ITMI20090836A1 - Uso di lattoferrina in associazione ad eritropoietina nella terapia dell'anemia in pazienti neoplastici sottoposti a chemioterapia e in pazienti con insufficienza renale dializzati - Google Patents

Description

Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:

“USO DI LATTOFERRINA IN ASSOCIAZIONE AD ERITROPOIETINA NELLA TERAPIA DELL’ANEMIA IN PAZIENTI NEOPLASTICI SOTTOPOSTI A CHEMIOTERAPIA E IN PAZIENTI CON INSUFFICIENZA RENALE DIALIZZATI”

La presente invenzione ha oggetto l’uso di lattoferrina per la preparazione di composizioni per il trattamento dell’anemia in associazione con agenti eritropoietici.

Stato della tecnica

I malati di cancro in corso di trattamento con chemioterapia e specialmente quelli in fase avanzata di malattia vanno spesso incontro ad anemia. Infatti, l’anemia indotta dal trattamento antineoplastico spesso si associa a quella specifica (tipica) dello stadio avanzato di malattia; in questo caso i trattamenti antiblastici possono indurla od aggravarla. Esiste pertanto una diversità sostanziale tra l’anemia indotta da chemioterapia nei pazienti in stadio iniziale di malattia e quella nei pazienti in stadio avanzato. Infatti, se nel corso di regimi di chemioterapia adiuvante, l’anemia ad essi conseguente deve essere vista come uno specifico effetto collaterale al trattamento, quella che accompagna la terapia antiblastica in pazienti con malattia neoplastica avanzata si inserisce in un contesto più complesso di sintomi e disturbi metabolici di per se capaci di indurre anemia. La frequenza e la severità dell’anemia da chemioterapia dipendono dal tipo, dalla dose e dalla intensità di somministrazione del farmaco utilizzato, dall’età del paziente, dall’eventuale precedente trattamento radio- e/o chemioterapico, dall’istotipo e dallo stadio della malattia neoplastica. Analisi retrospettive hanno evidenziato che l’incidenza dell’anemia durante il trattamento antiblastico varia dal 28% al 38% e che fattori predittivi dell’insorgenza di anemia sono la somministrazione di schemi terapeutici a base di platino e antracicline, lo stadio avanzato di malattia neoplastica ed il livello di emoglobina (Hb) precedente il trattamento. I derivati del platino sono sicuramente i chemioterapici associati con maggiore frequenza all’insorgenza di anemia e all’utilizzo di trasfusioni di sangue rispetto agli altri agenti antiblastici. Studi sperimentali e clinici hanno dimostrato che cisplatino e carboplatino inducono una inibizione dell’eritropoiesi non tanto correlata alla soppressione selettiva dei progenitori eritroidi quanto ad una deficitaria sintesi di Eritropoietina (EPO). La ridotta sintesi di EPO è a sua volta il risultato del danno tubulare renale indotto da questi chemioterapici. Inoltre la ridotta produzione di EPO indotta dai derivati del platino si associa ad un’alterazione dei segnali di tipo ipossico per un aumentato rilascio di radicali liberi da parte di questi farmaci.

