ITMI20101752A1 - Idrogel ibrido magnetico - Google Patents

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ITMI20101752A1
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Rolando Barbucci
Roberto Giardino
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Rolando Barbucci
Istituto Ortopedico Rizzoli
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Description

DESCRIZIONE
Annessa a domanda di brevetto per INVENZIONE INDUSTRIALE avente per titolo
"IDROGEL IBRIDO MAGNETICO"
La presente invenzione ha per oggetto un idrogel ibrido che incorpora una fase inorganica costituita da nanoparticelle magnetiche, un metodo per ottenerlo e sue applicazioni nel settore biomedicale per il trasporto mirato ed il rilascio controllato di farmaci, cellule, fattori di crescita, sia per via sistemica che locoregionale. Tale idrogel ibrido magnetico è particolarmente utile nel settore della medicina rigenerativa e della medicina oncologica.
Nel settore della medicina rigenerativa ed in quello del trasporto e del rilascio controllato di farmaci, diversi tipi di idrogel stanno ultimamente ricevendo l'attenzione della comunità scientifica per il loro possibile impiego come matrici per la riparazione e la rigenerazione di tessuti ed organi.
Gli idrogel ibridi che incorporano una fase inorganica in forma di nanoparticelle sono molto apprezzati (come risulta dalla letteratura) per tali applicazioni in quanto presentano proprietà sinergiche tra la matrice organica polimerica e la componente inorganica. Infatti, la presenza delle nanoparticelle inorganiche intrappolate all'interno della matrice idrogel rende 1 'idrogel un materiale nanocomposito che risulta compatibile con i vari tessuti.
Diversi tipi di nanoparticelle inorganiche sono state utilizzate per ottenere idrogel ibridi dalle diverse caratteristiche meccaniche e funzionali e, quindi, adattabili a specifici impieghi.
Per esempio, nanoparticelle di ossidi metallici sono state incorporate nella matrice di un idrogel miscelando le nanoparticelle con un idrogel preformato oppure addizionando le nanoparticelle durante il processo di formazione del gel (gelificazione). Alternativamente, le nanoparticelle possono essere intrappolate durante il processo di rigonfiamento in acqua dell'idrogel. In ogni caso, tutte queste strategie di incorporazione hanno in comune la limitazione che le nanoparticelle risultano essere inserite solo fisicamente all'interno dell'idrogel . In altre parole, le particelle non sono chimicamente legate alla struttura polimerica dell'idrogel ma sono semplicemente disperse e fisicamente incorporate all'interno della matrice dell'idrogel.
La conseguenza di tale incorporazione "fisica" all'interno della matrice dell'idrogel è che si può verificare un rilascio continuo delle nanoparticelle dalla matrice dell'idrogel all'ambiente esterno, determinando in questo modo potenziali effetti di accumulo e tossicità nel tessuto a cui 1'idrogel è applicato.
Alternativamente il trasporto ed il rilascio di principi attivi, avviene quando questi ultimi sono caricati sulle nanoparticelle , preferibilmente attraverso un film polimerico che riveste dette nanoparticelle. Le nanoparticelle ricoperte con un rivestimento polimerico e caricate con i principi attivi sono poi incorporate "fisicamente" all'interno dell 'idrogel utilizzando le procedure sopra descritte.
Questo sistema di trasporto e rilascio di principi attivi possiede, però, lo svantaggio che un aumento della quantità di principio attivo nell 'idrogel può essere ottenuto solo incrementando il numero di nanoparticelle. Ciò determina, però, un accrescimento del rischio di disperdere al di fuori della sede di applicazione le nanoparticelle che, come prima precisato, spontaneamente vengono rilasciate dall'idrogel essendo liberamente sospese in esso.
La necessità di caricare 1'idrogel con elevate quantità di principio attivo è dettata dal fatto che quando si distribuisce, ad esempio con tecnica iniettiva, 1' idrogel in un sito di interesse terapeutico, si assiste a quello che è definito effetto "burst", vale a dire che una cospicua quantità del farmaco viene rilasciata in maniera incontrollata sia per quanto attiene la quantità che il tempo di rilascio, al momento dell 'applicazione .
Il problema alla base della presente invenzione riguarda la messa a punto di un idrogel ibrido che possa rappresentare un'efficace matrice per il trasporto ed il rilascio controllato di principi attivi o cellule senza presentare gli inconvenienti dell'arte nota relativi alla dispersione nell'ambiente di nanopart icelle inorganiche potenzialmente tossiche.
