ITMI20060991A1 - Processo per la preparazione di n-acetil-d-mannosammina monoidrata - Google Patents
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Description
Descrizione dell'invenzione industriale dal titolo :
"Processo per la preparazione di N-Acetil-D-mannosammina monoidrata”
CAMPO DELL'INVENZIONE
La presente invenzione si riferisce al campo della sintesi di zuccheri, ed in particolare riguarda un processo per la preparazione di N-Acetil-D-mannosammina monoidrata avente formula (I) più avanti riportata.
STATO DELL'ARTE
La N-Acetil-D-mannosammina è un intermedio specifico nella sintesi dell’acido N-Acetil-neuraminico, a sua volta prodotto di partenza utile per la sintesi di vari principi attivi, in particolare di prodotti antivirali. L’acido N-Acetil-neuraminico è un acido sialico presente in natura come componente di mucolipidi e mucoproteine ed anche come componente di oligosaccaridi presenti ad esempio nel latte, ma in quantità limitate. E’ pertanto sentita l’esigenza di poter produrre per via sintetica l’acido N-Acetil-neuraminico, e quindi di avere ampia disponibilità di prodotti come la N-Acetil-D-mannosammina, da cui ottenere l’acido.
Fino ad oggi in letteratura sono stati descritti vari metodi per la sintesi della N-Acetil-D-mannosammina sia per via enzimatica, sia per via fermentativa sia chimica.
Tra i metodi di sintesi enzimatici è nota ad esempio l’interconversione da N-Acetil-D-glucosammina a N-Acetil-D-mannosammina utilizzando l’enzima N-Acetil-D-glucosamina-2-epimerasi, come riportato ad esempio da Lee, Jeong-Oh et al. in Enzyme and Microbial Technology 2004, 35 (2-3), 121-125.
Nella domanda di Brevetto Internazionale N. WO 00/52138 è invece riportato un esempio di sintesi di N-Acetil-D-mannosammina per via fermentativa con Klebsiella pneumoniae utilizzando N-Acetil-D-glucosammina come substrato.
Tra i metodi di sintesi per via chimica è riportata in letteratura l'epimerizzazione alcalina di N-Acetil-D-glucosammina a pH>9 con varie basi, ad esempio con sodio o potassio idrossido o con una resina a scambio ionico come Duolite A113, come descritto nella domanda di Brevetto Internazionale N. WO 94/29476. Altri metodi analoghi di sintesi per via chimica che impiegano altre basi, come calcio idrossido o una resina basica, sono pure descritti in letteratura.
Un diverso metodo sintetico per via chimica è riportato in Mack, Hans et al. Carb. Res., 1988, 175(2), 311-16 e prevede la ciclizzazione del prodotto 2-Acetamido-2-deossi-D-glucopiranoside a ossazolina derivato, la successiva idrolisi a 2-Acetamido-2-deossi-5,6-0-isopropilidene-D-glucofuranosio e l'isomerizzazione per trattamento con la resina basica Amberlite<®>IRA-68 al prodotto 2-Acetamido-2-deossi-D-mannosio. Questo metodo risulta lungo, laborioso e difficilmente applicabile a livello industriale.
Un’ulteriore sintesi chimica della N-Acetil-D-mannosammina è quella descritta nella domanda di Brevetto Europeo N. EP 0 385 287; tale sintesi prevede la reazione del derivato N-Acetil-D-glucosammina con una ilide fosforosa (reazione di Wittig) con epimerizzazione al corrispondente derivato olefinico che è poi ossidato con ozono a mannosammina derivato. Questo processo prevede l'utilizzo di reagenti e solventi che ne rendono difficile l’applicabilità industriale.
