ITMI20071305A1 - Procedimento per la preparazione di sali di intermedi per prodotti farmaceuticamente attivi - Google Patents

Description

Descrizione dell’Invenzione avente per titolo:

“PROCEDIMÉNTO PER LA PREPARAZIONE DI SALI DI INTERMEDI PER PRODOTTI FARMACEUTICAMENTE ATTIVI"

OGGETTO DELL’INVENZIONE

La presente invenzione ha per oggetto un procedimento per la preparazione di Montelukast avente un elevato grado di purezza, cosi come ha per oggetto la preparazione di composti intermedi, pure ad elevato grado di purezza, per la sintesi di sostanze farmaceuticamente attive, quali ad esempio Montelukast.

STATO DELLA TECNICA

La produzione di intermedi di sintesi ad elevata purezza chimica ed enantiomerica riveste un’importanza fondamentale nel campo della chimica farmaceutica applicata alla produzione industriale di principi attivi farmaceutici.

L’Acido 1- [ [ [ (1R)-1 - [3 - [ (1 E)- 2 - {7-cloro-2-chinolinil) etenil] fenil] -3- [2- (idrossi -1- metiletil) fenil] propii] tìo] metil] ciclopropan acetico, noto con il nome di Montelukast e il suo sale sodico, sono composti dalla potente azione antiasmatica, dovuta al loro potere inibitorio sulla biosintesi dei leucotrieni, fattori endogeni che mediano le reazioni allergiche.

La struttura chimica del sale sodico del composto noto come Montelukast è riportata qui di seguito:

Come si può osservare, si tratta di un composto otticamente attivo, che può esistere in due forme enantiomeriche, speculari una all’altra. In questo caso, il composto attivo è rappresentato da una sola delle due forme enantiomeriche, in particolare la forma R. La sintesi di un tale prodotto in forma adeguatamente pura, tale quindi da soddisfare i requisiti ad esempio previsti dalle norme 1CH [The International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH)], dipende quindi non solo dal contenuto delle eventuali impurezze chimiche strutturalmente correlate, ma anche dalla sua purezza enantiomerica, cioè dalla quantità eventualmente presente dell’altra forma enantiomerica che, avendo caratteristiche chimico fisiche estremamente simili al composto Montelukast stesso, è molto difficile da allontanare.

Le note tecniche di purificazione infatti, se da un lato consentono di eliminare le eventuali impurezze chimiche strutturalmente correlate al composto di interesse, dall’altro non consentono di raggiungere un grado di purezza enantiomerica soddisfacente. D’altro canto, le note tecniche di purificazione enantiomerica, risultano estremamente penalizzanti dal punto di vista delle rese nel prodotto finale e sono comunque spesso difficili da realizzare e quindi poco vantaggiose nell’applicazione a livello industriale.

Sono noti diversi procedimenti per la sìntesi di Montelukast.

Montelukast può ad esempio essere sintetizzato come descritto in EP 1693368. Qui dì seguito è riportato lo schema relativo alla sintesi ivi descritta.

i

Secondo il procedimento descritto in EP1693368, il prodotto commerciale 6 viene derivatizzato suH’ossidrìle secondario per ottenere il mesilato 5, che a sua volta viene fatto reagire con il tiolo 4, per generare il composto 3 (acido 1-[[[ (1R) -1- [3- [(1 E) -2- (T-cloro-2-chinolinil) etenil] fenil] -3- [2- (carbometossi) fenil] propil] tio] metil] ciclopropan acetico).

L’estere 3 viene quindi sottoposto a doppia metilazione con metil magnesio cloruro, in modo da ottenere Montelukast acido 2, il quale viene salificato con sodio idrossido per dare orìgine al prodotto finale Montelukast sale sodico 1

