 30% della dose complessiva della compressa) seguita da un rilascio graduale della rimanente parte della melatonina contenuta nella compressa.
Le compresse contenenti melatonina descritte nel brevetto no. 1.318.524, hanno un nucleo interno a rilascio lento, con durezza e contenuto di principio attivo predeterminato, interamente rivestito da una copertura esterna («corteccia») a rilascio veloce, contenente un ulteriore dosaggio predeterminato di melatonina. Specificatamente, il nucleo interno della compressa ha un contenuto di melatonina che varia fra 2 e 3 mg mentre il rivestimento esterno ha un contenuto tra 0.5 e 2 mg. Tali compresse hanno trovato una utile applicazione nel campo, dietetico e/o alimentare, nella sostituzione della melatonina diminuita o mancante nelle condizioni precedentemente menzionate, nella regolazione del ciclo sonno/veglia e nel controllo del sonno.
Tali preparazioni, pur essendo efficaci nel trattamento delle condizioni dovute a bassi livelli della melatonina, non possiedono tuttavia un rilascio della melatonina, in modo “pulsatile".
Allo stato attuale si sente pertanto l’esigenza di poter disporre di nuove formulazioni che incorporano melatonina come principio attivo e che consentano di riprodurre in maniera il più possibile fedele, il pattern fisiologico di melatonina nell’organismo umano.
Uno degli scopi della presente invenzione consiste quindi nel fornire formulazioni che soddisfino ancora di più le esigenze metaboliche dell’organismo per quanto riguarda il rilascio della melatonina.
Un altro scopo della presente invenzione consiste poi nel fornire un procedimento per la preparazione di formulazioni contenenti melatonina a rilascio pulsatile o sequenziale in maniera semplice ed economicamente vantaggiosa.
SOMMARIO DELL’INVENZIONE
La Richiedente ha ora trovato che à ̈ possibile formulare la melatonina in una forma a rilascio di tipo pulsatile o sequenziale che consente il rilascio del principio attivo in fasi multiple, tali da riprodurre il pattern fisiologico di rilascio di melatonina deH’organismo.
In un aspetto generale la presente invenzione fornisce quindi composizioni per il rilascio pulsatile di melatonina comprendente due o più strati, in cui uno degli strati (detto Pulse 1 ) rilascia almeno il 90% della melatonina in esso contenuto entro 5 minuti dalla somministrazione e l’altro strato (detto Pulse 2) rilascia almeno il 90% della melatonina in esso contenuta entro 2 o 4 ore dalla somministrazione.
In accordo ad un aspetto dell’invenzione viene quindi fornita una composizione per il rilascio pulsatile di melatonina comprendente due o più strati, in cui ognuno di detti due o più strati comprende melatonina ed almeno un composto/eccipiente per il rilascio di melatonina, detta composizione essendo caratterizzata dal fatto che uno strato rilascia almeno il 90% della melatonina in esso contenuto entro 5 minuti dalla somministrazione della composizione e un altro strato per il rilascio pulsatile di melatonina rilascia almeno il 90% della melatonina in esso contenuta entro 2 o 4 ore dalla somministrazione.
Si à ̈ sorprendentemente trovato che una composizione di questo tipo, incorporante almeno due strati (Pulse 1 e 2) per il rilascio pulsatile o sequenziale di melatonina, consente di mimare il rilascio fisiologico di melatonina nell’organismo umano e quindi può influenzare il sonno in maniera fisiologica conseguendo un miglioramento generale nella qualità del sonno dell’individuo in necessità di trattamento.
Secondo alcune forme di realizzazione, la composizione dell’invenzione comprende almeno un ulteriore strato (Pulse 3, tipicamente sovrapposto allo strato Pulse 2) per il rilascio pulsatile della melatonina comprendente melatonina ed almeno un composto per il rilascio pulsatile di melatonina. In accordo ad una forma di realizzazione detto ulteriore strato (Pulse 3) per il rilascio pulsatile di melatonina rilascia almeno il 90% di melatonina in esso contenuto entro 4 o 6 ore dalla somministrazione della composizione dell’invenzione.
Vantaggiosamente, gli strati per il rilascio di melatonina (Pulse 1 , 2, 3 etc.) della composizione dell’invenzione consentono un rilascio di melatonina che avviene seguendo l’andamento fisiologico curvilineo (con due o più picchi) di rilascio di melatonina nell'organismo. In altri termini, la somministrazione della composizione dell’invenzione consente di riprodurre la situazione del pattern di rilascio naturale della melatonina.
Tipicamente gli strati per il rilascio della composizione dell’invenzione sono posti uno sopra l’altro, ad esempio a formare una composizione multistrato (2 o più strati sovrapposti) in forma di compressa.
Con il termine di composti per il rilascio pulsatile o sequenziale di melatonina si intendono composti idonei per la formulazione di preparati per la somministrazione orale impiegati nell'industria farmaceutica o alimentare. Tipicamente questi composti modificano il rilascio del principio attivo incorporato in essi. Tipici esempi di questi composti includono:
-derivati della cellulosa come ad esempio idrossipropilmetilcellulosa, metilcellulosa, idrossipropilcellulosa, idrossietilcellulosa, carbossietilcellulosa, etilidrossietilcellulosa, callulosa acetato butirato, cellulosa acetato ftalato, e loro miscele, ecc;
- polimeri facenti parte della famiglia dei lattami come pirroiidone e suoi derivati ad esempio polivinilpirrolidone, polivinilpolipirrolidone e loro miscele,
-sali inorganici impiegati nella tecnica di formulazione di preparati ad uso farmaceutico o alimentare come calcio o dicalcio fosfato,
-lubrificanti impiegati nella tecnica di preparazione di prodotti farmaceutici o a uso alimentare/dietetico quali ad esempio magnesio stearato, triacilgliceroli etc.
e loro miscele.
In alcune forme di realizzazione la composizione dell’invenzione comprende melatonina in quantitativi attivi, variabili da 0,01 a 100 mg di melatonina, preferibilmente da 0,1 a 10 , ancora più preferibilmente fra 1 e 5 mg, tipicamente dispersi nei composti e/o eccipienti che formano gli strati (Pulse 1 , 2, 3..) o i granuli della composizione.
In accordo ad altre forme di realizzazione la composizione dell’invenzione comprende almeno uno strato inerte interposo tra due strati (ad es. fra Pulse 1 e 2, oppure contemporaneamente tra Pulse 1 e 2, e fra Pulse 2 e 3, ecc ) per il rilascio di melatonina.
NeH’ambito dell’invenzione, con il termine “strato inerte†si intende uno strato tipicamente privo di principio attivo (melatonina), contenente uno o più sostanze che non interagiscono con i composti che costituiscono gli strati per il rilascio pulsatile di melatonina. Tipicamente lo strato inerte à ̈ a base di sostanze inerti o eccipienti utilizzati nelle tecniche di formulazioni di preparazioni per l’assunzione per via orale, quali ad esempio lubrificanti, umettanti, aggreganti, disgreganti, e loro miscele.