Tale problema è risolto da un idrogel ibrido comprendente macromolecole e nanoparticelle magnetiche che fungono da agenti reticolanti delle catene polimeriche come delineato nelle annesse rivendicazioni. L'invenzione è qui di seguito illustrata in maniera dettagliata anche con l'ausilio delle allegate figure, in cui:
la Figura 1 mostra una forma preferita di realizzazione dell 'idrogel ibrido reticolato con nanoparticelle magnetiche dell'invenzione;
la Figura 2 mostra la caratterizzazione chimica (mediante FT-IR) di un idrogel di carbossimetilcellulosa reticolato con nanoparticelle magnetiche di Fe-Co;
la Figura 3 mostra lo spettro FT-IR dell'idrogel di figura 2 allo stato solido e dopo passaggio allo stato liquido provocato da stress meccanico;
la Figura 4 mostra i risultati della caratterizzazione reologica di un idrogel di carbossimetilcellulosa reticolato utilizzando come agente reticolante una diammina alchilica, e cioè 1,3-diaminopropano (DAP) (CMC-DAP) e di un idrogel di carbossimetilcellulosa reticolato attraverso nanoparticelle di Fe-Co funzionalizzate secondo la presente invenzione (CMC-NP-NH2 ) ;
la Figura 5 rappresenta la caratterizzazione morfologica, effettuata mediante microscopia elettronica a scansione, di un idrogel di carbossimetilcellulosa reticolato con nanoparticelle di Fe-Co funzionalizzate secondo la presente invenzione (CMC-NP-NH2)e di un idrogel di carbossimetilcellulosa reticolato chimicamente con DAP (CMC-DAP);
la Figura 6 rappresenta la caratterizzazione morfologica, effettuata mediante microscopia a forza atomica, di un idrogel di carbossimetilcellulosa reticolato con nanoparticelle di Fe-Co funzionlizzate secondo la presente invenzione (CMC-NP-NH2)e di un idrogel di carbossimetilcellulosa reticolato chimicamente con DAP (CMC-DAP);
la Figura 7 mostra l'attecchimento da parte di cellule fibroblasti (linea cellulare NIH-3T3), dopo 24h dalla semina, in un idrogel di carbossimetilcellulosa reticolato con nanoparticelle di Fe-Co funzionalizzate secondo la presente invenzione(CMC-NP-NH2 ).
La presente invenzione riguarda un idrogel comprendente un polimero biocompatibile e, preferibilmente, bioriassorbibile , reticolato con nanoparticelle magnetiche che fungono da agenti reticolanti.
In altre parole, le particelle magnetiche sono impiegate come agenti reticolanti delle catene polimeriche, perciò si legano alle stesse mediante legami covalenti creando una struttura tridimensionale, cioè un gel.
Il legame covalente si forma tra le nanoparticelle magnetiche preferibilmente funzionalizzate sulla superficie con opportuni gruppi chimici che reagiscono con altrettanti gruppi funzionali posti sulla catena polimerica. Il vantaggio di tale reticolazione risiede nel fatto che le nanoparticelle sono prive di ogni capacità di movimento libero, quindi non possono essere rilasciate dall 'idrogel nell'ambiente. Si evitano così i problemi di tossicità correlati alla possibile dispersione delle nanoparticelle magnetiche nel sito di applicazione .
Il polimero è scelto tra un polisaccaride, preferibilmente carbossimetilcellulosa, acido ialuronico, chitina, acido alginico, alginati, chiosano o loro combinazioni, oppure un polimero sintetico preferibilmente scelto tra acidi poliacrilici, acidi polilattici, polivinilammina o loro combinazioni, purché contengano gruppi funzionali atti a creare un legame covalente con le nanoparticelle magnetiche opportunamente funzionalizzate con gruppi terminali come NH2,-COOH, -OH, -SH.
Preferibilmente detto polimero è carbossimetilcellulosa, più preferìbilmente carbossimetilcellulosa con un peso molecolare che varia da 200000 a 700000.
Le nanoparticelle magnetiche sono scelte tra nanoparticelle di Fe203, Fe304,Fe204oppure nanoparticelle miste di Fe e altri metalli come Co, Mn, Zn.
Preferibilmente, tali nanoparticelle magnetiche sono particelle ferro-cobalto (Fe-Co).
Preferibilmente, le nanoparticelle magnetiche hanno dimensioni comprese tra 20 a 200 nm.