La purezza del composto finale 1 dipende direttamente dalla purezza dell'intermedio finale 2, in quanto 1 viene ottenuto per semplice salificazione di 2 e sua liofilizzazione. La purezza dell’intermedio finale 2*a sua volta dipende dalla purezza dei composto intermedio 3. Ne consegue che l’ottenimento del composto intermedio 3 con elevata purezza, contribuisce in modo determinante all’ottenimento dì un composto finale 1 di qualità elevata. ;La purificazione del composto 3^ d’altro canto, non è ottenibile per semplice cristallizzazione del composto stesso, in quanto 3 viene normalmente isolato come olio. La sua purificazione richiede quindi la sua trasformazione in un derivato, ad esempio un sale come il cloridrato, come descritto in EP1693368, in cui è esemplificata la trasformazione di 3 nel suo sale di acido cloridrico. Mediante il trattamento con acido cloridrico, il sale cloridrato che ne risulta può essere vantaggiosamente cristallizzato, e quindi purificato. ;L’ottenimento del cloridrato dell’estere 3 tuttavia non porta ad un prodotto di purezza chimica soddisfacente, dato che la purezza massima descritta per il cloridrato di 3 è del 99.1% (vedi esempio 3). Inoltre in EP1693368 non viene preso in considerazione l’aspetto della purificazione enantiomerìca, né per quanto riguarda il cloridrato di 3, né per quanto riguarda altri prodotti intermedi. ;US 2006/0004204 descrive un procedimento per la preparazione di Montelukast o di una sua forma salina. Tale procedimento prevede la preparazione del composto intermedio 3 e la formazione del suo sale di dicicloesilammina, che viene fatto reagire con metil magnesio cloruro o metìl magnesio bromuro in solvente organico a dare Montelukast nella forma di acido lìbero. Il prodotto finale grezzo così ottenuto, è ulteriormente fatto reagire con un’ammina, ad esempio terbutil ammina o fenil etti ammina, ed il sale così ottenuto viene sottoposto ad una serie di reazioni volte ad ottenere la sua purificazione. ;WO 2007/004237 descrive un procedimento per la preparazione di Montelukast e dei suoi sali, che prevede la formazione del prodotto 3 come intermedio di reazione. Il prodotto 3 viene salificato con un’ammina organica quale dicicloesilammina, di-propil ammina, (R)-{+)- a metil benzil ammina e cicloesil etil ammina. Il sale così ottenuto, viene purificato in toluene e acetonitrile e successivamente viene neutralizzato in acidi prima di essere sottoposto a reazione con metil magnesio cloruro. ;Non vengono riportati dati sperimentali né indicazioni riguardo al grado di purificazione del composto 3, sia dal punto di vista della purezza chimica che da quello della purezza enantiomerica. ;Risulta quindi ancora sentita la mancanza di un metodo efficace di purificazione del composto intermedio 3, ad esempio un procedimento che consenta di ottenere un prodotto intermedio nella sintesi di Montelukast ad elevata purezza chimica e soprattutto ad elevata purezza enantiomerica. ;;SCOPI DELL'INVENZIONE ;Scopo della presente invenzione è quello di mettere a disposizione un procedimento per la preparazione di Montelukast e dei suoi sali, che consenta di ottenere il prodotto finale in alte rese, con una buona purezza chimica e con una buona purezza enantiomerica. ;Pure scopo dell’invenzione è quello di mettere a disposizione un procedimento per la preparazione di Montelukast e dei suoi sali, che sia vantaggioso da punto di vista industriale. ;Ancora scopo della presente invenzione è quello di mettere a disposizione un procedimento per la preparazione di Montelukast e dei suoi sali, che preveda la formazione di un intermedio facilmente purificabile, sia dal punto di vista della purezza chimica che da quello della purezza enantiomerica. ;Sempre scopo della presente invenzione è quello di mettere a disposizione Montelukast o suoi sali, in particolare il suo sale sodico, ad elevata purezza chimica ed enantiomerica, così come le composizioni farmaceutiche che lo comprendono. ;;OGGETTO DELL’INVENZIONE ;La presente invenzione ha per oggetto un procedimento per la preparazione di Montelukast e di suoi sali che comprende la formazione del composto intermedio 3 o acido 1-[[[ (1R) -1- [3- [( 1 E) -2- (7-cloro-2-chinolinil) etenil] fenil] -3- [2- (carbometossi) fenil] propiij tio] metil] cìclopropan acetico o di un diverso composto del tipo acido 1-[[[ (1 R) -1- [3- [(1 E) -2- (7-cloro-2-chinolinil) etenil] fenil] -3- [2- (carboalcossi) fenil] propìl] tio] metil] cìclopropan acetico, la sua trasformazione nel sale di un’ammina scelta tra di-tbutilammina, 1 -adamantilammina e t-amilammina, la purificazione dì detto sale e rottenimento di Montelukast ad elevata purezza chimica ed enantiomerica. ;Con il suddetto termine “carboalcossi”, si intende che la funzione carbossiiica, che nel composto 3 è esterificata con