Inoltre, va detto che in tutte le sintesi di N-Acetil-D-mannosammina dalla N-Acetil-D-glucosammina per via chimica note alla Richiedente, si ottiene sempre come prodotto finale non la N-Acetil-D-mannosammina pura ma una miscela di zuccheri arricchita in N-Acetil-D-mannosammina, che rimane in soluzione insieme alle impurezze di reazione e ad una quantità consistente di N-Acetil-D-glucosammina. E’ pertanto tuttora sentita l’esigenza di disporre di un processo di preparazione per via chimica della N-Acetil-D-mannosammina, scalabile a livello industriale e adatto alla preparazione di tale zucchero con un grado di purezza elevato.
SOMMARIO DELL’INVENZIONE
Ora la Richiedente ha messo a punto un nuovo processo per la preparazione di N-Acetil-D-mannosammina monoidrata di formula (I) sotto riportata, particolarmente semplice ed economico, che consente di superare gli svantaggi sopra descritti per i processi noti, producendo N-Acetil-D-mannosammina monoidrata in forma cristallina, con purezza superiore al 98%.
Rappresenta pertanto oggetto della presente invenzione un processo per la preparazione di N-Acetil-D-mannosammina monoidrata in forma cristallina con purezza superiore al 98%, avente formula (I)
detto processo comprendendo la cristallizzazione selettiva mediante innesco di N-Acetil-D-mannosammina monoidrata a partire da una miscela di N-Acetil-D-glucosammina e N-Acetil-D-mannosammina. Ulteriore oggetto dell’invenzione è l’uso della N-Acetil-D-mannosammina monoidrata ottenuta con il suddetto processo per la preparazione dell’acido N-Acetil-D-neuramminico.
Le caratteristiche ed i vantaggi del presente processo saranno maggiormente illustrati nella seguente descrizione dettagliata.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Nella seguente descrizione le sigle NAG, NAM e NANA saranno utilizzate per indicare rispettivamente i composti N-Acetil-D-glucosammina, N-Acetil-D-mannosammina e acido N-Acetil-D-neuramminico.
La NAM monoidrata usata come innesco nel presente processo può essere ad esempio ottenuta seguendo la procedura di preparazione descritta in Chava Telem Spivak et al. J. Am. Chem. Soc. Voi. 81, 2403-2404.
Secondo una forma di realizzazione preferita del presente processo, l'innesco è effettuato aggiungendo una quantità di NAM monoidrata compresa tra 0,5% e 5% in peso rispetto al peso totale di NAG e NAM nella miscela di partenza, e lasciando trascorrere un tempo compreso tra 0,5 e 2 ore prima di filtrare il solido formatosi.
Risultati ottimali in termini di purezza della NAM monoidrata ottenuta, si ottengono con una quantità di innesco pari al 2,6% in peso rispetto al peso totale di NAG e NAM nella miscela di partenza, e filtrando il solido formatosi dopo un tempo pari a 1 ora e 50 minuti dall’innesco.
La miscela di partenza è preferibilmente costituita da una miscela di NAG e NAM in cui il rapporto molare NAG : NAM è compreso tra 55:45 e 90:10; tale miscela è preferibilmente sospesa in una miscela n-propanolo : acqua in rapporto volumetrico compreso tra 80:20 e 90:10, e sottoposta ad una eventuale filtrazione a caldo prima dell'innesco.
Secondo una forma di realizzazione preferita dell’invenzione, la miscela di NAG e NAM di partenza nel presente processo è ottenuta mediante epimerizzazione base-catalizzata della NAG fino al raggiungimento dell’equilibrio di epimerizzazione tra NAG e NAM, seguita da due cristallizzazioni successive di NAG non reagita, ottenendo infine la miscela di NAM e NAG sulla quale viene condotta la cristallizzazione selettiva mediante innesco.
La suddetta reazione di epimerizzazione della NAG può essere ad esempio condotta in acqua a temperatura compresa tra 30 e 80°C, e preferibilmente alla temperatura di 60°C, usando come base una base organica, scelta ad esempio nel gruppo consistente di Trietilammina, Diisopropilammina, N-Etilbutilammina, Ν,Ν,Ν,ΝTetrametiletilendiammina, N-Metilpiperazina, e Dietanolammina. Base preferita secondo l’invenzione è la Trietilammina.