Preferibilmente, il rapporto in peso fra la quantità di nanoparticelle e polimero varia da 1/1 a 1/50.
In una particolare forma di realizzazione dell'invenzione, le nanoparticelle magnetiche possono essere utilizzate come agenti reticolanti in combinazione con nanoparticelle di ossido di titanio. Si otterrà in questa maniera un idrogel reticolato contenente nanoparticelle magnetiche e nanoparticelle di biossido di titanio.
Le nanoparticelle magnetiche dell'invenzione e, quando presenti, le nanoparticelle di biossido di titanio sono vantaggiosamente funzionalizzate con gruppi -NH2. Tali funzionalizzazioni sono ottenute, per esempio, facendo reagire il (3-amminopropil)-trimetilsilano con i gruppi ossidrili della nanoparticella.
Un altro esempio riguarda l'inserimento di gruppi -COOH sulla superficie delle nanoparticelle che possono così reagire con i gruppi -NH2presenti sul polimero.
Le nanoparticelle magnetiche possono essere funzionalizzate anche con gruppi -OH o -SH.
1/ idrogel dell'invenzione è preparato mediante un metodo di sintesi comprendente i passaggi di:
a) dissolvere un polimero biocompatibile secondo l'invenzione in una soluzione acquosa;
b) aggiungere a tale soluzione un agente di condensazione (coupling agent);
c) aggiungere le nanoparticelle magnetiche, eventualmente in miscela con nanoparticelle di biossido di titanio;
d) portare il pH della soluzione a valori compresi tra 2 e 6.
Il pH della soluzione al punto d) è preferibilmente compreso tra 2 e 5.
L'agente di condensazione è preferibilmete scelto tra i derivati carbodiimmidici solubili in acqua; più preferibilmente l'agente di condensazione è N- {3-dimethylaminopropyl)-AJ-ethyl-carbodiimide hydrochloride (EDC) addittivato di N-hydroxysuccinimide (NHS).
L'agente di condensazione è addizionato in un rapporto molare che varia da 3 a 1. E' possibile scendere a rapporti più bassi rispetto alle moli dei gruppi funzionali presenti sul polimero, per ottenere idrogeli più o meno reticolati e quindi con proprietà meccaniche diverse, dipendenti dal grado di reticolazione.
La forma e le dimensioni del reticolo dell'idrogel possono essere modulate variando il numero di nanoparticelle che fanno "da ponte" tra le catene polimeriche, cioè aumentando o diminuendo il grado di reticolazione.
Questo consente di ottenere idrogel con "maglie" di diverse dimensioni a seconda delle esigenze applicative. Le diverse dimensioni delle maglie consentono di poter "intrappolare" all'interno della matrice degli idrogeli principi attivi, quali farmaci di diverse dimensioni, proteine, enzimi, vitamine, fattori di crescita, calcio o cellule di diversa dimensione ed in diversa quantità. Preferibilmente le nanoparticelle sono funzionalizzate con gruppi -NH2, -COOH, -OH o -SH utilizzando metodi noti nel settore. Per esempio può essere utilizzato 3-aminopropyl-trimethoxysilane (APTMS) come agente funzionalizzante per ottenere nanoparticelle funzionalizzate con gruppi amminici.
Una volta ottenuto, 1' idrogel può essere purificato lavandolo, preferibilmente con acetone ed acqua in maniera alternata fino a che ogni traccia di agente attivante scompare.
Un esempio di idrogel secondo la presente invenzione è riportato in figura 1. Con la lettera (C) è indicato un idrogel comprendente catene polisaccaridiche di carbossimetilcellulosa reticolate con nanoparticelle di Fe-Co funzionalizzate con gruppi amminici. Con la lettera (A) e (B) sono indicati, rispettivamente, le nanoparticelle Fe-Co ed il polimero di carbossimetilcellulosa dai quali si parte per ottenere 1'idrogel reticolato seguendo il metodo di sintesi sopra riportato.
L'idrogel dell'invenzione presenta caratteristiche tissotropiche, cioè si comporta come un solido in assenza di agitazione, mentre diventa (in maniera reversibile) un fluido quando si esercita una semplice pressione.