un gruppo “metossi" OCH3)può vantaggiosamente essere esterificata con un gruppo “alcossile" del tipo OCnH2n+i dove n va da 2 a 4. ;Ad esempio, un altro estere che può essere vantaggiosamente impiegato al posto del composto 3 è l’estere etilico dove n è scelto uguale a 2. ;La presente invenzione ha quindi per oggetto un procedimento per l'ottenimento di intermedi nella preparazione di Montelukast ad elevata purezza, che ulteriormente elaborati portano allo stesso composto Montelukast o acido 1- [ [ [ (1R)-1 - [3 - [ (1E)- 2 - (7-cforo-2-chinolinìl) etenil] fenil] - 3- [2- (id rossi -1- metiletil) fenil] propil] tio] metil] ciclopropan acetico ad elevata purezza chimica ed enantiomerica. ;Infatti, il principale problema dei procedimenti secondo l’arte nota per la preparazione di Montelukast, è dato dal fatto che né l'intermedio chiave 3 o acido 1-[[[ (IR) -1- {3- [(1E) -2- (7-cloro-2~chinolinil) etenil] fenil] -3- [2-(carbometossì) fenil] propil] tio] metil] ciclopropan acetico, né il prodotto finito Montelukast, sia in forma di acido libero che in forma salificata, risultano facilmente purificabili. ;Per quanto riguarda la possibilità di effettuare una purificazione volta all’eliminazione della maggior parte delle impurezze di tipo strutturale, e cioè di effettuare quella che può essere indicata come purificazione di tipo chimico, non si sono ottenuti risultati soddisfacenti impiegando i procedimenti secondo l'arte nota. Infatti, anche la salificazione del prodotto intermedio 3 con le ammine descritte nell’arte nota, ha portato ad ottenere un prodotto con una purezza massima pari al 99.1%, quando espressamente dichiarata. ;Dai momento che si tratta di un prodotto intermedio nella sintesi di un composto finale provvisto dì attività farmacologia, il problema della purezza chimica è particolarmente sentito dato che la presenza di impurezze, in questo caso dì tipo strutturale, può portare ad una diversa, o peggiorata attività farmacologia del composto finale da impiegare come principio attivo, oltre all’eventualità di una possìbile variazione nella tossicità rispetto ai valori di riferimento dei prodotto puro. ;In aggiunta agli aspetti sopra indicati, va rilevato che il composto finale Montelukast, impiegato come principio attivo ad attività antiasmatica ed antiallergica, è un composto otticamente attivo, e cioè corrisponde al solo enantiomero R scelto tra le possibili due forme enantiomeriche esistenti R ed S. Il procedimento per la preparazione del composto, prevede l’ottenimento diretto dell'enantiomero desiderato, dal momento che la separazione delle due forme enantiomeriche è un processo difficile e poco conveniente dal punto di vista industriale. ;Nonostante ciò, durante la preparazione del composto Montelukast, si ha comunque la formazione di piccole quantità dell’altro enantiomero, a causa della stereoselettività dei diversi passaggi, che non può mai considerarsi completa. ;E’ quindi molto importante poter disporre di un procedimento che preveda di poter effettuare la purificazione del prodotto intermedio 3, o di un diverso estere come sopra specificato, anche dal punto di vista enantiomerico, e cioè eliminare i'enantiomero S, anche se presente in minima quantità. ;E’ noto infatti che nel caso di due enantiomeri, spesso l’attività farmacologia è data da uno solo dei due, mentre l’altro può essere completamente inattivo o presentare attività notevolmente ridotta. Sono noti poi numerosi casi nei quali uno degli enantiomeri è provvisto di elevata attività farmacologia, mentre l’altro è provvisto di elevata tossicità, o anche di una differente attività, spesso in antagonismo rispetto a quella di interesse, caratteristica dell’enantiomero di riferimento. ;Per le ragioni sopra indicate, nel caso di composti di interesse farmacologico che siano presenti come coppia dì enantiomeri, appare evidente la necessità di poter disporre del solo enantiomero dotato di attività farmacologica in forma pura, e cioè privo dell’altro enantiomero, anche se presente in tracce o minime quantità. ;Il procedimento secondo la presente invenzione, consente quindi di ottenere Montelukast o suoi sali, ad elevato grado di purezza e con un’elevata purezza enantiomerica, grazie alla formazione dei sali dell’intermedio 3 con le sopra citate ammine. ;Secondo la presente invenzione, allo scopo di ottimizzare la sintesi e la purificazione, soprattutto dal punto di vista della purezza enantiomerica, del prodotto intermedio 3, è stato trovato che nuovi sali tra alcune ammine ed il composto 3*sono sostanze facilmente cristallizzabili. E’ stato inoltre inaspettatamente trovato che la cristallizzazione di tali salì è in grado di purificare molto efficacemente il composto 3, sia dal punto di vista delia purezza chimica che da quello della purezza enantiomerica.