A titolo di esempio rientrano tra queste sostanze che non interagiscono come polimeri naturali, ad esempio le proteine, in particolare gelatina, albumina, le gomme naturali o anche i polimeri sintetici quali acrilati: ad esempio polimetacrilati, poli(idrossi etil metacrilato), poli (metil metacrilato) poli(idrossi etil metacrilato) - co metil metacrilato); poliammidi ad esempio poliacrilammide; polianidridi, ad es. poli(bis carbossifenossi)metano; polimeri a blocchi del tipo PEO-PPO ad esempio polossameri; polivinilcloruro, polivinilpirrolidone, alcol polivinilico, siliconi quali dimetilsilossano, poliuretani, gomem sintetiche, ossidi del polietilene, poliesteri, polialcoli, amidi, etc. Sono altresì utilizzabili gli ossidi, esteri e sali dei metalli comunemente impiegati nella formulazione di preparazione ad uso orale in particolare del tipo impiegato nella tecnica di preparazione farmaceutica.
In accordo ad un altro aspetto la presente invenzione concerne una composizione per il rilascio pulsatile di melatonina caratterizzata dal fatto di essere in forma granulare e di comprendere 1) una miscela di melatonina con uno o più idonei eccipienti in cui più del 90% delia melatonina viene resa disponibile entro 5 minuti (Pulse 1 ) e 2) granuli (pellets) (detti Pulse 2) comprendenti melatonina e uno o più composti per il rilascio pulsatile di melatonina che rilasciano almeno il 90% della melatonina in essi contenuto entro 2 o 4 ore dalla somministrazione della composizione.
In accordo ad una forma di realizzazione, la composizione in forma granulare comprende ulteriormente granuli (detti Pulse 3) comprendenti melatonina e uno o più composti per il rilascio pulsatile di melatonina che rilasciano almeno il 90% della melatonina in essi contenuto entro 4 o 6 ore dalla somministrazione della composizione.
In accordo a certe forme di realizzazione dell’invenzione i granuli per il rilascio pulsatile della melatonina (Pulse 2, 3.), ovvero i granuli che rilasciano almeno il 90% della melatonina in essi entro 2 o 4 ore e/o entro 4 o 6 ore dalla somministrazione, possono essere resi gastroresistenti con le comuni tecniche di preparazione.
In una forma di realizzazione le composizioni dell’invenzioni sono utilizzabili come medicamento per la terapia dei disturbi del sonno, oppure come integratori dietetici o alimentari per il trattamento o come coadiuvanti nei disturbi del sonno. In una forma di realizzazione la composizione trova indicazione nel trattamento o come coadiuvante nell’insonnia psicofisiologica e nell'insonnia iniziale.
In accordo ad un altro aspetto viene fornito un procedimento per la preparazione di una composizione comprendente almeno due strati per il rilascio pulsatile di melatonina comprendente:
1. la preparazione di una miscela per ottenere il primo strato (Pulse 1 ) della composizione comprendente le seguenti sottofasi
i) preferibilmente granulare una miscela comprendente melatonina e uno o più composti o eccipienti per il rilascio pulsatile di melatonina, preferibilmente scelti tra i derivati della cellulosa, con una soluzione granulante comprendente acqua, preferibilmente deionizzata, e un disaggregante preferibilmente polivinilpirrolidone,
ii) preferibilmente calibrare il granulato
iii) essiccare il granulato ad esempio riscaldando ad una temperatura da 40°C a 50°C tipicamente sino ad ottenere una umidità del granulato inferiore all1 %,
iv) preferibilmente setacciare il granulato essiccato,
v) aggiungere al granulato uno o più composti o eccipienti per il rilascio pulsatile di melatonina convenientemente scelti tra derivati della cellulosa ed agenti lubrificanti, diluenti, leganti
vi) preferibilmente miscelare la miscela della sottofase v);
2) la preparazione di una o più miscele per ottenere ulteriori strati (Pulse 2, 3 4..) della composizione comprendente le seguenti sottofasi:
a) miscelare un quantitativo efficace di melatonina con un composto o eccipiente per il rilascio pulsatile di melatonina, preferibilmente un agente diluente come dicalcio fosfato, ed opzionalmente un colorante e setacciare
b) preferibilmente granulare la miscela della sottofase a) con una soluzione granulante comprendente acqua, preferibilmente deionizzata e un disaggregante preferibilmente poiiviniipirrolidone,
c) convenientemente calibrare il granulato della sottofase b) ed essiccare il granulato ad esempio riscaldando ad una temperatura da 40 a 50°C, tipicamente sino ad ottenere una umidità del granulato inferiore aH’1 %;
d) aggiungere al prodotto della sottofase c), preferibilmente setacciato preventivamente, uno o più composti o eccipienti per il rilascio pulsatile di melatonina convenientemente scelti tra derivati della cellulosa ed agenti lubrificanti, diluenti, leganti,
e) preferibilmente miscelare la miscela della sottofase d);
3) comprimere le miscele delle fasi 1 ) e 2) ad esempio in una apparecchiatura comprimitrice.
In accordo ad un altro aspetto il procedimento precedentemente descritto può ulteriormente comprendere
una fase 4) comprendente la miscelazione di cellulosa microcristallina, dicalcio fosfato, magnesio stearato vegetale e polivinilpoliporrolidone per interporre uno strato inerte tra gli strati per il rilascio pulsatile di melatonina (ad es. fra “Pulse 1†e lo successivo strato, “Pulse 2†, e così via), e
una fase 5) comprendente l'aggiunta e compressione delle miscele delle fasi 1), 2) 3) e 4) in una adatta comprimitrice.
In accordo ad un altro aspetto della presente invenzione viene fornito un procedimento per la preparazione di granulati, comprendente le seguenti fasi: 1 . Preparazione dei pellets o granuli:
a) Preparare una soluzione di laccatura introducendo in un dissolutore una gomma lacca in un alcool e porre in agitazione fino a completa solubilizzazione.
b) Preparare la sospensione di filmatura introducendo nel dissolutore una soluzione di laccatura, la melatonina per il rilascio dai pellets (granuli) in un quantitativo efficace e uno o più composti per il rilascio pulsatile preferibilmente scelti tra, talco, alcol etilico e trietilcitrato e sottoporre ad agitazione fino a completa dispersione e in lenta agitazione durante la filmatura.
c) Caricare i pellets inerti ad esempio 425/500 mesh in bassina e collegare il dissolutore con un sistema di spruzzo
d) Procedere con la filmatura utilizzando cicli alternati di film e film talco e fase di asciugatura
e) aggiungere quindi un agente lubrificante, preferibilmente biossido di silicio e scaricare la bassina.
f) In un mescolatore tipicamente a 4 vie aggiungere un agente lubrificante, preferibilmente biossido di silicio, la melatonina per il rilascio immediato, in quantità efficace, betacarotene tipicamente 1 %, sorbitolo, acesulfame k, sucralosio, gomma xanthano, aromi tipicamente setacciati ad esempio su rete 0.7mm
g) Miscelare ad esempio per 10 minuti
h) Aggiungere i pellets (granuli) di melatonina a rilascio modificato
e tipicamente imbustare in sachets in macchina imbustatrice.