Le proprietà tissotropiche insieme alle proprietà magnetiche imputabili alle nanoparticelle magnetiche, rendono 1'idrogel dell'invenzione del tutto adatto per impieghi nel trasporto e nel rilascio controllato di principi attivi e cellule, in particolare per applicazioni oncologiche e nella medicina rigenerativa. Pertanto, 1'idrogel dell'invenzione può essere vantaggiosamente utilizzato per trasportare e rilasciare in maniera controllata, nel sito di interesse, principi attivi, quali ad esempio farmaci antitumorali, antiinfiammatori , antibiotici, vitamine, altre molecole, quali DNA, RNA, proteine, enzimi, fattori di crescita, molecole di adesione, sali inorganici quali sali di calcio e sali di stronzio, oppure cellule di diversa natura e dimensioni.
Preferibilmente, detti farmaci sono farmaci antiblastici (anti-tumorali). In particolare, i farmaci anti-blastici possono essere non profarmacì, cioè molecole già efficaci direttamente sulle forme tumorali in quanto sono principi attivi già attivi, oppure possono essere profarmaci, cioè molecole che necessitano di un'attivazione di tipo enzimatico e metabolico (che di solito viene espletata dal fegato).
Esempi di farmaci anti-blastici non profarmaci sono: melfalan, cis-platino, metotrexane, bleomicina, mitomicina C, 5-fluorouracile.
Le cellule che possono essere trasportate e rilasciate con 1'idrogel della presente invenzione sono, preferibilmente cellule staminali, per esempio cellule staminali mesenchimali, cellule staminali ematopoietiche derivate o isolate da qualsiasi tessuto, cellule adulte isolate dai singoli tessuti in maniera estemporanea o debitamente espanse. Possono essere posizionate all'interno dello stesso idrogel differenti linee cellulari (co-colture).
L'idrogel dell'invenzione può quindi essere utilizzato per il trasporto ed il rilascio controllato di principi attivi, preferibilmente per applicazioni oncologiche: rilascio di farmaci antiblastici in maniera selettiva mediante applicazioni loco regionali, mediante somministrazione diretta in loco su lesioni tumorali primitive o secondarie oppure mediante somministrazione sistemica. In questo modo si minimizzano gli effetti collaterali dovuti all'azione di tali farmaci su cellule, tessuti e organi sani.
Altre applicazioni di rilievo sono nel campo ortopedico, per il rilascio di farmaci antiinf iammatori ed antibiotici direttamente nel sito di intervento chirurgico.
L'idrogel magnetico può anche essere utilizzato per applicazioni mediche alle grandi cavità del corpo, per esempio la cavità pleurica, la cavità peritoneale, la cavità vescicale. In particolare, 1'idrogel contenente la molecola di interesse terapeutico è applicato nella cavità da trattare. Successivamente si induce il rilascio istantaneo o programmato della molecola caricata nell'idrogel con le modalità descritte in seguito .
Un altro aspetto molto vantaggioso che offre 1'idrogel dell'invenzione è il suo uso per applicazioni in medicina rigenerativa, in particolare per il trasporto ed il rilascio localizzato di cellule o fattori dì crescita allo scopo di rigenerare oppure riparare un tessuto o organo.
Altro uso dell'idrogel in campo ortopedico, è per la somministrazione e il rilascio programmato di calcio e altre sostanze, principi attivi, prodotti e fattori utili al fisiologico metabolismo scheletrico. In particolare, un idrogel secondo la presente invenzione è caricato con sali di calcio ed è inserito in un sito di lesione osseo-cartilaginea, per esempio a livello del canale midollare. Il rilascio del calcio dall'idrogel nel sito di applicazione è indotto in maniera programmata (graduale o istantanea) come descritto in seguito .
Forma quindi oggetto della presente invenzione un idrogel caricato con le suddette sostanze ed un metodo per caricare tale idrogel.
L'idrogel può essere commercializzato precaricato con principi attivi o le altre sostanze sopra elencate, oppure può essere preparato in maniera estemporanea dal medico al momento in cui se ne presenta la necessità. Il metodo di preparazione estemporanea dell'idrogel caricato comprende la ricostituzione dell'idrogel (che normalmente è in forma liofilizzata) in una soluzione acquosa del principio attivo o delle cellule da caricare. La soluzione acquosa determina il rigonfiamento dell'idrogel ed il contemporaneo inglobamento delle molecole o delle cellule.