Quanto detto vale anche per esteri diversi da acido 1-[[[ (1 R) -1- [3-[(1E) -2- (7-cloro-2-chinolinil) etenil] fenil] -3- [2- (carbometossi) fenil] propil] tìo] metil] ciclopropan acetico, quali ad esempio del tipo acido 1-[[[ (1R) -1- [3-[(1 E) -2- (7-cIoro-2-chinolinil) etenil] fenil] -3- [2- (carboalcossi) fenil] propil] tio] metil] ciclopropan acetico, dove con il termine “carboalcossi”, si intende che la funzione carbossilica, che nel composto 3 è esterificata con un gruppo “metossi” OCH3, può vantaggiosamente essere esterificata con un gruppo “alcossile” del tipo OCnH2n+i dove n va da 2 a 4, in particolare dove n è scelto uguale a 2. Sono in grado di generare sali dell’estere 3 ben cristallizzabili, e molto ben puriftcabili dal punto di vista della purezza enantiomerica, ammine dì formula generale

dove R1, R2 e R3 sono indipendentemente gruppi alchilici C-i-Ce o cicloalchitì o arili o possono essere collegati tra loro da una o più catene alifatiche.

Sono stati in particolare individuate tre specifiche ammine, particolarmente adatte a questo scopo, e cioè la t-butilammina, la 1-adamantilammina e la t-amilammina, le cut strutture, in forma di sale con l’intermedio 3, sono riportate qui di seguito:

La cristallizzazione di detti sali e il loro successivo sblocco a riottenere l’estere 3, permette di preparare tale composto 3 con purezza chimica superiore al 99,5% e purezza enantiomeriea superiore al 99.9%,

Il procedimento secondo la presente Invenzione, viene vantaggiosamente realizzato mediante precipitazione di detti sali da solventi alcolici Ct-Ce, eterei, esterei, chetonici, aromatici, alogenati, in particolare scelti tra: metanolo, etanolo, isopropanolo, n-butanolo, ìsobutanolo, tbutanolo, acetone metil etìl chetone (MEK), metti isobutit chetone (MIBK), toluene, diclorometano, metil t-butil etere (MTBE), tetraidrofurano (THF).

A dimostrazione di quanto sopra, nella seguente tabella 1 sono riportati i dati relativi alla purificazione di un estere grezzo 3 mediante formazione dei sali di t-butilammina, di 1 -adamantilammina e di t-amilammina.

I suddetti risultati sono particolarmente rilevanti dal punto di vista della purezza enantiomerica dal momento che, come dimostrato nella sezione relativa agli esempi di questa domanda di brevetto, la purezza enantiomerica dell’estere 3, come ottenuta dopo reazione di salificazione con una della ammine sopra indicate, purificazione del sale corrispondente e sblocco dello stesso sale a dare l’estere 3 purificato, viene mantenuta inalterata dopo la sua reazione con metil magnesio cloruro, per ottenere il prodotto finale Montelukast. Conseguentemente, l’ottenimento dell’estere 3 con elevata purezza enantiomerica, consente di preparare Montelukast con un’analoga elevata purezza enantiomerica.

Secondo un altro dei suoi aspetti, l'invenzione si estende anche alle composizioni farmaceutiche contenenti come principio attivo Montelukast ad elevata purezza chimica ed enantiomerica o uno dei suoi sali farmaceuticamente accettabili o solvati, eventualmente in associazione con uno o più eccipienti inerti e appropriati.

Tipi di eccipienti farmaceutici usati per la preparazione di composizioni farmaceutiche, rapporti di contenuti degli eccipienti rispetto al principio attivo e metodi per preparare la composizione farmaceutica possono essere appropriatamente scelte dall’esperto del ramo. Sostanze organiche o inorganiche, o sostanze solide o liquide possono essere usate come eccipienti farmaceutici. Generalmente, gli eccipienti farmaceutici possono essere incorporati in una quantità che varia dall'1% in peso al 99% in peso sulla base del peso del principio attivo,

in accordo con quanto descritto nella tecnica anteriore, sono stati effettuati alcuni studi comparativi, preparando ad esempio il prodotto di salificazione tra l’estere 3 ed alcune ammine descritte secondo l’arte nota. In particolare, è stata scelta la (R)-(+)-a-metil benzilammina, che è descritta come ammina in grado di dare un sale con rintermedio 3.

La salificazione dì 3 mediante ammine chiraii come la (R)-(+)- a -metil benzilammina in linea dì principio dovrebbe portare ad una precipitazione preferenziale di un solo sale diasteroisomerico e quindi facilitare la purificazione dei composto intermedio 3 dal punto di vista della purezza enantiomerica. In realtà, una prova diretta di salificazione dì 3 con (R)-(+)- a -metti benzilammina, non ha consentito di ottenere alcun precipitato del sale di ammina. Non è stato quindi possibile effettuare alcun tentativo di separazione diastereoisomerica, e quindi non è stato possibile ottenere alcun composto intermedio 3 enantiomericamente puro. In pratica, la realizzazione di un sale tra l’intermedio 3 ed un’ammina otticamente attiva come descritta nella tecnica anteriore, non solo non ha portato alla formazione di alcun composto 3 ad elevata purezza chimica, ma tantomento ha consentito di ottenere un composto ad elevata purezza enantiomerica, in quanto non è stato possibile nemmeno effettuare la precipitazione dei corrispondente sale d iatereoisomerico.

Al contrario, la salificazione del composto 3 con le ammine secondo la presente invenzione, ha consentito di metter a punto un procedimento efficace di purificazione del composto 3. L’ottenimento di 3 con elevata purezza chimica ed enantiomerica consente di ottenere per successiva elaborazione sintetica, Montelukast sale sodico ad elevata purezza, sia chimica che enantiomerica.

La successiva reazione di sblocco dei sali dell’estere 3 a dare l'estere 3 come acido libero alla funzione carbossilica non esterificata, consente altresì di isolare il composto 3 sotto forma di precipitato dal solvente di estrazione, essendo tale precipitato costituito da un prodotto cristallino facilmente filtrabile e utilizzabile per il prosieguo della sintesi.