La quantità di acqua in cui la NAG di partenza viene sospesa è tipicamente la minima quantità necessaria per portare la NAG in sospensione, pari a 1,6 volumi; mentre la quantità di base organica aggiunta è ad esempio compresa tra lo 0,5 ed il 10% in moli rispetto alle moli di NAG di partenza, e preferibilmente è pari al 2,3%.
La sospensione acquosa di NAG così ottenuta viene quindi riscaldata ad una temperatura compresa tra 30 e 80°C per il tempo necessario a raggiungere l'equilibrio di epimerizzazione, corrispondente ad un rapporto NAM / (NAM+NAG) di circa 20.
Una volta raggiunto l’equilibrio di epimerizzazione come sopra descritto, una prima cristallizzazione di NAG non reagita può ad esempio essere effettuata neutralizzando la base usata per catalizzare la reazione di epimerizzazione con una adatta quantità di acido, preferibilmente acido acetico, e concentrando la miscela di reazione fino ad ottenere, per lento raffreddamento, un precipitato denso da cui viene cristallizzato un primo getto di NAG, recuperato per filtrazione.
Sul filtrato impoverito in NAG viene quindi effettuata la seconda cristallizzazione, concentrando il filtrato ed aggiungendo un opportuno innesco di NAG, per ottenere un secondo getto di NAG, recuperato per filtrazione.
Entrambi i getti di NAG vengono preferibilmente lavati con miscele di n-propanolo : acqua in rapporto compreso tra 80 : 20 e 90 : 10, e/o con n-propanolo, ed i lavaggi aggiunti al filtrato prima della successiva cristallizzazione.
Il filtrato ottenuto dalla seconda cristallizzazione di NAG è quindi costituito da una miscela di NAG e NAM in una miscela di acqua e n-propanolo, che può essere sottoposta al presente processo di cristallizzazione selettiva mediante innesco, per ottenere il prodotto desiderato NAM in forma cristallina, con purezza superiore al 98%, come descritto sopra.
Preferibilmente, prima dell’innesco, il filtrato è scaldato a 65°C per eliminare eventuali cristalli di NAG presenti, quindi raffreddato velocemente ad una temperatura compresa tra 18°C e 22°C, e preferibilmente pari a 20°C.
Una volta recuperata la NAM monoidrata per filtrazione, per concentrazione del filtrato e raffreddamento, ad esempio per 16 ore a 2°C, si ottiene una miscela NAM : NAG circa 45 : 55, che può essere riutilizzata in un ciclo successivo.
Oltre alla purezza elevata della NAM monoidrata ottenuta, il presente processo come sopra descritto presenta altri importanti vantaggi: il prodotto finale viene ottenuto con una resa elevata rispetto al prodotto presente nella miscela di reazione, superiore al 70%, ed oltre a contenere una bassa quantità di NAG, non contiene quelle quantità considerevoli di sottoprodotti presenti invece nei prodotti ottenuti con i processi della prior art.
Il processo dell’invenzione è inoltre facilmente applicabile a livello industriale, in quanto la reazione di epimerizzazione viene eseguita in acqua e la base organica viene usata in quantità catalitiche.
La NAM monoidrata in forma cristallina e di purezza elevata, come ottenuta con il presente processo, può essere usata, senza ulteriori purificazioni, per la preparazione di NANA secondo una delle procedure note neN’arte, ad esempio secondo la procedura descritta in WO 94/29476 in cui la NAM è incubata con piruvato di sodio in presenza deN’enzima NANA aldolasi.
I seguenti esempi sono riportati a scopo illustrativo e non limitativo della presente invenzione.