Tipicamente, quando si fa riferimento ad una quantità di un ingrediente, e si impiega l’espressione “una prima parte" di un determinato ingrediente, s’intende l'impiego di almeno il 5% in peso sul peso totale di detto ingrediente, mentre l’espressione “la rimanente parte" di detto ingrediente si riferisce all'impiego al massimo del 95% in peso sul peso totale del medesimo ingrediente.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Secondo un aspetto la presente invenzione concerne una composizione per il rilascio pulsatile di melatonina in forma di compressa a due o più strati (multistrato) sovrapposti in cui il primo strato (strato Pulse 1) per il rilascio di melatonina comprende i seguenti ingredienti:
Ingredienti (Pulse 1) _
Melatonina _
Cellulosa microcristallina _
Dicalcio fosfato _
Croscarmellosio sodico _
Talco _
Magnesio stearato vegetale _
Polivinilpolipirrolidone _
Polivinilpirrolidone _
Idrossipropilmetilcellulosa _
il secondo strato (strato Pulse 2) per il rilascio pulsatile di melatonina comprende i seguenti ingredienti:
Ingredienti (Pulse 2)
Melatonina
Dicalcio fosfato
Cellulosa microcristallina
Biossido di silicio
Magnesio stearato vegetale
Polivinilpirrolidone
Colorante E 132 (blu)
Talco
Idrossipropilmetilcellulosa
Secondo alcune forma di realizzazione, la composizione dell’invenzione in forma di compressa multistrato può comprendere ulteriori strati (Pulse 3, 4, 5.. etc.) sovrapposti per il rilascio pulsatile di melatonina per mimare il pattern di rilascio fisiologico di melatonina durante il sonno.
In una forma di realizzazione la composizione per il rilascio pulsatile di melatonina in forma di compressa comprende un terzo strato (strato Pulse 3) comprendente i seguenti ingredienti:
Ingredienti (Pulse 3)
Melatonina
Dicalcio fosfato _
Cellulosa microcristallina
Biossido di silicio _
Magnesio stearato vegetale
Polivinilpirrolidone
Talco
Idrossipropilmetilcellulosa
Come si à ̈ visto, neN’ambito della presente invenzione quando si impiega il termine:
- strato "Pulse 1†si intende uno strato di una compressa o un tipo di granuli che rilascia il 90% di principio attivo in essi contenuto entro 5 minuti;
- strato "Pulse 2†si intende uno strato di una compressa o un tipo di granuli che rilascia il 90% di principio attivo in esso contenuto entro 2 o 4 ore;
strato “Pulse 3†si intende uno strato di una compressa o un tipo di granuli
che rilascia il 90% di principio attivo in esso contenuto entro 4 o 6 ore.
In accordo ad una forma di realizzazione l’invenzione concerne una composizione
in forma compressa comprendente almeno due strati sovrapposti per il rilascio
pulsatile di melatonina tra i quali à ̈ interposto uno strato (intermedio) inerte in cui:
il primo strato (Pulse 1) comprende i seguenti ingredienti:
Ingrediente Pulse 1
Melatonina
Cellulosa microcristallina
Dicalcio fosfato
Crosscarmellose sodico
Talco
Magnesio stearato vegetale
Polivinilpirrolidone
Idrossipropilmetilcellulosa _
lo strato intermedio inerte comprende i seguenti ingredienti:
Ingrediente
Cellulosa microcristallina
Dicalcio fosfato
Polivinilpolipirrolidone
Magnesio stearato vegetale
il secondo strato (Pulse 2) per il rilascio pulsatile di melatonina comprende:
Ingrediente Pulse 2
Melatonina
Dicalcio fosfato
Cellulosa microcristallina
Biossido di silicio
Magnesio stearato vegetale
Polivinilpirrolidone
Colorante E 132 (blu)
Talco
Idrossipropilmetilcellulosa
In accordo ad una forma di realizzazione le composizioni dell’invenzione in forma di compresse presentano un diametro nell’intervallo da circa 5 a 12 mm e una forma adatta alla somministrazione orale.
Secondo ancora un altro aspetto l’invenzione concerne una composizione per il rilascio pulsatile di melatonina in forma di granulato comprendente i seguenti ingredienti:
Ingredienti
Pellets inerti 425/500 mesh
Gomma Lacca
Trietilcitrato
Talco
Melatonina (preferibilmente una
parte incorporata nei granuli e
una parte in forma libera in
miscela con uno o più eccipienti)
Levilite
Beta carotene 1 %
Sorbitolo
Acesulfame K
Sucralosio
Biossido di silicio
Gomma xanthano
Aroma ad es. limonello
Aroma ad es. banana
In una forma di realizzazione i granuli o pellets sono formulati con una miscela di melatonina ed uno o più eccipienti per il rilascio fast, preferibilmente entro 5 minuti, di un quantitativo attivo di melatonina. Tipicamente la melatonina in forma libera nella miscela à ̈ compresa tra lo 0,1 e il 50% il peso totale della melatonina della composizione dell'invenzione.
Le compresse ed i granulati dell’invenzione presentano il profilo di rilascio di melatonina nelle specifiche desiderate nell’ambiente fisiologico.
In alcune forme di realizzazione le composizioni dell’invenzione presentano il rilascio di almeno il 90% di melatonina dallo strato “Pulse 1†entro 5 minuti (rilascio fast, sostanzialmente immediato), di almeno il 90 % di melatonina dallo strato "Pulse 2†entro 2 ore e di almeno il 90% di melatonina nello strato “Pulse 3†entro 4 ore, nel caso di compressa a 3 strati, o nel caso di granulati a “3 Pulse†.
In altre realizzazioni, nel caso di compressa a tre strati con strato inerte o di granulati a “2 Pulse†, avviene il rilascio di almeno il 90% della melatonina dal “Pulse Γ entro entro 5 minuti, e il rilascio di almeno il 90% del contenuto di melatonina nel “Pulse 2†entro 6 ore.