L’isolamento del prodotto 3 in forma solida cristallina e la sua caratterizzazione, non essendo mai stati precedentemente riportati in letteratura, costituiscono un ulteriore aspetto della presente invenzione.

Quanto sopra detto, viene supportato dalle allegate figure, date a solo titolo indicativo e non limitativo del presente trovato, dove:

In figura 1 è riportato il profilo di diffrazione ai raggi X di polveri del sale dì t-butilammina dell’estere 3 (8),

in figura 2 è riportato il profilo FTIR di una dispersione del sale di tbutilammina dell’estere 3 (8),

in figura 3 è riportato il profilo DSC del sale di t-butilammina dell’estere 3 (8), realizzato secondo un gradiente di temperatura variabile tra 30°C e 280 °C, a 10°C/min,

in figura 4 è riportato il profilo di diffrazione ai raggi X di polveri del sale di 1-adamantilammina dell’estere 3 (7),

in figura 5 è riportato il profilo FTIR di una dispersione del sale di 1-adamantilammina dell’estere 3_(7),

in figura 6 è riportato il profilo DSC del sale di 1-adamantilammina dell’estere 3 (7), realizzato secondo un gradiente di temperatura variabile tra 30°C e 280 °C, a 10°C/min,

in figura 7 è riportato il profilo di diffrazione ai raggi X di polveri del sale di t-amilammina dell’estere 3 (9),

in figura 8 è riportato il profilo FTIR di una dispersione del sale di tamilammina dell'estere 3 (9),

in figura 9 è riportato il profilo DSC del sale di t-amilammina dell’estere 3 (9), realizzato secondo un gradiente di temperatura variabile tra 30°C e 280 °C, a 10°C/min,

in figura 10 è riportato il profilo di diffrazione ai raggi X di polveri dell’estere 3 in forma cristallina,

in figura 11 è riportato il profilo FTIR di una dispersione dell’estere 3 in forma cristallina,

in figura 12 è riportato il profilo DSC dell’estere 3 in forma cristallina, realizzato secondo un gradiente di temperatura variabile tra 30°C e 300 °C, a 10°C/min,

I seguenti esempi sono dati a solo titolo indicativo e non limitativo del presente trovato.

ESEMPIO 1

Preparazione del sale di 1-adamantilammina dell’estere 3 (7).

In un pallone da 250 mi sì caricano 3,0 g di 1 -adamantiiammina cloridrato e 17,2 mi di metanolo. A questa soluzione si aggiungono 3,0 g di sodio metossido al 30% in metanolo sciolti in 17,2 mi d metanolo, osservando precipitazione di un solido bianco. A questa sospensione si aggiunge una soluzione composta da 8,42 g di composto 3 in 47 mi di metanolo nell’arco di tempo di un’ora.. La sospensione ottenuta viene addizionata con 85 mi di metanolo scaldando poi alia temperatura di 65°C e mantenendo in tali condizioni per 30’. La temperatura viene quindi fatta scendere a 0÷5°C, viene mantenuta a 0÷5°C per 30’, quindi la sospensione si filtra su Buchner, lavando il solido con due porzioni da 5 mi di metanolo. Si ottengono 9,5 g di prodotto umido, che vengono seccati a 45°C sotto vuoto per una notte, ottenendo 7,2 g di prodotto (7), desiderato, (resa 67,8%)

ESEMPIO 2

Preparazione del sale di 1 -adamantilammina dell’estere 3 (7).

Ad una soluzione di 2,0 g di adamantilammina cloridrato in una miscela di 10 mi di THF e 10 mi di acetato di isopropile si aggiungono 1,0 mi di sodio metossido al 30% in metanolo e si porta la miscela a 50°C. Alla sospensione ottenuta si aggiunge una soluzione di composto 3 (5 ,0 g) in 20 mi di acetato di isopropile scaldata a 50°C. La miscela si agita per 30’ a 50°C, quindi si raffredda prima a 25°C poi a 0°C, mantenendo in tali condizioni per 60’. La sospensione si filtra e si lava con 20 mi di isopropil acetato, ottenendo 8,7 g di prodotto umido. Dopo essiccamento per 12 ore a 45°C si ottengono 3,6 g del prodotto atteso (7) (resa 57%)

ESEMPIO 3

Preparazione del sale di t-butilammina dell’estere 3 (8).

5,9 g dell’estere 3 vengono sciolti in 59 mi di acetone e a questa soluzione vengono aggiunti 1,06 mi di t-butilammina a temperatura ambiente. Dopo circa 5’ si nota precipitazione di un solido bianco. Si aggiungono altri 30 mi di acetone e si lascia in agitazione a temperatura ambiente per 1 ora. Il solido ottenuto si filtra e si lava con due porzioni da 5 mi di acetone. Si scaricano dal filtro 4,9 g di solido umido, che essiccato sotto vuoto a 40°C per due ore forniscono 4,0 g del prodotto atteso (8) (resa 60,3%).

ESEMPIO 4

Preparazione del sale di t-butilammina dell’estere 3 (8).