ESEMPIO 1
Sintesi di NAM monoidrata (Composto di formula I)
In un reattore da 10 litri bonificato vengono caricati 6,67 Kg di acqua, e si pone in agitazione. Si caricano quindi 4 Kg di NAG e si riscalda a 60 ± 2°C; si aggiungono 60 mi di Trietilammina e si mantiene alla temperatura di 60± 2°C per 2 ore.
Si aggiungono quindi 31 mi di acido acetico glaciale e si preleva un campione per l’analisi HPLC, da cui risulta raggiunto il rapporto 80/20 tra NAG e NAM, quindi si concentra la miscela di reazione sottovuoto con temperatura interna inferiore ai 60°C scartando 4,6 litri di acqua. Si porta la temperatura a 60 ± 3°C e la si mantiene a tale valore per 30 minuti; quindi, con un gradiente di circa 10°C/h, si raffredda a 20 ± 3°C. Si centrifuga scaricando lo sciroppo centrifugato e stoccandolo a parte rispetto ai lavaggi. Un primo lavaggio si esegue con una miscela costituita da 1,09 litri di una miscela n-propanolo/acqua demineralizzata in rapporto 85/15 ed un secondo lavaggio con 1.640 mi di n-propanolo. Si ottengono 2.421 g di NAG di primo getto. Lo sciroppo centrifugato viene ulteriormente concentrato fino ad un residuo di 2 Kg. Allo sciroppo così concentrato vengono aggiunti i lavaggi della NAG di primo getto e si riscalda a 60°C. Può verificarsi la precipitazione di un secondo getto di NAG e, nel caso in cui a 60°C non si verificasse nessuna precipitazione, si innesca comunque con lo 0,5% di NAG rispetto a quella messa in epimerizzazione e si mantiene in agitazione a 60 ± 2°C per 1 ora. Si filtra il solido che viene lavato con una miscela 85/15 n-propanolo/acqua (180 mi) e poi con 360 mi di n-propanolo. Si recuperano 220 g di NAG di secondo getto. Il filtrato viene riscaldato a 65 ± 2°C, si raffredda quindi velocemente a 20°C e si innesca con 11 g di NAM monoidrata. Dopo 1 ora e 50 minuti si filtra e si lava con 550 mi di miscela 85/15 n-propanolo/acqua. Si essicca il solido ottenuto in vuoto a 40°C fino a peso secco costante.
Si ottengono 278 g di NAM (tolto l’innesco corrispondono a 267 g) con purezza HPLC superiore al 98%.
Le acque madri sono state concentrate fino ad un residuo di 2.174 g, si è raffreddato a temperatura ambiente e dopo 12 ore a temperatura ambiente e 5 ore in agitazione a 3±2°C, si è filtrato il solido, lavato con n-propanolo (700 mi) ed essiccato. Si ottiene una miscela di NAM monoidrata (335 g) e NAG (300 g), che viene sospesa nelle acque madri di filtrazione e lavaggio di una NAM successiva (vedi Esempio 2).
<1>H-NMR (DMSO, 300 MHz): δ ppm 7.15, 6.55, 4.78, 4.69-4.66 (40H), 4.38, 4.16, 3.75-3.64, 3.55-3.40 (m, 5H), 3.24, 3.14-3.02 (m, 2H), 1.89 (s, 3H, NHCOCH3)
<13>C-NMR (DMSO, 300 MHz): δ ppm 170.79 (NHCOCH3), 93.47 (C-1); 77.47, 72.59, 67.08, 61.32, 54.05 (C-2, C-3, C-4, C-5, C-6), 23.01 (NHCOCH3)
ESEMPIO 2
Sintesi di NAM monoidrata (Composto di formula I)
In un reattore da 10 litri bonificato vengono caricati 6,29 Kg di acqua e si pone in agitazione. Si caricano quindi 3,78 Kg di NAG e si riscalda a 60 ± 2°C; si aggiungono 56,5 mi di Trietilammina e si mantiene a temperatura di 60 ± 2°C per 2 ore. Si aggiungono quindi 29,2 mi di acido acetico glaciale e si preleva un campione per l’analisi HPLC, da cui risulta raggiunto il rapporto 80/20 tra NAG e NAM, quindi si concentra sottovuoto con temperatura interna inferiore ai 60°C fino ad un residuo di 5,1 Kg.