Inoltre, è stato ormai ampiamente dimostrato che i livelli circolanti di EPO, sono sempre significativamente più bassi nei pazienti anemici affetti da cancro che nei soggetti con un simile grado di anemia dovuta però ad isolata carenza di ferro. L’anemia da cancro si verifica in assenza di sanguinamento, di emolisi, di infiltrazione neoplastica del midollo osseo, di insufficienza renale e/o epatica, ed è causata dallo stato di infiammazione cronica e di stress ossido riduttivo conseguente all’azione delle citochine proinfiammatorie rilasciate dal sistema immunitario attivato e dallo stesso tumore. I pazienti con anemia da cancro possono avere sideremia bassa o normale, ma la ferritina è aumentata ed il midollo osseo è ricco di ferro; pertanto è stato ipotizzato l’instaurarsi di un difetto nell’utilizzazione del ferro, piuttosto che una sua carenza, condizione che prende il nome di “deficit funzionale di ferro”. L’anemia da cancro ha perciò le stesse caratteristiche dell’anemia che accompagna il decorso delle malattie conseguenti a stati di infiammazione cronica (infezioni virali/batteriche/fungine, malattie autoimmuni, insufficienza renale cronica, etc). e sono molteplici le evidenze che attribuiscono proprio ai mediatori dell’infiammazione un ruolo centrale nell’etiopatogenesi dell’anemia da cancro. Le citochine linfocitomacrofagiche e le cellule del sistema reticolo-endoteliale inducono modificazioni dell’equilibrio del ferro, della proliferazione dei progenitori eritroidi, della produzione di EPO, della sopravvivenza in circolo degli eritrociti e alterazioni del metabolismo energetico di per se ognuna capace di indurre anemia. Le caratteristiche dell’anemia da malattie infiammatorie croniche sono le alterazioni dell’omeostasi del ferro, con aumento del suo ingresso e accumulo nelle cellule del sistema reticolo-endoteliale. Ciò determina uno spostamento del ferro dal circolo ai depositi, una sua limitata disponibilità per i progenitori eritroidi e conseguente riduzione dell’eritropoiesi. Le riserve di ferro nel midollo osseo sono perciò normali o addirittura aumentate così come i livelli di ferritina e di capacità ferro-legante mentre la sideremia può essere normale o diminuita. Nell’infiammazione cronica l’ingresso del ferro nei macrofagi avviene prevalentemente attraverso eritrofagocitosi ed il suo trasporto transmembrana è modulato dalla proteina “divalent metal transporter 1 (DMT1). Gli stimoli proinfiammatori inoltre, riducendo l’espressione della ferroportina, bloccano l’escrezione del ferro, aumentandone così l’accumulo. Più recentemente, l’identificazione dell’epcidina, una proteina prodotta a livello epatico implicata nella regolazione del metabolismo del ferro, ha permesso una migliore comprensione della correlazione esistente tra il sistema immunitario, l’omeostasi del ferro e l’anemia delle malattie infiammatorie croniche. L’epcidina, la cui sintesi è fortemente indotta dall’interleuchina- (IL-) 6 è specificatamente coinvolta nella diversione del traffico del ferro attraverso il ridotto assorbimento a livello duodenale ed il blocco del suo rilascio da parte dei macrofagi. L’induzione della epcidina e della conseguente iposideremia da parte dell’IL-6 si verifica entro poche ore, ciò determina una rapida ed irreversibile limitata disponibilità del ferro per la biosintesi dell’eme nei progenitori eritroidi così da inibirne la proliferazione. Queste osservazione sono probabilmente le più dirette evidenze dei migliori risultati ottenuti nella terapia dell’anemia indotta da chemioterapia dall’associazione degli ESA Fe endovena piuttosto che da soli od associati al Fe per os. in casistiche di pazienti neoplastici per lo più in stadio avanzato di malattia.

Il trattamento convenzionale dell’anemia in pazienti neoplastici prevede la somministrazione di eritropoietina ricombinante e di sali di ferro quali gluconato, per via endovenosa.

Mentre le varie eritropoietine oggi disponibili sono di norma somministrate sottocute, una via agevole che può essere effettuata anche in ambito domiciliare, la somministrazione endovenosa del sale di ferro richiede personale specializzato e spesso il ricovero in strutture ospedaliere o ambulatoriali.

Recenti osservazioni dimostrano un crescente interesse nei confronti della lattoferrina, una specifica proteina coinvolta nei meccanismi di trasporto del ferro, nella terapia di particolari forme di anemia Fe correlate. La lattoferrina, una glicoproteina di 80 kDa legante il ferro, appartenente alla famiglia della transferrina è presente in numerosi fluidi biologici. È stato ormai ampiamente dimostrato che la lattoferrina, oltre ad avere uno specifico ruolo nei meccanismi di assorbimento e trasporto del ferro, è un elemento centrale per l’integrità funzionale del sistema immunitario esercitando un’insostituibile azione antiinfettiva ed antiinfiammatoria.

La lattoferrina è disponibile in commercio come integratore nutrizionale.

Descrizione dell’invenzione

Si è ora trovato che la lattoferrina, somministrata per via orale, può efficacemente sostituire la somministrazione endovenosa di sali di ferro aumentando in modo significativo i valori di emoglobina, i livelli ematici di ferro, ferritina, transferrina, proteina C reattiva, la risposta ematopoietica e altri parametri correlabili all’efficacia del trattamento della condizione di anemia.

L’invenzione riguarda pertanto l’uso della lattoferrina per la preparazione di composizioni per il trattamento di forme anemiche in pazienti oncologici o in altre situazioni patologiche caratterizzate da anemie, quali malattie infiammatorie croniche e insufficienza renale cronica.