10,0 g dell’estere 3 vengono disciolti in 220 mi di toluene e a temperatura ambiente vengono aggiunti 1,8 mi di t-butilammina. Dopo circa un’ora precipita un prodotto bianco; successivamente si aggiungonoo altri 100 mi di toluene e la miscela viene portata a riflusso, osservando completa dissoluzione del solido. La temperatura è quindi lasciata scendere gradualmente fino a 20°C e si lascia in tali condizioni per un’ora. H precipitato ottenuto viene filtrato e lavato con due porzioni di toluene da 10 mi, ottenendo 19,5 g di prodotto umido. Dopo essiccamento sotto vuoto a 40°C per una notte si ottengono 9,05 g del prodotto atteso (8) (resa 80%).

ESEMPIO 5

Preparazione del sale di t-butilammina dell’estere 3_(8).

Si prepara una soluzione di 5,0 g del composto 3 in 50 mi dì isopropanolo. A questa soluzione sui aggiungono 0,9 mi di t-butilammìna, osservando dopo circa 5’ dalla fine dell'aggiunta dell’ammina un abbondante precipitato. Si lascia in agitazione la sospensione per 30’, quindi si aggiungono 50 mi di isopropanolo e si porta la temperatura della miscela a riflusso per 30’. Quindi si raffredda a temperatura ambiente e si lascia in tali condizioni per 1 ora. Il solido ottenuto si filtra e si lava con 10 mi dì toluene, ottenendo 5,7 g di prodotto umido, che dopo essiccamento a 40°C per una notte fornisce 4,5 g del prodotto (8) (resa 80%).

ESEMPIO 6

Preparazione del sale di t-butiiammìna dell’estere 3 (8).

Ad una soluzione di 4,0 g di estere 3 in 80 mi di etile acetato si aggiungono 0,7 mi di t-butilammina, osservando dopo circa 5’ la precipitazione di un solido bianco. Si porta la miscela a riflusso, quindi si riporta la temperatura a 20°C e si mantiene in tali condizioni per 30’. Il solido precipitato si filtra , lavandolo con 20 mi dì etile acetato, Si ottengono 4,0 g di prodotto umido, che essiccato sotto vuoto per una notte fornisce 3,2 g di prodotto atteso (8) (resa 71%).

ESEMPIO 7

Preparazione del sale di t-butilammina dell’estere 3 (8).

Ad una soluzione di 4,0 g di estere 3 in 80 mi di etanolo si aggiungono 0,7 mi di t-butilammina; trascorsi circa 5’ si ha la precipitazione dì un solido bianco. La miscela viene riscaldata a riflusso ottenendo soluzione completa. Si lasci ascendere la temperatura fino a 20°C, mantenendo in tali condizioni per un'ora. Il solido si filtra su buchner, lavando il pannello con 20 mi di etanolo. Si scaricano 6,4 g di prodotto umido che vengono essiccati a 50°C sotto vuoto per una notte, ottenendo 3,3 g del prodotto atteso (8) (resa 72%).

ESEMPIO 8

Preparazione del sale di t-butilammina dell’estere 3 (8).

Una soluzione toluenica dell'estere 3 al 35,5% (p/v) pari a 60,4 g di estere al 100% vengono evaporati a residuo e ripresi con 420 mi di metanolo. Si porta la soluzione a 30°C e si gocciolano su di essa 14,0 mi di t-butilammina. La temperatura si lascia quindi scendere lentamente fino a 20°C, osservando cristallizzazione di un solido bianco. Sì mantiene in tali condizioni per un’ora, quindi si filtra il solido ottenuto e si lava con 50 mi di metanolo. Si ottengono 120 g di prodotto umido, che seccati a 40°Ο sotto vuoto per una notte forniscono 38 g del prodotto atteso (8) (resa 55,9%).

ESEMPIO 9

Preparazione del sale di t-amilammina dell’estere 3 (9),

In un pallone da 250 mi vengono caricati 16,4 g dell’estere 3 e 15 mi di toluene. A questa miscela si aggiungono 240 mi di acetone e a 20°C si aggiungono 3,3 g di 2-metiI~2-butiIammina (t-amiiammina). Trascorsi circa 15’ a 20°C si ha inizio precipitazione di un solido bianco. Sì mantiene a 20°C per un’ora, quindi si riscalda la miscela a 55÷57°C, senza osservare dissoluzione. Si raffredda quindi nuovamente a 20°C e si mantiene in tali condizioni per due ore, quindi si filtra su buchner e si lava il pannello con due porzioni da 20 mi di acetone. Si ottengono 20.2 g di prodotto umido, che essiccato a 40'÷-45°C sotto vuoto per 2 ore fornisce 16,1 g di prodotto atteso (9) (resa 86%).

ESEMPIO 10 - ESEMPIO COMPARATIVO

Tentativo di sintesi dei sale di (R)-(+)+-a-metil benzilammina dell’estere 3.