Si porta la temperatura a 60 ± 3°C e si mantiene a tale valore per 30 minuti e, con un gradiente di circa 10°C/h, si raffredda a 20 ± 3°C. Si centrifuga scaricando lo sciroppo centrifugato e stoccandolo a parte rispetto ai lavaggi. Un primo lavaggio si esegue con una miscela costituita da 1,04 litri di una miscela 85/15 di n-propanolo/acqua demineralizzata ed un secondo lavaggio con 1.550 mi di n-propanolo. Si ottengono 2.510 g di NAG di primo getto. Lo sciroppo centrifugato viene ulteriormente concentrato fino ad un residuo di 1.650 g. Allo sciroppo così concentrato vengono aggiunti i lavaggi della NAG di primo getto e si riscalda a 60°C, osservando la precipitazione di un secondo getto di NAG. Quindi si innesca con lo 0,5% di NAG rispetto a quella messa in epimerizzazione, e si mantiene in agitazione a 60 ± 2°C per 1 ora. Si filtra il solido che viene lavato con una miscela 85/15 npropanolo/acqua (150 mi) e poi con 340 mi di n-propanolo. Si recuperano 64 g di NAG di secondo getto. Il filtrato viene riscaldato a 65 ± 2°C e si raffredda quindi velocemente a 20°C e si innesca con 10 g di NAM monoidrata. Dopo 1 ora e 50 minuti si filtra e si lava con 530 mi di miscela 85/15 n-propanolo/acqua. Si essicca il solido ottenuto in vuoto a 40°C fino a peso secco costante. Si ottengono 465 g di NAM (tolto l’innesco corrispondono a 455 g) con purezza HPLC superiore al 98%.
Alle acque madri è stato aggiunto il recupero della prova precedente (vedi ESEMPIO 1) costituito da 335 g di NAM e 300 g di NAG. Si scalda a 55±2°C, si filtra lavando il solido con 180 mi di una miscela 85/15 npropanolo/acqua e poi con 300 mi di n-propanolo. Si ottengono 280 g di NAG di terzo getto.
Le acque madri si raffreddano a 20°C e si innescano con 10 g di NAM. Si tiene in agitazione a 20±2°C per 2 ore, poi si filtra il solido e si lava con 530 mi di una miscela n-propanolo/acqua 85/15. Si essicca il solido ottenendo 316 g di NAM (tolto l’innesco corrispondono a 306 g) con purezza HPLC superiore al 98%.
Le acque madri riunite ai lavaggi di NAG di primo getto sono state concentrate fino ad un residuo di 1.884 g, si è lasciato in agitazione per 12 ore a temperatura ambiente e poi si è raffreddato per 2 ore. Si è filtrato il solido lavandolo con 400 mi di n-propanolo. Si ottengono 509 g di una miscela di NAG (45%) e NAM (56%).
ESEMPIO 3
Sintesi di NAM monoidrata (Composto di formula I)
In un reattore da 100 litri bonificato vengono caricati 27,6 Kg di acqua e si pone in agitazione. Si caricano quindi 16,8 Kg di NAG e si riscalda a 60 ± 2°C; si aggiungono 248 mi di Trietilammina e si mantiene alla temperatura di 60 ± 2°C per 2 ore. Si aggiungono quindi 128 mi di acido acetico glaciale e si campiona per l’analisi HPLC. Dall’analisi HPLC risulta raggiunto il rapporto 80/20 tra NAG e NAM, quindi si concentra sottovuoto con temperatura interna inferiore ai 60°C scartando 19,3 litri di acqua.