In questo modo, il sistema di rilascio può essere adattato alle specifiche esigenze del paziente, scegliendo il farmaco più opportuno per la specifica applicazione. Inoltre, la preparazione estemporanea dell 'idrogel permette al chirurgo di caricarlo con cellule autologhe prelevate dal paziente stesso, per esempio durante un'operazione chirurgica, che possono essere così applicate nel sito della lesione nel corso dello stesso intervento chirurgico. Le cellule autologhe sono prelevate dal paziente, isolate da altri fattori mediante opportuno metodo di centrifugazione e caricate nell'idrogel in soluzione acquosa; 1'idrogel caricato è quindi applicato sul sito della lesione e lasciato in loco. Il vantaggio della preparazione estemporanea dell'idrogel caricato nel caso di applicazioni in medicina rigenerativa risiede principalmente nella possibilità di preparare il sistema nel corso di un unico intervento chirurgico.
Per la preparazione estemporanea dell'idrogel caricato, l'invenzione mette a disposizione un kit comprendente: un idrogel ibrido magnetico secondo la presente invenzione, preferibilmente in forma liofilizzata, sterile ed in guantità predosata; strumentazione monouso sterile o sterilizzabile, ad esempio siringhe, membrane, aghi e/o cannule, per l'applicazione dell 'idrogel caricato nel sito di interesse.
La caratteristica magnetica dell'idrogel dell'invenzione consente di ottenere un rilascio controllato delle molecole o cellule caricate nell'idrogel. Per ottenere tale rilascio controllato, una volta che 1'idrogel carico è stato posizionato nel sito di interesse, si provoca il rilassamento controllato della struttura dell'idrogel, per esempio applicando un campo magnetico esterno alternato, di frequenza opportuna.
Campi magnetici alternati cedono energia al gel attraverso ripetute riorentazioni delle nanoparticelle, che determinano un riscaldamento del gel. L'aumento locale della temperatura determina il collasso della struttura e quindi il rilascio delle molecole o cellule contenute nell'idrogel.
Nel caso in cui le nanoparticelle comprendano sia nanoparticelle magnetiche sia nanoparticelle di biossido di titanio è possibile indurre il rilascio di molecole o cellule intrappolate nell'idrogel utilizzando una fonte luminosa, per esempio una lampada ultravioletti. La radiazione ultravioletta, colpendo le molecole di biossido di titanio, induce la formazione di radicali liberi che provocano la rapida disgregazione della struttura dell'idrogel e, conseguentemente, il rilascio immediato nel sito di applicazione di tutte le molecole o cellule in esso contenute.
L'obiettivo di un sistema a rilascio controllato di farmaci raggiunto dall'idrogel secondo la presente invenzione, è quello di mantenere nell'organismo una concentrazione efficace di farmaco costante per un adeguato periodo di tempo. Inoltre, tale sistema di rilascio controllato garantisce un livello di farmaco nei fluidi corporei diluito al punto da impedire il suo assorbimento da parte di tessuti non interessati all'azione del farmaco ed il suo trasporto nel flusso sanguigno.
Un altro vantaggio delle proprietà magnetiche dell'idrogel risiede nella possibilità, applicando un campo magnetico esterno, di indirizzare 1'idrogel caricato con molecole o cellule in uno specifico sito terapeutico, per esempio un tessuto o un organo.
1/ indirizzamento può essere realizzato, per esempio, con un magnete.
Alternativamente un magnete può essere inserito nel sito di interesse terapeutico allo scopo di richiamare o attirare 1'idrogel magnetico. Tale magnete, di piccole dimensioni, è posizionato in un tessuto, nelle ossa o all'interno di una cavità articolare nella quale può essere introdotto 1'idrogel magnetico opportunamente caricato in fasi successive e intervallate.
Le proprietà tissotropiche dell'idrogel dell'invenzione consentono di poter applicare 1'idrogel caricato in forma solida, direttamente nel sito di interesse, oppure in forma fluida o semi-liquida mediante somministrazione percutanea, per esempio mediante una siringa.
ESEMPIO FUNZIONALIZZAZIONE DELLE NANOPARTICELLE
Le nanoparticelle di magnetite commerciale (Sigma-Aldrich) con un diametro nominale medio di meno di 100 nm sono state funzionalizzate in superficie utilizzando (3-aminopropyl)-trimethoxysilane (APTMS).
Alla sospensione di nanoparticelle, contenenti 0,5 g di nanopolvere in una miscela di 95/5% v/v etanolo/acqua a pH 5, sono stati aggiunti 5 mL di (3-aminopropyl)-trimethoxysilane (APTMS), corrispondenti ad un rapporto molare di ~4,5 rispetto alle moli di particelle.