Ad una soluzione do 6 g di estere 3 in 60 mi di acetone si aggiungono 1,12 mi di (R)-(+)+- a -metil benzilammina a temperatura ambiente. Si lascia la miscela limpida in agitazione per una notte a temperatura ambiente, senza osservare alcuna precipitazione del prodotto. Anche portando la miscela a 0°C per 6 ore non si osserva alcuna precipitazione del prodotto corrispondente al sale del composto intermedio 3 con (R)-{+)+- a -metti benzilammina.

ESEMPIO 11

Preparazione dell’estere 3 puro.

101,0 g di estere 3 sale di t-butilammina vengono sospesi in 750 mi di toluene. Alla sospensione vengono aggiunti 375 mi di acqua deionizzata, la miscela viene portata a 70°C e ad essa vengono aggiunti 187 mi di acido acetico 2 M. Si agita vigorosamente per 15’ a 70°C, quindi si lasciano separare le fasi, scartando la fase acquosa. La fase organica a 70°C si tratta nuovamente con 200 mi di acqua deionizzata a 70°C, agitando per 15’ e lasciando poi separare le fasi e scartando la fase acquosa. La fase organica viene raffreddata gradualmente fino a 0÷5°C, ottenendo un precipitato costituito dall'estere 3 puro. La sospensione ottenuta viene fiutata, lavata con 100 mi di toluene freddo e il solido risultante viene essiccato sotto vuoto a 50°C per 12 ore, ottenendo 89 g di prodotto 3 cristallino (resa 99%). La purezza enantiomerica del prodotto analizzata tramite HPLC risulta essere del 99.92%.

ESEMPIO 12

Preparazione dell’estere 3 puro.

In un pallone da 250 mi si caricano 10,0 g di estere 3 sale di adamantilammina e 80 mi di toluene. Alla sospensione ottenuta sì aggiungono 40 mi di acqua deionizzata, la miscela viene portata a 70°C e ad essa vengono aggiunti 20 mi di acido acetico 2 M. Si agita energicamente per 15’, si lasciano separare le fasi e si tratta la fase organica ancora a 70°C con 20 mi di acqua deionizzata, agitando per 15' e lasciando separare di nuovo le fasi. La fase organica viene raffreddata gradualmente fino a 0÷5°C, ottenendo un precipitato costituito dall’estere 3 puro. La sospensione ottenuta viene fiutata, lavata con 20 mi di toluene freddo e il solido risultante viene essiccato sotto vuoto a 50°C per 12 ore, ottenendo 7,7 g di prodotto 3 cristallino (resa 97%).

ESEMPIO 13

Preparazione di Montelukast acido a partire da estere 3 puro.

In un pallone da 1 litro si caricano 46,1 g di CeCh e 575 mi di THF anidro. Si porta la miscela a 40°C e si mantiene in tali condizioni per 4 ore. A questa sospensione raffreddata si aggiungono 54,9 g dell'estere 3 puro preparato nell’esempio 11 (purezza enantiomerica 99.92%), sciolto in 45 mi di THF anidro. La miscela viene raffreddata a -5°C e su di essa vengono gocciolati 118 mi di una soluzione di metti magnesio cloruro 3.0 M in THF in circa 1 ora. Si lascia la miscela in agitazione per 2 ore 30’ a -5°C, quindi la si versa in un reattore da 2 litri su una miscela di solventi costituita da 460 mi di toluene, 460 mi di una soluzione acquosa di NH4CI (200 g/litro) e 370 mi di acido acetico 2 N, mantenuti a temperatura ambiente. Si lascia agitare per 15’, quindi si lasciano separare le fasi allontanando la fase acquosa inferiore. La fase organica si concentra a residuo e si riprende con 675 mi di toluene, ai quali vengono aggiunti 675 mi di acqua deionizzata e 22,0 mi di NaOH soluzione al 30% p/v in acqua. Si agita la miscela per 15’ quindi si separa la fase acquosa inferiore, avente un pH dì 12,5, scartando la fase organica superiore. Alla fase acquosa si aggiungono 675 mi di toluene, si agita per 15’ e di nuovo si lasciano separare le fasi, scartando la fase organica superiore. Alla fase acquosa così ottenuta si aggiungono 510 mi di etile acetato, 75 mi dì acido acetico 2 M e 450 mi di acqua deionizzata, si agita per 15’ e sì lasciano separare le fasi (la fase acquosa ha pH 5,5), conservando la fase organica superiore. Tale fase organica si concentra nel pieno a 70÷75°C fino ad un volume totale di 210 mi, quindi si lascia scendere la temperatura fino a 20°C in circa due ore e si raffredda ulteriormente fino a 0°C mantenendo in tali condizioni per un’ora. Il precipitato si filtra e si lava con due porzioni da 50 mi di etile acetato, ottenendo34,8 g di prodotto umido, che viene essiccato a 40°C sotto vuoto per due ore, ottenendo 30.9 g di Montelukast acido. Tale prodotto viene analizzato tramite HPLC per misurare la purezza enantiomerica e il risultato che si ottiene è 99.93%.