Si porta la temperatura a 60 ± 3°C, si mantiene a tale valore per 30 minuti, quindi, con un gradiente di circa 10°C/h, si raffredda a 20 ± 3°C. Si centrifuga scaricando lo sciroppo centrifugato e stoccandolo a parte rispetto ai lavaggi. Un primo lavaggio si esegue con una miscela costituita da 4,6 litri di una miscela 85/15 di n-propanolo/acqua demineralizzata ed un secondo lavaggio con 6,9 litri di n-propanolo. Lo sciroppo centrifugato viene ulteriormente concentrato scartando 4,1 litri di acqua. Allo sciroppo così concentrato vengono aggiunti i lavaggi della NAG di primo getto e si riscalda a 60°C.
In questo caso non si è osservata a 60°C la precipitazione di un secondo getto di NAG, ma si innesca comunque con lo 0,5% di NAG rispetto a quella messa in epimerizzazione, e si mantiene in agitazione a 60 ± 2°C per 1 ora.
Si filtra il solido che viene lavato con una miscela 85/15 di npropanolo/acqua (2.310 ml). Il filtrato viene riscaldato a 65 ± 2°C, si raffredda quindi velocemente a 20°C e si innesca con 46 g di NAM monoidrata. Dopo 1 ora e 50 minuti si filtra e si lava con 2,5 litri di miscela 85/15 di n-propanolo/acqua. Si essicca il solido ottenuto in vuoto a 40°C fino a peso secco costante.
Si ottengono 1,5 Kg di NAM con purezza HPLC superiore al 98%. La resa percentuale di NAM di primo getto è di media 8,9±2,5. Le acque madri sono state concentrate fino ad un residuo di circa 8 litri, si è raffreddato a temperatura ambiente e dopo 12 ore a temperatura ambiente e 5 ore in agitazione a 3±2°C, si è filtrato il solido, lavato con n-propanolo (3 litri) ed essiccato. Si ottiene una miscela di NAM monoidrata (45±5%) e NAG (55±5%) che può essere riprocessata come descritto sopra nell’Esempio 2.
ESEMPIO 4
Sintesi di NAM monoidrata (Composto di formula I)
In un pallone a 4 colli da 250 mi vengono caricati 82 g di acqua e si pone in agitazione. Si caricano quindi 50 g di NAG e si riscalda a 60 ± 2°C; si aggiungono 0,75 mi di Diisopropilammina e si mantiene alla temperatura di 60 ± 2°C per 3 ore. Si segue la reazione tramite analisi HPLC. Dopo 3 ore il rapporto NAM / (NAM NAG) è 21 ,6.
La NAM viene poi isolata come descritto sopra nell’Esempio 1.
ESEMPIO 5
Sintesi di NAM monoidrata (Composto di formula I)
In un pallone a 4 colli da 250 mi vengono caricati 82 g di acqua e si pone in agitazione. Si caricano quindi 50 g di NAG e si riscalda a 60 ± 2°C; si aggiungono 0,7 ml di N-Etilbutilammina e si mantiene alla temperatura di 60 ± 2°C per 3 ore. Si segue la reazione tramite analisi HPLC. Dopo 3 ore il rapporto NAM / (NAM NAG) è 19,5.
La NAM viene poi isolata come descritto sopra nell’Esempio 1.
ESEMPIO 6
Sintesi di NAM monoidrata (Composto di formula I)
In un pallone a 4 colli da 250 mi vengono caricati 82 g di acqua e si pone in agitazione. Si caricano quindi 50 g di NAG e si riscalda a 70 ± 2°C; si aggiungono 0,8 mi di Ν,Ν,Ν,Ν-Tetrametiletilendiammina e si mantiene alla temperatura di 70 ± 2°C per 3 ore. Si segue la reazione tramite analisi HPLC. Dopo 3 ore il rapporto NAM / (NAM NAG) è 21,2.
La NAM viene poi isolata come descritto sopra nell’Esempio 1.