In accordo ad un altro aspetto dell’invenzione viene altresì fornito un procedimento per la preparazione di una composizione in forma di compressa comprendente due o più strati (multistrato) per il rilascio pulsatile di melatonina, detto procedimento comprendendo le fasi di:
1 ) preparare la miscela del primo strato a rilascio pulsatile(strato Pulse 1) attraverso le seguenti sottofasi:
i) preferibilmente granulare una miscela dei seguenti ingredienti, convenientemente setacciati ad esempio su rete 0,7 mm: melatonina, idrossi-propilmetil-cellulosa, una prima parte di cellulosa microcristallina e una prima parte di sodio croscarmellosio, con una soluzione granulante comprendente acqua tipicamente in forma deionizzata e polivinilpirrolidone; ii) calibrare il granulato
iii) essiccare il granulato calibrato, ad esempio in forno sottovuoto a ca. 45°C, fino ad una umidità del granulato inferiore all’1%; iv) setacciare il granulato essiccato;
v) aggiungere al granulato setacciato la parte rimanente di sodio croscarmellosio, e della cellulosa microcristallina, magnesio stearato, talco, dicalcio fosfato e polivinilpolipirrolidone, setacciati; vi) miscelare il prodotto della sottofase v);
2) preparare le miscele degli ulteriori strati (Pulse 2 e “Pulse 3 o ulteriori Pulse) attraverso le seguenti sottofasi:
a) miscelare la quantità attiva di melatonina per ogni strato con dicalcio fosfato; eventualmente aggiungere un colorante e setacciare;
b) preferibilmente granulare la miscela della sottofase a) con una soluzione granulante comprendente acqua tipicamente deionizzata, e polivinilpirrolidone;
c) calibrare il granulato della sottofase b) ed essiccare, ad esempio in forno sottovuoto a ca. 45°C, fino al raggiungimento di umidità inferiore alN %;
d) al prodotto della sottofase c), convenientemente preventivamente setacciato, aggiungere talco, magnesio stearato, biossido di silicio, cellulosa microcristallina, e idrossipropilmetil-cellulosa convenientemente setacciati
e) miscelare il prodotto della sottofase d)
3) aggiungere le miscele della fase 1 ) e 2) in una adatta macchina comprimitrice.
In accordo ad una forma di realizzazione il procedimento precedentemente descritto può prevedere una ulteriore fase 4) di miscelazione di cellulosa microcristallina, dicalcio fosfato, magnesio stearato vegetale e polivinilpoliporrolidone e una fase 5) di addizione delle tre miscele delle fasi 1), 2) e 3) preferibilmente in una comprimitrice in cui ha luogo la compressione della miscela.
In accordo ad una forma di realizzazione nella sottofase 2) a) viene impiegato il colorante E132.
In accordo ad un'altra forma di realizzazione, le sottofasi di miscelazione vi) ed e) avvengono per circa 10 minuti.
In accordo ad un’altra forma di realizzazione la fase di miscelazione 4) facoltativa dei componenti dello strato inerte avviene per ca. 10 minuti.
Tipicamente, quando si impiega l’espressione “una prima parte" per indicare la quantità di un ingrediente utilizzato nel processo, s’intende l’impiego di almeno il 5% in peso sul peso totale di detto ingrediente, mentre l’espressione “la rimanente parte†di detto ingrediente si riferisce all’impiego di al massimo il 95% in peso sul peso totale del medesimo ingrediente.
In accordo ad un altro aspetto dell’invenzione viene altresì fornito un procedimento per la preparazione di una composizione per il rilascio pulsatile di melatonina in forma di granulato (pellets), detto procedimento comprendendo le fasi di:
1. Layering di pellets inerti con melatonina per gli strati Pulse 1 e 2 a) Preparare la soluzione di laccatura introducendo nel dissolutore la gomma lacca in alcool e porre in agitazione fino a completa solubilizzazione.
b) Preparare la sospensione di filmatura introducendo nel dissolutore la soluzione di laccatura, talco, la parte della melatonina per il rilascio dai pellets (granuli), alcol etilico e trietilcitrato, porre in agitazione fino a completa dispersione e in lenta agitazione durante la filmatura.
c) Caricare i pellets inerti 425/500 mesh in bassina e collegare il dissolutore con il sistema di spruzzo
d) Procedere con la filmatura utilizzando cicli alternati di film e film talco e fase di asciugatura
e) A processo ultimato aggiungere biossido di silicio e scaricare la bassina. f) i) In un mescolatore 4 vie (4 ways blender) aggiungere biossido di silicio, la parte della melatonina per il rilascio immediato, betacarotene tipicamente all’1%, sorbitolo, acesulfame k, sucralosio, gomma xanthano, aromi setacciati su rete 0.7mm
g) Miscelare per 10 minuti
h) Aggiungere i pellets di melatonina a rilascio modificato
i) Miscelare per 10 minuti
2. Layering di pellets inerti con melatonina per lo strato Pulse 3
j) Preparare la soluzione di laccatura introducendo nel dissolutore la gomma lacca in alcool e porre in agitazione fino a completa solubilizzazione.
k) Preparare la sospensione di filmatura introducendo nel dissolutore la soluzione di laccatura, talco, la melatonina per il rilascio dai pellets (granuli), alcol etilico e trietilcitrato. Porre in agitazione fino a completa dispersione e in lenta agitazione durante la filmatura.
L) Caricare i pellets inerti 425/500 mesh in bassina e collegare il dissolutore con il sistema di spruzzo
m) Procedere con la filmatura utilizzando cicli alternati di film e film talco e fase di asciugatura
n) A processo ultimato aggiungere biossido di silicio e scaricare la bassina. o) In un mescolatore tipicamente a 4 vie (4 ways blender) aggiungere biossido di silicio, la parte della melatonina per il rilascio immediato, betacarotene tipicamente 1 %, sorbitolo, acesulfame k, sucralosio, gomma xanthano, aromi setacciati su rete 0.7mm
p) Miscelare preferibilmente per 10 minuti
q) Aggiungere i pellets di melatonina a rilascio modificato
r) Miscelare preferibilmente per 10 minuti
Prodotto finito:
i) Miscelare in un miscelatore a 4 vie i) e r) per 10 minuti. Imbustare in macchina imbustatrice in sachets.
L'invenzione verrà ora descritta in riferimento ad esempi di realizzazione a titolo illustrativo e non limitativo.
Esempio 1
Preparazione della compressa a tre strati
1) Preparazione dello strato "Pulse 1" (a rilascio sostanzialmente immediato di melatonina).
Sono stati impiegati i seguenti ingredienti nelle indicate quantità
Strato Pulse 1 a rilascio immediato
% singolo
Ingredienti strato
Melatonina 1 ,26
Cellulosa microcristallina 52,49
Dicalcio fosfato 20,00
Crosscarmellose sodico 2,25
Talco 0,88
Magnesio stearato vegetale 0,88 Polivinilpolipirrolidone 2,25
Polivinilpirrolidone 8,75 Idrossipropilmetilcellulosa 11 ,25
Una miscela setacciata su rete da 0.7 mm di melatonina, idrossi-propilmetilcellulosa, una prima parte di cellulosa microcristallina e una prima parte di sodio croscarmeliosio à ̈ stata miscelata in impastatore a 4 vie (4 ways blender). Il granulato così ottenuto à ̈ stato calibrato su un granulatore a cestello Viani su rete da 4 mm e quindi il granulato calibrato à ̈ stato essiccato in forno sottovuoto a 45°C fino al raggiungimento di una umidità inferiore a 1%. L’essiccato così ottenuto à ̈ stato setacciato su rete da 2 mm.
Al granulato setacciato posto in un mescolatore a 4 vie sono stati aggiunti le parte rimanenti di sodio croscarmeliosio e di cellulosa microcristallina, dicalcio fosfato, magnesio stearato, talco, polivinilpoiipirrolidone preventivamente setacciati su setaccio a 0.7 mm e la miscela ottenuta à ̈ stata miscelata per 10 minuti.