Le nanoparticelle funzionalizzate sono state precipitate mediante ultracentrifugazione a 14000 rpm e lavate 2 volte con etanolo, prima di essere seccate sotto vuoto a 45°C tutta la notte.
Lo spettro FT-IR delle nanoparticelle funzionalizzate con APTMS è consistente con i precedenti dati riportati in letteratura.
PREPARAZIONE DEGLI IDROGEL
L'idrogel ibrido carbossimetilcellulosa-nanoparticelle (CMC-NP-NH2)è stato sintetizzato utilizzando le nanoparticelle funzionalizzate come agenti reticolanti. E' stato utilizzato 1 g di carbossimetilcellulosa (peso molecolare: 700 KDa) con un grado di sostituzione di 0,86 (Sigma-Aldrich). La carbossimetilcellulosa è stata prima disciolta in acqua deionizzata ad una concentrazione di 1,5 % p/vol.
Alla soluzione sono stati addizionati N-idrossisuccinimmiide (NHS) e N-(3-dimetilaminopropil)-N-etil-carbodiimide cloridrato (EDC) in un rapporto molare di 0,5 rispetto alle moli di gruppi carbossilici del polisaccaride.
Successivamente, 0,5 g di nanoparticelle funzionalizzate sono state addizionate alla miscela ed il pH della soluzione è stato portato al valore di 4.75.
Una volta ottenuto, 1'idrogel è stato purificato lavandolo in maniera alternata in acetone ed acqua fino ad eliminare ogni traccia di EDC o NHS.
Il rilascio di nanoparticelle è stato verificato verificando l'eventuale presenza di nanoparticelle nell'acqua di lavaggio attraverso la spettrofotometria U.V.
I risultati dimostrano che non è si ha alcun rilascio di nanoparticelle nell'acqua di lavaggio.
Per confronto è stato utilizzato un idrogel di carbossimetilcellulosa reticolato chimicamente con 1,3-diaminopropane (DAP) come agente reticolante (CMC-DAP) utilizzando una procedura nota in letteratura.
La stechiometria della reazione è stata scelta allo scopo di formare un idrogel con un grado di reticolazione del 50% rispetto al numero di gruppi carbossilici del polisaccaride, cioè 2 gruppi carbossilici per unità di disaccaride.
CARATTERIZZAZIONE CHIMICA E FISICA DEGLI IDROGEL
Gli spettri InfraRrosso (IR) sono stati registrati utilizzando uno spettrometro FT-IR (Biorad FTS 6000) equipaggiato con un cristallo a 45° Ge ATR ed un rivelatore mercurio-cadmio-tellurio (MCT). Gli spettri sono stati la media di 128 scansioni ad una risoluzione di 4 cm<"1>. La correzione della linea di base e lo smoothing sono stati effettuati utilizzando un software WIN-IR PRO versione 2.6.
La figura 2 mostra i risultati degli spettri in cui si osserva un forte picco di assorbimento sotto ca. 850 cm<-1>dovuto alla presenza delle nanoparticelle nella matrice di idrogel. Il picco a 1640 cm<"1>, ascrivibile allo stretching del C=0 ammidico, insieme con la spalla a 1560 cm<-1>, correlate al bending dell'NH ammidico, rivelano la presenza dei legami annidici formati dalla coniugazione dei gruppi carbossilato del polisaccaride (stretching del carbossilato asimmetrico COO<~>a 1598 cm<' 1>) con le nano particelle funzionalizzate .
Inoltre, è stato dimostrato che 1'idrogel reticolato con nanoparticelle di Fe-Co o Ti02, sia allo stato solido, sia allo stato liquido dopo essere stato introdotto in una siringa evidenzia lo stesso spettro FT-IR (Figura 3). Questo dimostra che le caratteristiche chimiche dell'idrogel non cambiano con il passaggio di stato.
Il comportamento reologico dell'idrogel reticolato con magnetite rispetto ad un polimero di carbossimet ilcellulosa reticolato con DAP è stato analizzato (AR 2000 Rheometer ,TA Instruments, Leatherhead, UK) ad una temperatura controllata di 25±1°C .
II valore LVR è definito come l'intervallo di valori di stress in cui i valori G' e G'' sono costanti, prima che questi valori diminuiscano a causa della deformazione del materiale; G' descrive il carattere elastico del materiale e fornisce informazioni circa l'energia conservata nel materiale durante lo stress di deformazione; G" descrive il suo carattere viscoso.