ESEMPIO 7
Sintesi di NAM monoidrata (Composto di formula I)
In un pallone a 4 colli da 250 mi vengono caricati 82 g di acqua e si pone in agitazione. Si caricano quindi 50 g di NAG e si riscalda a 70 ± 2°C; si aggiungono 0,6 mi di N-Metilpiperazina e si mantiene alla temperatura di 70 ± 2°C per 3 ore. Si segue la reazione tramite analisi HPLC. Dopo 3 ore il rapporto NAM / (NAM NAG) è 18,9.
La NAM viene poi isolata come descritto sopra nell’Esempio 1.
ESEMPIO 8
Sintesi di NAM monoidrata (Composto di formula I)
In un pallone a 4 colli da 250 mi vengono caricati 82 g di acqua e si pone in agitazione. Si caricano quindi 50 g di NAG e si riscalda a 80 ± 2°C; si aggiungono 0,6 mi di N-Metilpiperazina e si mantiene alla temperatura di 80 ± 2°C per 3 ore. Si segue la reazione tramite analisi HPLC. Dopo 3 ore il rapporto NAM / (NAM NAG) è 20,8.
La NAM viene poi isolata come descritto sopra nell’Esempio 1.
ESEMPIO 9
Sintesi di NAM monoidrata (Composto di formula \)
In un pallone a 4 colli da 250 mi vengono caricati 82 g di acqua e si pone in agitazione. Si caricano quindi 50 g di NAG e si riscalda a 80 ± 2°C; si aggiungono 0,5 mi di Dietanolammina e si mantiene alla temperatura di 80 ± 2°C per 3 ore. Si segue la reazione tramite analisi HPLC. Dopo 3 ore il rapporto NAM / (NAM NAG) è 21,6.
La NAM viene poi isolata come descritto sopra nell’Esempio 1.
ESEMPIO 10
Sintesi di NAM monoidrata (Composto di formula I)
In un pallone a 4 colli da 250 mi vengono caricati 82 g di acqua e si pone in agitazione. Si caricano quindi 50 g di NAG e si riscalda a 50 ± 2°C; si aggiungono 0,75 mi di Trietilammina e si mantiene alla temperatura di 50 ± 2°C per 7 ore. Si segue la reazione tramite analisi HPLC. Dopo 7 ore il rapporto NAM / (NAM NAG) è 19,6.
La NAM viene poi isolata come descritto sopra nell’Esempio 1.
Claims (17)
- RIVENDICAZIONI 1. Processo per la preparazione di N-Acetil-D-mannosammina monoidrata in forma cristallina con purezza superiore al 98%, avente formula (I)detto processo comprendendo la cristallizzazione selettiva mediante innesco di N-Acetil-D-mannosammina monoidrata a partire da una miscela di N-Acetil-D-glucosammina e N-Acetil-D-mannosammina.
- 2. Processo secondo la rivendicazione 1, in cui detto innesco è effettuato aggiungendo una quantità di N-Acetil-D-mannosammina monoidrata compresa tra 0,5% e 5% in peso rispetto al peso totale di N-Acetil-D-glucosammina e N-Acetil-D-mannosammina nella miscela di partenza, e lasciando trascorrere un tempo compreso tra 0,5 e 2 ore prima di filtrare il solido formatosi.
- 3. Processo secondo la rivendicazione 1, in cui detto innesco è effettuato aggiungendo una quantità di N-Acetil-D-mannosammina monoidrata pari al 2,6% in peso rispetto al peso totale di N-Acetil-D-glucosammina e N-Acetil-D-mannosammina nella miscela di partenza, e filtrando il solido formatosi dopo un tempo pari a 1 ora e 50 dall’innesco.
- 4. Processo secondo la rivendicazione 1, in cui detta miscela di partenza è costituita da una miscela di N-Acetil-D-glucosammina e N-Acetil-D-mannosammina in cui il rapporto molare N-Acetil-Dglucosammina : N-Acetil-D-mannosammina è compreso tra 55:45 e 90:10.