Si è in particolare trovato che la somministrazione orale di lattoferrina è vantaggiosa in quelle condizioni che richiedono anche la somministrazione di eritropoietina o comunque di agenti eritropoietici. Tali forme anemiche si riscontrano principalmente in pazienti affetti da patologie neoplastiche in stadio avanzato ma possono essere presenti anche in altre tipologie di pazienti, ad esempio pazienti affetti da insufficienza renale cronica sottoposti a trattamenti di emodialisi o dialisi peritoneale oppure in pazienti affetti da malattie infiammatorie croniche.

Secondo l’invenzione la lattoferrina sarà preferibilmente somministrata per via orale in forme convenzionali quali capsule, compresse, granulari o altre forme equivalenti, a dosi che dipenderanno da più fattori, quali ad esempio peso, sesso, età e condizioni del paziente ma che saranno in linea di massima comprese tra 100 e 1000 mg/die. La somministrazione orale di lattoferrina potrà essere effettuata contemporaneamente, prima o successivamente alla somministrazione di eritropoietina.

La lattoferrina potrà essere somministrata su base giornaliera anche per lunghi periodi di tempo, fino al raggiungimento o al mantenimento degli obiettivi terapeutici mentre l’eritropoietina sarà somministrata una o tre volte alla settimana, in accordo con protocolli standard di trattamento.

BREVE DESCRIZIONE DELLE FIGURE

Figura 1 mostra i livelli di Hb dalla baseline alla fine dello studio alla dodicesima settimana. Gli istogrammi rappresentano i livelli medi di Hb. *p<0.05 versus baseline, *p<0.001 versus baseline come calcolato dal test di Student per dati accoppiati.

Figura 2 mostra le variazioni di Hb (g/dl) dalla baseline alla fine dello studio alla dodicesima settimana. Gli istogrammi rappresentano l’aumento medio di Hb dalla baseline.

Figura 3 mostra la percentuale di Hb responders.

L’invenzione sarà ora descritta in maggior dettaglio nel seguente esempio.

ESEMPIO

Studio clinico: paragone dell’efficacia e sicurezza di lattoferrina orale versus somministrazione endovenosa di ferro in pazienti oncologici avanzati affetti da anemia correlata a chemioterapia trattata con eritropoietina umana ricombinante (rHuEPO)

Sono stati selezionati pazienti con diagnosi istologica di tumori solido al III-IV di malattia, Hb ≤ 10 g/dl, ECOG PS ≤ 2, sottoposti a protocolli di chemioterapia e aventi un livello di ferritina serica ≥ 100 ng/ml (o saturazione di transferrina ≥ 15%), un’aspettativa di vita di almeno 6 mesi e funzionalità renale ed epatica nella norma.

Erano esclusi i pazienti con anemia attribuibile a fattori diversi dalla malattia neoplastica e dalla chemioterapia. (per esempio deficit di vitamina B12 o di folati, emolisi, emorragie gastrointestinali o sindrome mielodisplastica) oltre ovviamente a pazienti allergici a rHuEPO, in gravidanza o comunque affetti da patologie o condizioni interferenti con lo studio clinico.

È stato utilizzato un protocollo di studio controllato randomizzato aperto.

La valutazione di Baseline comprendeva le caratteristiche del paziente, il sito del tumore, lo stadio ECOG PS e il regime di chemioterapia in corso e/o pregresso, esame fisico, segni vitali ed esami di laboratorio (cellule ematiche, Hb, reticolociti, ferro ematico, ferritina serica, transferrina, saturazione di transferrina (TSAT), CRP, Fibrinogeno, VES oltre al profilo chimico.

I pazienti selezionati furono quindi randomizzati in un rapporto 1:1 a un trattamento di 12 settimane con:

1) 125 mg di gluconato ferrico endovenoso una volta alla settimana o 2) lattoferrina 2 compresse, i.e., 200 mg/giorno su base settimanale. Tutti i pazienti venivano trattati con rHuEPO beta 30000 UI per via sottocutanea una volta alla settimana. Il trattamento con rHuEPO fu iniziato alla prima visita clinica e fu continuato per 12 settimane. Si evitò un aumento o una riduzione della dose di rHuEPO così da non influenzare i dati della risposta del ferro.