2) Preparazione dello strato a rilascio pulsatile “Pulse 2 di melatonina
Sono stati impiegati i seguenti ingredienti nelle indicate quantità:
Strato “Pulse 2†: rilascio entro 2 ore
% singolo
Ingredienti strato
Melatonina 0,83
Dicalcio fosfato 45,54
Cellulosa
microcristallina 41 ,00
Biossido di silicio 1 ,11
Magnesio stearato vegetale 1 ,11
Polivinilpirrolidone 3,33
Colorante E 132 (blu) 0,11
Talco 1 ,11 Idrossipropilmetilcellulosa 5,85
Una miscela setacciata su setaccio con rete da 0.7 mm di melatonina, colorante E132 e dicalcio fosfato à ̈ stata miscelata in impastatore a 4 vie (4 ways blender). La miscela così impastata à ̈ stata granulata con una soluzione granulante di acqua deionizzata e polivinilpirrolidone. Il granulato à ̈ stato calibrato su granulatore a cestello Viani su rete da 4 mm. II granulato calibrato à ̈ stato quindi essiccato in forno a 45°C fino ai raggiungimento di umidità inferiore a 1%. Il granulato essiccato à ̈ stato quindi setacciato su rete da 2mm.
Il granulato à ̈ stato quindi addizionato, in un miscelatore a 4 vie, di: talco, magnesio stearato, polivinilpolipirrolidone, cellulosa microcristallina, biossido di slilico e idrossipropil metilcellulosa, preventivamente setacciati su setaccio con maglia da 0.7 mm.
3) Preparazione dello strato a rilascio pulsatile “Pulse 3" di melatonina
Strato “Pulse 3": rilascio entro 4 ore
% singolo
Ingredienti strato
Melatonina 0,25
Dicalcio fosfato 40,84
Cellulosa microcristallina 41 ,90
Biossido di silicio 1 ,00
Magnesio stearato vegetale 1 ,00
Polivinilpirrolidone 3,00
Talco 1 ,00 Idrossipropilmetilcellulosa 11 ,00
Una miscela setacciata su setaccio con rete da 0.7 mm di melatonina e dicalcio fosfato à ̈ stata miscelata in impastatare a 4 vie (4 ways blender). La miscela così impastata à ̈ stata granulata con una soluzione granulante di acqua deionizzata e polivinilpirrolidone. Il granulato à ̈ stato calibrato su granulatore a cestello Viani su rete da 4 mm. Il granulato calibrato à ̈ stato quindi essiccato in forno a 45°C fino al raggiungimento di umidità inferiore a 1 %. Il granulato essiccato à ̈ stato quindi setacciato su rete da 2mm. il granulato à ̈ stato quindi addizionato, in un miscelatore a 4 vie, di: talco, magnesio stearato, polivinilpolipirrolidone, cellulosa microcristallina, biossido di slilico e idrossipropil metilcellulosa, preventivamente setacciati su setaccio con maglia da 0.7 mm.
4) Preparazione della compressa finale.
La miscele ottenute da 1), 2) e 3) sono state aggiunte ad una comprimitrice multistazione (MANESTY LP), ottenendo compresse aventi i seguenti parametri: Peso: circa 460 mg (come somma dei tre strati: “Pulse Γ: 80 mg mg; “Pulse 2†: 180 mg, e “Pulse 3": 200 mg.
Esempio 2
Preparazione della compressa a tre strati con strato inerte intermedio
1 ) preparazione dello strato "Pulse Γ.
E’ stato preparato uno strato del tipo fast come nell’esempio 1 , impiegando i medesimi ingredienti nelle stesse quantità e seguendo la stessa procedura:
Strato Pulse 1 rilascio immediato
% singolo
Ingredienti strato
Melatonina 1 ,26
Cellulosa microcristallina 52,49
Dicalcio fosfato 20,00
Crosscarmellose sodico 2,25
Talco 0,88
Magnesio stearato vegetale 0,88 Polivinilpolipirrolidone 2,25
Polivinilpirrolidone 8,75 Idrossipropilmetilcellulosa 11 ,25
2) Preparazione dello strato a rilascio pulsatile “Pulse 2â€
Sono stati impiegati i seguenti ingredienti nelle indicate quantità:
"Pulse 2†: rilascio entro 5 ore
% singolo
Ingredienti strato
Melatonina 1 ,01
Dicalcio fosfato 39,8
Cellulosa microcristallina 41,1
Biossido di silicio 1 ,0
Magnesio stearato vegetale 1,20
Polivinilpirrolidone 2,8
Colorante E 132 (blu) 0,11
Talco 1 ,0 Idrossipropilmetilcellulosa 12,0
Una miscela setacciata su setaccio con rete da 0.7 mm di melatonina, colorante
E132 e dicalcio fosfato à ̈ stata miscelata in impastatare a 4 vie (4 ways biender).
La miscela così impastata à ̈ stata granulata con una soluzione granulante di
acqua deionizzata e polivinilpirrolidone. Il granulato à ̈ stato calibrato su
granulatore a cestello Viani su rete da 4 mm. Il granulato calibrato à ̈ stato quindi
essiccato in forno a 45°C fino al raggiungimento di umidità inferiore a 1%. Il
granulato essiccato à ̈ stato quindi setacciato su rete da 2mm.
Il granulato à ̈ stato quindi addizionato, in un miscelatore a 4 vie, di: talco,
magnesio stearato, polivinilpolipirrolidone, cellulosa microcristallina, biossido di slilico e idrossipropil metilcellulosa, preventivamente setacciati su setaccio con maglia da 0.7 mm.
3) Preparazione dello strato inerte
Sono stati miscelati i seguenti ingredienti: cellulosa microcristallina (55% in peso), dicalcio fosfato (11.01% in peso), magnesio stearato vegetale (1 % in peso) e polivinilpoliporrolidone (1%) per 10 minuti.
4) preparazione della compressa finale.
La miscele ottenute da 1), 2) e 3) sono state aggiunte ad una comprimitrice multistazione (MANESTY LP), ottenendo compresse aventi i seguenti parametri: Peso: circa 360 mg (come somma dei tre strati: “Pulse 1†: 300 mg; strato inerte 100 mg; “Pulse 2†: 180 mg).