I risultati della caratterizzazione reologica dell'idrogel sono riportati in figura 4 ed indicano che il valore G' dell'idrogel ibrido (CMC-NP-NH2 ), come quello dell' idrogel reticolato con DAP (CMC-DAP) è sempre più grande del valore G". Questo dimostra la natura di materiale visco-elastico degli idrogel. Dall'altro canto, il valore G" (22 Pa) di una tipica soluzione viscosa di un polimero di carbossimetilcellulosa è più alta del suo valore G' (19 Pa). Inoltre, il valore G' dell'idrogel CMC-NP-NH2(260 Pa) è consistente con quello degli idrogel CMC preparati utilizzando 1,3 diaminopropane (DAP) come agente reticolante (G'circa 400 Pa) (Figure 4).
Una volta acquisita la natura viscoelastica dell'idrogel ibrido con le nanoparticelle, i valori del modulo elastico (G') e del modulo viscoso (G'') possono cambiare con la quantità di agente reticolante usato e cioè con la quantità di nanoparticelle funzionalizzate. Lo stesso avviene con l'altro idrogel ottenuto utilizzando DAP come agente reticolante: i valori di G' e G'' cambiano con la quantità di DAP.
Le misure di rigonfiamento per 1'idrogel CMC-NP-NH2rispetto al polimero CMC-DAP sono stati effettuate in una soluzione NaCl 0,1 M a pH 7,4. Il grado di rigonfiamento (swelling degree-SD) è stato misurato valutando la variazione dell'altezza dallo stato secco a quello rigonfiato di entrambi i campioni di idrogel. Il valore SD per ciascun idrogel è stato calcolato secondo la seguente formula (1):
% SD = (hs- h0)/ h0) x 100 (1)
dove hsè il valore dell'altezza massima dell'idrogel rigonfio e h0è il valore dell'altezza iniziale dell'idrogel.
L'idrogel CMC-NP-NH2si rigonfia in acqua ed il suo grado di rigonfiamento (SD) (300 80 %) è leggermente più alto di quello dell'idrogel CMC-DAP come agente reticolante (200 ± 20%).
E' importante considerare che non è stato osservato rilascio di nanoparticelle nella soluzione acquosa in contatto con 1'idrogel ibrido (mediante i limiti di sensibilità della spettroscopia UV-Visible) nel periodo di un mese .
Le analisi di morfologia a livello micrometrico sono riportate in figura 5 e sono state effettuate utilizzando il microscopio elettronico a scansione (SEM) XL20 (Philips, Eindhoven, The Netherlands) equipaggiato per le analisi Energy Dispersive x-ray Spectroscopy (EDS). Per le misurazioni SEM gli idrogel sono stati congelati, tagliati a metà e montati per l'analisi al SEM allo scopo di analizzare le superfici interne.
Le analisi morfologiche nanometriche sono riportate in figura 6 e sono state effettuate utilizzando il microscopio a forza atomica (AFM) Solver-Pro (NT-MDT, Russia).
Le immagini SEM in figura 5 rivelano la morfologia irregolare e rugosa dell' idrogel ibrido CMC-NP-NH2 rispetto alla morfologia liscia dell'idrogel CMC-DAP. L'idrogel ibrido CMC-NP-NH2è caratterizzato dalla presenza di punti piccoli e luminosi distribuiti sul lamine piatte.
Le analisi con la microscopia a forza atomica ha messo in evidenza la presenza di nanoparticelle distribuite casualmente con altezza variabile da 30 nm a 250 nm. La rugosità della superficie (Ra) misurata in varie zone (scan size ΙΟχΙΟμπι<2>) del campione di CMC-DAP è stata trovata essere 1,0 ± 0,5 nm. Al contrario, la Ramisurata per 1'idrogel CMC-NP-NH2 varia da 5 nm a 20 nm per la stessa misura vagliata. Ciò indica che la presenza delle nanoparticelle magnetiche aumenta drasticamente il valore medio della rugosità della superficie.
Infine, è stato dimostrato che un idrogel magnetico di carbossimet ilcellulosa reticolato con nanoparticelle di magnetite secondo l'invenzione è in grado di fare attecchire cellule. Infatti, la figura 7 mostra fibroblasti della linea cellulare NIH-3T3 che dopo 24 ore dalla semina sono inseriti nella matrice dell' idrogel e sono vitali ed in proliferazione.