Si evitò la somministrazione di vitamine, minerali o fitoterapici contenenti > 27 mg\giorno di ferro o > 100 mg\giorno di vitamina C durante lo studio o il follow up. Le trasfusioni di sangue erano consentite se l’Hb diminuiva a valori < 8 g\dl. La chemioterapia poteva essere variata.

RISULTATI

Sono stati arruolati 83 pazienti che sono stati suddivisi in gruppi random trattati con rHuEPO più ferro IV (n =38) o rHuEPO più lattoferrina orale (n=45).

I pazienti erano ben bilanciati nei due gruppi per età, sesso, tipo di tumore e stadio della malattia.

Le caratteristiche dei pazienti sono riportate in Tabella.

Valutazione di efficacia

Endpoints primari

Hb aumentava significativamente nel tempo in entrambi i gruppi di trattamento dopo 4 settimane (+ 0,55 ±1 g/dl per ferro iv e 0,9 ± 0,7 g/dl per lattoferrina, p=n.s. fra gruppi), dopo 8 settimane (+ 1,12 ± 1 g/dl per ferro iv e + 1,6 ± 0,9 g/dl per lattoferrina, p=n.s.fra gruppi) e dopo 12 settimane (+ 1,4 ± 1 g/dl per ferro iv e 1,8 ± 1,2 g/dl per lattoferrina, p=n.sfra gruppi) di trattamento (Figura 1).

L’aumento medio non era significativamente diverso fra i bracci di trattamento dopo 4 settimane (+ 0,55 ± 1 g/dl per ferro iv versus 0,9 ± 0,7 g/dl per lattoferrina, p=n.s.), dopo 8 settimane (+ 1,12 ± 1 g/dl per ferro iv versus 1,6 ± 0,9 g/dl per lattoferrina, p=n.s.) e dopo 12 settimane (+ 1,4 ± 1 g/dl per ferro iv versus 1,8 ± 1,2 g/dl per lattoferrina, p=n.s) di trattamento (Figura 2).

Endpoints secondari

Per quanto riguarda la risposta ematopoietica, il 50% dei pazienti nel gruppo di ferro iv e il 56% nel gruppo di lattoferrina raggiungevano la risposta ematopoietica (p=0,926 fra i bracci di trattamento) (Figura 3).

Per quanto riguarda gli indici di ferro, la ferritina mostrava una diminuzione significativa nel braccio di lattoferrina dopo 4 e 8 settimane di trattamento (p=0,03 e p=0,049, rispettivamente), mentre aumentava significativamente nel braccio di ferro i.v. dopo 8 settimane di trattamento (p=0,046). Il ferro sierico non cambiava significativamente durante il trattamento sia nel braccio di ferro i.v. sia nel braccio di lattoferrina.

Questi dati suggeriscono che il ferro fornito dalla lattoferrina è verosimile che sia ben utilizzato nei pazienti. In realtà, la ferritina serica è inversamente correlata con l’assorbimento di ferro e un effetto benefico della lattoferrina sull’acquisizione di ferro nell’intestino è meglio documentata.

La valutazione dei parametri proinfiammatori CRP e VES mostrava una diminuzione significativa dei valori di VES nel braccio di lattoferrina dopo 4, 8 e 12 settimane di trattamento (p=0,02, p= 0,004 e p=0,05, rispettivamente).

Inoltre i livelli di CRP diminuivano significativamente nel braccio di lattoferrina dopo 12 settimane di trattamento (p=0,028).

Tabella. Caratteristiche cliniche Baseline

Claims (5)

1. RIVENDICAZIONI 1. Uso della lattoferrina per la preparazione di composizioni per il trattamento di forme anemiche in pazienti oncologici, in pazienti sottoposti a trattamenti di emodialisi o dialisi peritoneale o in pazienti affetti da malattie infiammatorie croniche.
2. 2. Uso secondo la rivendicazione 1 per la preparazione di composizioni per il trattamento di forme anemiche in pazienti oncologici avanzati.
3. 3. Uso secondo la rivendicazione 1 o 2 in cui le forme anemiche sono dovute a trattamento con chemioterapici.
4. 4. Uso secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 3 per le forme anemiche che richiedono il contemporaneo trattamento con agenti eritrogeni, in particolare eritropoietine.
5. 5. Uso secondo una qualunque delle rivendicazioni 1-3, in cui le composizioni di lattoferrina sono in forma adatta alla somministrazione orale.