Esempio 3
Preparazione di granulato rilasciante melatonina in tre fasi o sequenze "Pulse 1. 2, 3|\
1. Preparazione di Pulse 1 (miscela a rilascio sostanzialmente immediato) e Pulse 2 (rilascio preferibilmente entro 3 ore di melatonina)
Pulse 1 : rilascio immediato Pulse 2: rilascio
preferibilmente entro 3 ore % Ingredienti % Pellets/granuli preferibilmente inerti, pref. 425/500 mesh 2,48 Gomma Lacca 0,14 Trietilcitrato 0,02
Talco 0,34 Melatonina 0,14
Levilite 0,03 Melatonina 0,07
Beta carotene 1 % 0,27 Sorbitolo 94,42 Acesulfame K 0,34 Sucralosio 0,03 Biossido di silicio 0,00 Gomma xanthano 3,42
Aroma limonello 0,34
Aroma banana 0,35
2. Preparazione dello strato a rilascio pulsatile Pulse 3
Pulse 3: rilascio a 5 ore
Ingredienti
%
Pellets inerti 425/500 mesh 2,46 Gomma Lacca 0,30 Trietilcitrato 0,03
Talco 0,66 Melatonina 0,13 Levilite 0,03
Beta carotene 1 % 0,53 Sorbitolo 91 ,51 Acesulfame K 0,33 Sucralosio 0,03 Biossido di silicio 0,00 Gomma xanthano 3,32 Aroma limonello 0,33 Aroma banana 0,33
Si prepara una soluzione di laccatura prodotta introducendo nel dissolutore la gomma lacca in alcool e porre in agitazione fino a completa solubilizzazione. Si prepara una sospensione di filmatura introducendo nel dissolutore la soluzione di laccatura, talco, la parte della melatonina (ad esempio dalM al 99% del totale di melatonina) per il rilascio dai pellets granuli (una parte di melatonina non à ̈ incorporata nei granuli ma rimane libera in miscela con uno o più eccipienti per consentire il rilascio immediato), alcol etilico e trietilcitrato. Dopo agitazione fino a completa dispersione e in lenta agitazione durante la filmatura, caricare i pellets inerti 425/500 mesh in bassina e collegare il dissolutore con il sistema di spruzzo. Procedere con la filmatura utilizzando cicli alternati di film e film talco e fase di asciugatura. A processo ultimato aggiungere biossido di silicio e scaricare la bassina. In un mescolatore 4 vie (4 ways blender) aggiungere biossido di silicio, la melatonina per rilascio immediato, betacarotene 1 %, sorbitolo, acesulfame k, sucralosio, gomma xanthano, aromi setacciati su rete 0.7mm. Miscelare per 10 minuti e aggiungere i pellets di melatonina a rilascio modificato. Miscelare per altri Imbustare in macchina imbustatrice MARCHESINI MS235 in sachets.
Seguendo gli esempi cui sopra e mantenendo le percentuali in peso indicate per i principi attivi, possono essere preparate compresse a due o tre strati, o granulati a 2, 3 o più "Pulse" secondo l’invenzione, variando tutti i detti ingredienti essenziali del ± 20%. E’ altrettanto chiaro dalla presente invenzione che si possono creare compresse con più stati o miscele con più granulati con lo scopo della invenzione, oppure possono la quantità di eccipienti per ottenere rilascio programmato per orari diversi di quelli indicati nelle specifiche della presente invenzione.
ESEMPIO 4
Parte sperimentale
Sono state valutate le compresse riportate nei precedenti Esempi con specifiche quantità degli ingredienti indicati.
Ai fini di rispettare le specifiche, le compresse della invenzione dovevano presentare un rilascio del principio attivo maggiore del 90% di rilascio dal “Pulse 1†entro 5 minuti, >90 % del contenuto della melatonina nel “Pulse 2†entro 2-4 ore e > 90% del contenuto della melatonina nel “Pulse 3" entro 4-6 ore.
Sono stati ottenuti i risultati riportati nella Tabella 1 per la compressa descritta nel brevetto anteriore IT1318524 e nelle Tabelle 2, 3 e 4, per la compressa pluristratificata secondo la presente invenzione.
Specificatamente le compresse della tecnica anteriore sono state preparate impiegando i seguenti ingredienti per il nucleo e per il rivestimento secondo la procedura descritta nell’esempio 1 di IT1318524.
Ingredienti del nucleo della tecnica anteriore
ingredienti del granulato quantità mg
melatonina 2
mannitolo 31
dicalcio fosfato 30
polivinilpirrolidone 4.5
aerosil 200 0.5
nucleo quantità mg
granulato (come sopra) 68
idrossipropilmetilcellulosa 31
lattosio 75
aerosil 200 0.35
magnesio stearato 1.65
Ingredienti della copertura della compressa nota
ingrediente quantità in peso (%)
melatonina 2.7
Idrossipropil metil cellulosa 8.8
lattosio 6.4
Biossido di titanio 0.8
alcool etilico 17.3
acqua depurata 64
La soluzione di copertura à ̈ stata applicata sul nucleo sotto pressione.
Le compresse ottenute presentavano i seguenti parametri: Peso: circa 180 mg (come somma dei pesi dei due strati). Le compresse ottenute secondo la tecnica anteriore descritta in IT1318524 sono state confrontate con le compresse ottenute e descritte negli esempi della presente invenzione.
Tabella 1 : compressa della tecnica anteriore
Specifica Rilascio cumulativo del totale (medie) Principio attivo Tempo Rilascio cumulativo
(%)
(%)
Melatonina “fast†10 min 25-40 33.2 Melatonina “retard†1° ora 40-60 52.5 Melatonina “retard†2° ora 60-75 73.5 Melatonina “retard†4 ore 75-90 82.6 Melatonina “retard†6° ore > 90 98.3
Tabella 2: compressa dell’invenzione a tre strati, senza strato inerte
Specifica richiesta Risultato (% rilascio del contenuto
Principio attivo Tempo (% rilascio del contenuto nel rispettivo strato)
nel rispettivo strato (%) Melatonina: Pulse 1 5 min. >90 101.2 Melatonina: Pulse 2 2 ore > 90 93.5 Melatonina: Pulse 3 5 ore > 90 99.1 Tabella 3: Compressa dell’invenzione con strato inerte
Specifica richiesta Risultato (% rilascio del contenuto
Principio attivo Tempo (% rilascio del contenuto nel rispettivo strato)
nel rispettivo strato (%) Melatonina: Pulse 1 5 min >90 100.0 Strato inerte
Melatonina: Pulse 2 5 ore > 90 100.2
Tabella 4: Granulato della invenzione
Specifica richiesta Risultato (% rilascio del contenuto
Principio attivo Tempo (% rilascio del contenuto nel rispettivo strato)
nel rispettivo strato (%) Melatonina: Pulse 1 5 min >90 101.6 Melatonina: Pulse 2 3 ore > 90 98.5 Melatonina: Pulse 3 5 ore > 90 103.3
Dagli esempi della sperimentazione diventa evidente che con la compressa della tecnica anteriore si verificava una liberazione rapida della melatonina dello strato “fast", a 10 minuti ed una graduale liberazione dallo strato†retard†- entro la 6<a>ora, mentre nelle preparazioni della presente invenzione la melatonina viene rilasciata in maniera pulsatile, con le seguenti modalità: un primo “Pulse†entro 5 minuti e seguenti “Pulse†alla seconda, alla quarta ed alla quinta ora per le rispettive preparazioni negli esempi. Il risultato rappresenta una notevole differenza con effetti inattesi.