Claims (13)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Idrogel ottenibile dalla reticolazione di un polimero biocompatibile con nanoparticelle magnetiche, essendo dette nanoparticelle magnetiche gli agenti di reticolazione.
  2. 2. Idrogel secondo la rivendicazione 1, in cui detto polimero è scelto nel gruppo costituito da polisaccaridi scelti tra carbossimetilcellulosa, acido ialuronico, chitina, acido alginico, alginati, chitosano o loro combinazioni; oppure polimeri sintetici scelti tra acido poliacrilico, acido polilattico, polivinilammina o loro combinazioni.
  3. 3. Idrogel secondo la rivendicazione da 1 o 2, in cui dette nanoparticelle sono nanoparticelle di Fe203, Fe304, Fe204oppure nanoparticelle miste di Fe e Co, Mn o Zn, dette nanoparticelle essendo preferibilmente funzionalizzate con gruppi -NH2-COOH,-OH,-SH.
  4. 4. Idrogel secondo una qualsiasi delle rivendicazioni dalla 1 alla 3 in cui dette nanoparticelle magnetiche comprendono ulteriormente nanoparticelle di biossido di titanio .
  5. 5. Idrogel secondo una qualsiasi delle rivendicazioni dalla 1 alla 4, caricato con farmaci antitumorali, preferibilmente scelti fra melfalan, cis-platino, metotrexane, bleomicina, mitomicina C e 5-fluorouracile ; farmaci antiinf iammatori ; farmaci antibiotici; vitamine; DNA; RNA; proteine; enzimi; fattori di crescita; molecole di adesione; sali inorganici, preferibilmente sali di calcio o sali di stronzio; cellule, preferibilmente cellule mesenchimali staminali o cellule staminali ematopoietiche derivate o isolate da qualsiasi tessuto, cellule adulte isolate dai singoli tessuti in maniera estemporanea o debitamente espanse; oppure una combinazione di tali sostanze e cellule.
  6. 6. Idrogel secondo una qualsiasi delle rivendicazioni dalla 1 alla 5 per uso come medicamento.
  7. 7. Idrogel secondo la rivendicazione 6 per uso nella somministrazione e rilascio controllato di almeno una delle sostanze o cellule secondo la rivendicazione 5, preferibilmente per la somministrazione mirata ed il rilascio controllato di un farmaco antitumorale direttamente sulle lesioni tumorali primitive o secondarie .
  8. 8. Idrogel secondo la rivendicazione 6 per uso ortopedico nella somministrazione e il rilascio controllato di calcio; oppure per uso nella medicina rigenerativa, anche con tecniche di ingegneria tessutale, nella ricostruzione o rigenerazione di un tessuto od organo.
  9. 9. Idrogel secondo la rivendicazione 7 o 8, in cui detto rilascio controllato è ottenuto inducendo il rilassamento controllato della struttura dell 'idrogel mediante l'applicazione di un campo elettromagnetico esterno alternato oppure applicando una fonte luminosa, preferibilmente una lampada a luce ultravioletta.
  10. 10. Idrogel secondo una qualsiasi delle rivendicazioni dalla 7 alla 9, in cui detto rilascio controllato comprende il trasporto dell'idrogel nel sito di rilascio mediante l'applicazione di un campo magnetico esterno e/o interno, preferibilmente mediante posizionamento di un magnete in ossa, tessuti o cavità.
  11. 11. Metodo per la preparazione di un idrogel secondo una qualsiasi delle rivendicazioni dalla 1 alla 10, comprendente i passaggi di: a) dissolvere un polimero biocompatibile in una soluzione acquosa; b) aggiungere a tale soluzione un agente di condensazione (coupling agent); c) aggiungere nanoparticelle magnetiche, eventualmente in miscela con nanoparticelle di biossido di titanio; d) portare il pH della soluzione a valori compresi tra 2 e 6.
  12. 12. Metodo per la preparazione di un idrogel carico secondo la rivendicazione 5 comprendente il passaggio di ricostituire un idrogel secondo la rivendicazione 1 in una soluzione acquosa contenente almeno un farmaco o una sostanza biologica.
  13. 13. Kit comprendente un idrogel secondo una qualsiasi delle rivendicazioni dalla 1 alla 10, preferibilmente in forma liofilizzata, sterile ed in quantità predosata; strumentazione monouso sterile o sterilizzabile, preferibilmente siringhe, membrane, aghi e/o cannule, per l'applicazione dell 'idrogel caricato nel sito di interesse .
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