- 5. Processo secondo la rivendicazione 4, in cui detta miscela di N-Acetil-D-glucosammina e N-Acetil-D-mannosammina è sospesa in una miscela n-propanolo : acqua in rapporto volumetrico compreso tra 80:20 e 90:10, e sottoposta ad una eventuale filtrazione a caldo prima dell'innesco.
- 6. Processo secondo la rivendicazione 1, in cui detta miscela di N-Acetil-D-glucosammina e N-Acetil-D-mannosammina di partenza è ottenuta mediante epimerizzazione base-catalizzata della N-Acetil-D-glucosammina fino al raggiungimento dell'equilibrio di epimerizzazione tra N-Acetil-D-glucosammina e N-Acetil-D-mannosammina, seguita da due cristallizzazioni successive di N-Acetil-D-glucosammina non reagita, ottenendo infine detta miscela di N-Acetil-D-glucosammina e N-Acetil-D-mannosammina di partenza.
- 7. Processo secondo la rivendicazione 6, in cui detta epimerizzazione è condotta in acqua a temperatura compresa tra 30 e 80°C, in presenza di una base organica.
- 8. Processo secondo la rivendicazione 7, in cui detta base organica è scelta nel gruppo consistente di Trietilammina, Diisopropilammina, N-Etilbutilammina, Ν,Ν,Ν,Ν-Tetrametiletilendiammina, N-Metilpiperazina, e Dietanolammina.
- 9. Processo secondo la rivendicazione 7, in cui detta base organica è Trietilammina.
- 10. Processo secondo la rivendicazione 7, in cui detta epimerizzazione è condotta sospendendo la N-Acetil-D-glucosammina in una quantità di acqua pari a 1,6 volumi.
- 11. Processo secondo la rivendicazione 7, in cui detta base organica è presente in quantità compresa tra lo 0,5 ed il 10% in moli rispetto alle moli di N-Acetil-D-glucosammina.
- 12. Processo secondo la rivendicazione 11, in cui detta base organica è presente in quantità pari al 2,3% in moli rispetto alle moli di N-Acetil-D-glucosammina.
- 13. Processo secondo la rivendicazione 6, in cui la N-Acetil-D-glucosammina ottenuta da dette due cristallizzazioni successive viene lavata con miscele di n-propanolo : acqua in rapporto compreso tra 80 : 20 e 90 : 10, e/o con n-propanolo, ed i lavaggi della prima cristallizzazione aggiunti al filtrato prima della cristallizzazione successiva.
- 14. Processo secondo la rivendicazione 6, in cui la prima di dette due cristallizzazioni successive di N-Acetil-D-glucosammina non reagita è effettuata dopo aver neutralizzato la base usata per catalizzare la reazione di epimerizzazione con una adatta quantità di acido, concentrando la miscela di reazione fino ad ottenere, per lento raffreddamento, un precipitato denso da cui viene cristallizzato un primo getto di N-Acetil-D-glucosammina, recuperato per filtrazione.
- 15. Processo secondo la rivendicazione 14, in cui detto acido è acido acetico.
- 16. Processo secondo la rivendicazione 6, in cui la seconda di dette due cristallizzazioni successive di N-Acetil-D-glucosammina non reagita, è effettuata concentrando il filtrato proveniente dalla prima di dette cristallizzazioni, aggiungendo il lavaggio del prodotto proveniente dalla prima cristallizzazione, ed aggiungendo un opportuno innesco di N-Acetil-D-glucosammina, per ottenere un secondo getto di N-Acetil-D-glucosammina, recuperato per filtrazione.
- 17. Uso della N-Acetil-D-mannosammina monoidrata ottenuta con il processo come definito nelle rivendicazioni 1-16 per la preparazione dell’acido N-Acetil-D-neuramminico.
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