Claims (3)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Composizione per il rilascio di melatonina comprendente due o più strati per il rilascio di melatonina, in cui detti due o più strati comprendono melatonina ed almeno un composto per il rilascio di melatonina, detta composizione essendo caratterizzata dal fatto che uno strato (Pulse 1) rilascia almeno il 90% della melatonina in esso contenuto entro 5 minuti dalla somministrazione della composizione e un altro strato (Pulse 2) che rilascia almeno il 90% della melatonina in esso contenuta entro 2 o 4 ore dalla somministrazione. 2. Composizione secondo la rivendicazione 1 comprendente almeno un ulteriore strato (Pulse 3) per il rilascio della melatonina comprendente melatonina ed un composto per il rilascio di melatonina, caratterizzata dal fatto che detto ulteriore strato (Pulse 3) per il rilascio di melatonina rilascia almeno il 90% di melatonina in esso contenuto entro 4 o 6 ore dalla somministrazione. 3. Composizione secondo la rivendicazione 1 o 2, caratterizzata dal fatto che detto composto per il rilascio di melatonina à ̈ scelto dal gruppo comprendente -derivati della cellulosa preferibilmente scelti tra idrossipropilmetilcellulosa, metilcellulosa, idrossipropilcellulosa, idrossietilcellulosa, carbossietilcellulosa, etilidrossietilcellulosa, cellulosa acetato butirato, cellulosa acetato ftalato, e loro miscele; polimeri facenti parte della famiglia dei lattami preferibilmente pirrolidone e suoi derivati, più preferibilmente polivinilpirrolidone, polivinilpolipirrolidone e loro miscele, -sali inorganici per le formulazione di preparati ad uso farmaceutico o alimentare preferibilmente calcio o dicalcio fosfato e loro miscele; -lubrificanti per la formulazione di preparati farmaceutici e/o alimentari/dietetici preferibilmente magnesio stearato, triacilgliceroli e loro miscele, e loro miscele. 4. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-3, caratterizzata dal fatto di comprendere almeno uno strato inerte interposto tra almeno due strati per il rilascio di melatonina o tra ciascuno degli strati attigui (tra strato Pulse 1 e Pulse 2; tra Pulse 2 e Pulse 3..) per il rilascio di melatonina. 5. Composizione secondo la rivendicazione 4 caratterizzata dal fatto che detto stato inerte comprende sostanze inerti nei confronti dei componenti degli strati per il rilascio di melatonina comprendenti - polimeri naturali, preferibilmente proteine naturali, in particolare gelatina, albumina, gomme naturali e loro misce, - polimeri sintetici preferibilmente scelti tra acrilati in particolare polimetacrilati, poli(idrossi etil metacrilato), poli (metil metacrilato) poli(idrossi etil metacrilato) - co metil metacrilato); poliammidi in paricolare poliacrilammide; polianidridi, in particolare poli(bis carbossifenossi)metano; polimeri a blocchi del tipo PEO-PPO in particolare polossameri; polivinilcloruro, polivinilpirrolidone, alcol polivinilico, siliconi, poliuretani, gomme sintetiche, ossidi del polietilene, poliesteri; polialcoli, amidi, ossidi e sali dei metalli per la formulazione di preparazione ad uso orale. 6. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-5 caratterizzata dal fatto di essere in forma di compressa multistrato a rilascio di melatonina. 7. Composizione in forma di compressa multistrato secondo la rivendicazione 6, caratterizzata dal fatto di comprendere tre strati (Pulse 1 , 2 ,3) ognuno dei quali comprende uno o più dei seguenti ingredienti: Strato 1 Ingredienti % in peso 0,01 a 5% Preferibilmente Melatonina 0,5-2% 30- 70% Preferibilmente Cellulosa microcristallina 45-60% 5-40% Preferibilmente Dicalcio fosfato 15-25% 0,5- 10% Preferibilmente Crosscarmellose sodico 1-3% 0,1-5% Preferibilmente Talco 0,5-1 ,5% 0,1-5% Preferibilmente Magnesio stearato vegetale 0,5 -1 ,5% 0,5- 10% Preferibilmente Polivinilpolipirrolidone 1 ,5 - 3% 4-15% preferibilmente Polivinilpirrolidone 7-10% 5-20% Preferibilmente Idrossipropilmetilcellulosa 8-14% Strato "Pulse 2†Ingredienti % in peso 0,01 a 5% Preferibilmente Melatonina 0,5-2% 30- 70% Preferibilmente Dicalcio fosfato 45-60% 30-50% Preferibilmente Cellulosa microcristallina 35-45% 0,3-5% Preferibilmente Biossido di silicio 0,8-1 ,5% 0,3-5% Preferibilmente Magnesio stearato vegetale 0,8-1 ,5% 0,5 a 10% Preferibilmente Polivinilpirrolidone 2-4% 0,001-0,5 Preferibilmente Opzionalmente Colorante 0,5 - 0,15% 0,1 -10% Preferibilmente Talco 0,5-2% 1-20% Idrossipropilmetilcellulosa Preferibilmente 4-8% Strato "Pulse 3†: Ingredienti % in peso 0,25-2,5% Preferibilmente Melatonina 0,10-0,40% 30- 50% Preferibilmente Dicalcio fosfato 35-45% 30-50% Preferibilmente Cellulosa microcristallina 37-47% 0,25-4% Preferibilmente Biossido di silicio 0,7-1 ,3% 0,25-4% Preferibilmente Magnesio stearato vegetale 0,7-1 ,3% 0,7 a 8% Preferibilmente Polivinilpirrolidone 1,5-5% 0,1 -10% Preferibilmente Talco 0,5-2% 3-25% Preferibilmente Idrossipropilmetilcellulosa 8-14% 8. Composizione secondo la rivendicazione 4, comprendente due strati (Pulse 1 e 2) per il rilascio di melatonina ed uno strato inerte intermedio, caratterizzata dal fatto di comprendere uno o più dei seguenti ingredienti Strato Pulse 1 Ingredienti % in peso 0,01 a 5% Preferibilmente Melatonina 0,5-2% 30- 70% Preferibilmente Cellulosa microcristallina 45-60% 5-40% Preferibilmente Dicalcio fosfato 15-25% 0,5- 10% Preferibilmente Crosscarmellose sodico 1-3% 0,1-5% Talco Preferibilmente 0,5-1 ,5% 0,1-5% Preferibilmente Magnesio stearato vegetale 0,5 -1 ,5% 0,5- 10% Preferibilmente Polivinilpolipirrolidone 1 ,5 - 3% 4-15% preferibilmente Polivinilpirrolidone 7-10% 5-20% Preferibilmente Idrossipropilmetilcellulosa 8-14% Strato “Pulse 2†: Ingredienti % in peso 0,25-2,5% Preferibilmente Melatonina 0,10-0,40% 30- 50% Preferibilmente Dicalcio fosfato 35-45% 30-50% Preferibilmente Cellulosa microcristallina 37-47% 0,25-4% Preferibilmente Biossido di silicio 0,7-1 ,3% 0,25-4% Preferibilmente Magnesio stearato vegetale 0,7-1 ,3% 0,7 a 8% Preferibilmente Polivinilpirrolidone 1 ,5-5% 0,1 -10% Preferibilmente Talco 0,5-2% 3-25% Preferibilmente Idrossipropilmetilcellulosa 8-14% Strato Inerte intermedio: Ingredienti % in peso 45-70% Preferibilmente Cellulosa microcristallina 50-60% 3-30% Preferibilmente Dicalcio fosfato 8-15% 0,1-10% Preferibilmente Magnesio stearato 0,5-2% 0,1-10% Preferibilmente polivinilpirrolidone 0,5-2% 9. Composizione secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto di essere in forma granulare e di comprendere 1) melatonina e uno o più composti (Pulse 1) che rilasciano almeno il 90% della melatonina entro 5 minuti dalla somministrazione della composizione e 2) granuli (pellets) comprendenti melatonina e uno o più composti che rilasciano almeno il 90% della melatonina in essi contenuto in un periodo di tempo compreso da 2 a 4 ore dalla somministrazione della composizione (Pulse 2) ed opzionalmente granuli (pellets) comprendenti melatonina e uno o più composti che rilasciano almeno il 90% della melatonina in essi contenuto in un periodo di tempo compreso da 4 a 6 ore dalla somministrazione della composizione (Pulse 3). 