Claims (26)

1. RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione di Montelukast e di suoi sali che comprende la trasformazione del composto intermedio 3 o acido 1-[[[ (1R) -1- [3- [(1 E) -2- (7-cloro-2-chinolinil) etenil] fenil] -3- [2- (carbometossi) fenil] propil] tio] metil] ciclopropan acetico o di un composto intermedio acido 1-[[[ (1R) -1- [3- [(1 E) -2- (7-cloro-2-chinolinil) etenil] fenil] -3- [2- (carboalcossì) fenil] propil] tio] metil] ciclopropan acetico nel sale di un’ammina scelta tra di-tbutilammina, 1-adamantiiammina e t-amilammina.
2. 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detto sale è ottenuto per precipitazione da solventi alcolici C-i-Ce, eterei, esterei, chetonici, aromatici, alogenati.
3. 3. Procedimento secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che detti solventi sono scelti tra: metanolo, etanolo, isopropanolo, nbutanolo, isobutanolo, t-butanolo, acetone metil etil chetone (MEK), metil isobutii chetone (MIBK), toluene, diclorometano, metil t-butil etere (MTBE), tetraidrofurano (THF).
4. 4. Sale del composto intermedio acido 1-[[[ (1R) -1- [3- [(1 E) -2- (7-cloro-2-chinolinil) etenil] fenil] -3- [2- (carboaicossì) fenil] propil] tio] metil] ciclopropan acetico con un’ammina scelta tra di-t-butilammina, 1-adamantilammina e t-amilammina,
5. 5. Sale del composto intermedio 3 o acido 1-([[ (IR) -1- [3- [(1E) -2-(7-cloro-2-chinolinil) etenil] fenil] -3- [2- (carbometossi) fenil] propil] tio] metil] ciclopropan acetico con t-butilammina (8).
6. 6. Sale secondo la rivendicazione 5 avente un profilo di diffrazione ai raggi X come riportato in figura 1.
7. 7, Sale secondo la rivendicazione 5 caratterizzato da un profilo FTIR come riportato in figura 2.
8. 8, Sale secondo la rivendicazione 5 avente un profilo DSC come riportato in figura 3.
9. 9, Sale del composto intermedio 3 o acido 1-[[[ (1R) -1- [3- [(1E) -2-(7-cloro~2-chinolinil) etenit] fenil] -3- [2- (carbometossi) fenil] propil] tio] metìl] ciclopropan acetico con 1 -adamantìiammina (7).
10. 10, Sale secondo la rivendicazione 9 avente un profilo di diffrazione ai raggi X come riportato in figura 4.
11. 11 Sale secondo la rivendicazione 9 caratterizzato da un profilo FTIR come riportato in figura 5.
12. 12. Sale secondo la rivendicazione 9 avente un profilo DSC come riportato in figura 6.
13. 13. Sale del composto intermedio 3 o acido 1 -[[[ (1 R) -1 - [3- [(1 E) -2-(7-cloro-2-chinolinil) etenii] fenil] -3- [2- (carbometossi) fenil] propil] tio] metil] ciclopropan acetico con t-amilammina (9).
14. 14. Sale secondo la rivendicazione 13 avente un profilo di diffrazione ai raggi X come riportato in figura 7,
15. 15. Sale secondo la rivendicazione 13 caratterizzato da un profilo FTIR come riportato in figura 8.
16. 16. Sale secondo la rivendicazione 13 avente un profilo DSC come riportato in figura 9.
17. 17. Sale secondo le rivendicazioni precedenti, caratterizzato dal fatto che ha una purezza enantiomerica superiore al 99.5%.
18. 18. Sale secondo le rivendicazioni precedenti, caratterizzato dal fatto che ha una purezza enantiomerica superiore al 99.9%.
19. 19. Sale secondo le rivendicazioni precedenti, caratterizzato dal fatto che ha una purezza superiore al 99.5%.
20. 20. Sale secondo le rivendicazioni precedenti, caratterizzato dal fatto che ha una purezza superiore al 99.8%.
21. 21. Composto intermedio 3 o acido 1-[[[ (1R) -1- [3- [(1E) -2- (7-cloro-2-chinolinil) etenil] fenil] -3- [2- (carbometossi) fenil] propil] fio] metil] ciciopropan acetico in forma cristallina.
22. 22. Montelukast acido e/o in forma salificata, ottenuto a partire da detti sali di cui alle rivendicazioni 5, 9 e 13.
23. 23. Montelukast secondo la rivendicazione 22, caratterizzato dal fatto che è in forma di sale sodico.
24. 24. Montelukast secondo le rivendicazioni 22 e 23, caratterizzato dal fatto che ha una purezza chimica superiore al 99.5%.
25. 25. Montelukast secondo le rivendicazioni 22 e 23, caratterizzato dal fatto che ha una purezza enantiomerica superiore al 99.9%.
26. 26. Composizioni farmaceutiche che comprendono Montelukast di cui alle rivendicazioni da 22 a 25.