10. Composizione in forma granulare secondo la rivendicazione 9 caratterizzata dal fatto di comprendere uno o più dei seguenti ingredienti: Ingredienti Percentuale in peso Granuli o Pellets, preferibilmente 425/500 mesh 0,5 -10%, preferibilmente 1-4% Gomma pref. Lacca 0,01-1%, preferibilmente 0,1 -0,2% Trietilcitrato 0,005-0,1 preferibilmente 0,01-0,04% Talco 0,05-0,1% preferibilmente 0,15-0,5% Melatonina (in miscela libera e/o incorporata nei 0,01-10%, preferibilmente 0,05-1% più pref. 0,1-granuli) 0,5% Levilite 0,005-0,1% preferibilmente 0,01-0,06% Beta carotene 0,05-5% preferibilmente 0,20-1 ,5% Sorbitolo 30-98% preferibilmente 80-95% Acesulfame K 0,01-0,3% preferibilmente 0,1 -0,6% Sucralosio 0,005-0,1 % preferibilmente 0,01-0,06 Biossido di silicio 0,00-2%, preferibilmente 0,01-0,5% Gomma in part. xanthano 0,5-10% preferibilmente 1-6% Aromi 0-2% preferibilmente 0,1-1% 11. Uso di una composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-10 della per riprodurre sostanzialmente il pattern di rilascio fisiologico di melatonina neH’uomo. 12. Procedimento per la per la preparazione di una composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-8 comprendente uno o più strati per il rilascio di melatonina caratterizzato dal fatto di comprendere: 1. la preparazione di una miscela per ottenere un primo strato (Pulse 1) della composizione comprendente le seguenti sottofasi: i) preferibilmente granulare una miscela comprendente melatonina e uno o più composti o eccipienti per il rilascio di melatonina, preferibilmente scelti tra i derivati della cellulosa, con una soluzione granulante comprendente acqua, preferibilmente deionizzata, e un disaggregante preferibilmente polivinilpirrolidone, ii) preferibilmente calibrare il granulato iii) essiccare il granulato ad esempio riscaldando ad una temperatura da 40°C a 50°C tipicamente sino ad ottenere una umidità del granulato inferiore all1 %, iv) preferibilmente setacciare il granulato essiccato, v)aggiungere al granulato uno o più composti o eccipienti per il rilascio di melatonina convenientemente scelti tra derivati della cellulosa ed agenti lubrificanti, diluenti, leganti vii) preferibilmente miscelare la miscela della sottofase v); 2) la preparazione di una o più miscele per ottenere ulteriori strati (Pulse 2, 3 4..) della composizione comprendente le seguenti sottofasi: a) miscelare un quantitativo efficace di melatonina con un composto o eccipiente per il rilascio di melatonina, preferibilmente un agente diluente come dicalcio fosfato, ed opzionalmente un colorante e setacciare b) preferibilmente granulare la miscela della sottofase a) con una soluzione granulante comprendente acqua, preferibilmente deionizzata e un disaggregante preferibilmente polivinilpirrolidone, c) convenientemente calibrare il granulato della sottofase b) ed essiccare il granulato ad esempio riscaldando ad una temperatura da 40 a 50°C, tipicamente sino ad ottenere una umidità del granulato inferiore all’1 %; d) aggiungere al prodotto della sottofase c), preferibilmente setacciato preventivamente, uno o più composti o eccipienti per il rilascio di melatonina convenientemente scelti tra derivati della cellulosa ed agenti lubrificanti, diluenti, leganti, f) preferibilmente miscelare la miscela della sottofase d); 3) comprimere le miscele delle fasi 1) e 2) preferibilmente in una apparecchiatura comprimitrice. 13. Procedimento secondo la rivendicazione 12 caratterizzato dal fatto di comprendere ulteriormente una fase 4) comprendente la miscelazione di due o più dei seguenti ingredienti: cellulosa microcristallina, dicalcio fosfato, magnesio stearato vegetale e polivinilpoliporrolidone per interporre uno strato inerte tra gli strati (Pulse 1 , Pulse 2, opzionalmente tra Pulse 2 e Pulse 3) per il rilascio di melatonina e una fase 5) comprendente l’aggiunta e compressione delle miscele delle fasi 1 ), 2) 3) e 4) preferibilmente in una comprimitrice. 14. Procedimento per la preparazione di una composizione in forma granulare secondo le rivendicazioni 9 0 10, caratterizzata dal fatto di comprendere le seguenti fasi: 1 . Preparazione dei pellets o granuli 1 Preparare una soluzione di laccatura introducendo in un dissolutore una gomma preferibilmente tipo lacca in alcool e porre in agitazione fino a completa solubilizzazione.
  2. 2) Preparare la sospensione di filmatura introducendo nel dissoiutore la soluzione di laccatura, talco, melatonina per rilascio dai pellets o granuli, alcol etilico e trietilcìtrato, sottoporre ad agitazione fino a completa dispersione e preferibilmente agitazione durante la filmatura.
  3. 3) Caricare i pellets inerti preferibilmente 425/500 mesh in bassina e collegare il dissolutore con il sistema di spruzzo 4) Procedere con la filmatura utilizzando cicli alternati di film e film e talco e fase di asciugatura 5) aggiungere quindi biossido di silicio e scaricare la bassina. 6) In un mescolatore preferibilmente del tipo a 4 vie aggiungere uno o più ingredienti compresi tra biossido di silicio, melatonina, betacarotene, sorbitolo, dolcificante preferibilmente acesulfame k, sucralosio, gomma preferibilmente xanthano, preferibilmente aromi tipicamente setacciati su rete 0.7mm 7) Miscelare preferibilmente per 10 minuti 8) Aggiungere i pellets di melatonina a rilascio modificato 9) Miscelare preferibilmente per 10 minuti ed opzionalmente 10) Imbustamento in macchina imbustatrice in sachets (AC/Pa)
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