ITMI20011435A1 - Procedimento per la produzione di benzossazine e nuove benzossasine - Google Patents
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Descrizione di un brevetto d'invenzione
DESCRIZIONE
Le presente invenzione ha per oggetto sia un procedimento per la produzione di 3,4-diidro-2H-1,4-benzossazine, sia nuove benzossazine che sono state ottenute col procedimento, che una nuova solfonammide sintetizzata come prodotto intermedio nel procedimento.
Le 3,4-diidro-2H-1 ,4-benzossazine sono composti di formula generale (I)
(I)
che sono utili intermedi per la preparazione di farmaci, in particolare attivatori dei canali del potassio, analgesici , calcioantagonisti , antiipertensivi vasodilatatori.
Diversi derivati a struttura 1,4-benzossazinica 2-sostituiti sono stati descritti in letteratura nel corso degli ultimi anni, (per esempio Matsumoto US 5420126; Merour and Pujol J. Med. Chem. 1998, 41, 3142).
Secondo quanto noto in precedenza i prodotti (I) vengono preparati per ciclocondensazione di oamminofenoli con a, β-dibromopropionati o aalogenoacil bromuri e successiva riduzione del gruppo carbonilico con BH3. (per esempio Chapleo J. Heterocyclic Chem. 1985, 177; Kuroita et al Chem. Pharm. Bull. 1996, 44, 2051; Matsumoto Y. Chem. Pharm. Bull. 1996, 44, 103) . Questa procedura é caratterizzata da rese di solito non molto elevate, tempi lunghi e richiede l'uso di dibromoesteri lacrimogeni e solventi dipolari aprotici tossici come la DMF, la cui rimozione richiede distillazione ad alta temperatura che può portare a parziale degradazione dei prodotti. In alternativa la DMF può essere eliminata sfruttando la sua solubilità in acqua, tuttavia in questo caso si producono grosse quantità di reflui acquosi difficili da smaltire.
Secondo un'altra strategia (D'Ambra et al US 5109135) le 2- e 3- (4-morfolinilmetil)-3, 4-diidro-2ii-l,4-benzossazine vengono ottenute in miscela facendo reagire epicloridrina e 4-metansolfonammidofenolo in N-metilpirrolidone . La miscela delle 2- e 3- idrossimetil-3,4-diidro-2 H-1,4-benzossazine così ottenuta viene convertita nella miscela dei due corrispondenti 2- e 3-idrossimetil O-tosilderivati che possono essere separati nei regioisomeri puri per cristallizzazione frazionata con resa globale bassa. Inoltre anche in questo caso l'impiego di N-metilpirrolidone, alto bollente e tossico, pone problemi aggiuntivi relativi al suo costo e smaltimento .
È stata inoltre riportata la sintesi di benzossazine per sostituzione nucleofila aromatica di un atomo di fluoro con cesio fluoruro o sodio idruro a 100-200° in un solvente dipolare aprotico altobollente quale DMF o DMPU (Brown, F. J. et al US 5486515). Tale processo soffre degli inconvenienti sopra descritti per l'uso di solventi altobollenti, inoltre le condizioni di reazione drastiche hanno un effetto negativo sulle rese di reazione .
Più recentemente prodotti di formula generale
= sono stati invece preparati tramite
apertura di 1,2-epossi-3-fenossipropano o benzilglicidolo (II) con N-(2-fluoro-fenil)-4-metil-benzensolfonammide (III) in condizioni di catalisi per trasferimento di fase solido-liquido usando come base K2CO3 (CTF-SL) (Albanese et al Chem. Comm. 1999, 2095) seguita da ciclizzazione per trattamento con terz-butilato di potassio in THF a riflusso. Sebbene questa nuova metodica permetta di evitare l'impiego di dibromoderivati e DMF, essa richiede l'utilizzo di un eccesso di solfonammide (III) e l'isolamento delle idrossisolfonammidi (IV)
per
ottenere rese elevate di (I). Inoltre le massime rese nei composti di tipo (I) si ottengono con aggiunte successive di base, probabilmente a causa di una passivazione superficiale del terz-butilato di potassio ad opera del sale che si forma nel corso della reazione.
La presente invenzione riguarda un procedimento per la produzione di benzossazine di formula (I)
ove:
Ri1 R2, R3, R4 sono scelti dal gruppo costituito da idrogeno, alogeno, un gruppo nitro, alchil, arisolfonil, alchilsolfonil ;
R6 è scelto dal gruppo costituito da alchile, idrossialchile, arile, idrossialchile protetto, alchenile, metilendialchilammino, oppure R5 e R6 sono fusi con l'atomo di carbonio adiacente in un ciclo da 5 a 12 atomi di carbonio; R7 è scelto dal gruppo costituito da idrogeno, alchile, alchilcarbossilato, arilcarbossilato;
A è scelto dal gruppo costituito da H e S02Z e Z è arile o alchile;
V è un atomo di carbonio, o di azoto nel qual caso R4 è assente, secondo il quale si fa reagire un epossido (II) con una solfonammide (III) in presenza di un primo catalizzatore per trasferimento di fase a una temperatura tra 25°C e 120°C per dare un composto (IV) che viene ciclizzato a benzossazina (I) secondo lo schema
ove i vari sostituenti hanno lo stesso significato specificato sopra e X = alogeno, caratterizzato dal fatto che detta ciclizzazione avviene in presenza di una base inorganica e di un secondo catalizzatore per trasferimento di fase.
L'invenzione riguarda anche nuove benzossazine di formula generale (I) ma in cui almeno uno dei sostituenti R1, R2, R3, R4 è fluoro; e/o A è idrogeno o tosile; e/o V è azoto mentre R4 è ovviamente assente.
Infine l'invenzione concerne anche nuove solfonammidi di formula (III) ottenute nella prima fase del procedimento sopra specificato - in cui Ri1 R3, R4 sono idrogeno; R2 è un gruppo nitro; V è un atomo di carbonio; A è tosile; ed X è fluoro.
Un importante aspetto del procedimento secondo la presente invenzione risiede nella possibilità di eliminare l'utilizzo del solvente organico anche nel secondo stadio della reazione lavorando in condizioni di catalisi per trasferimento di fase liquido-liquido (CTF-LL) impiegando una base acquosa, per esempio NaOH, in presenza di un catalizzatore di trasferimento di fase o di un tensioattivo.
Gli epossidi (II) possono quindi essere convertiti in 3,4-diidro-2H-l,4-benzossazine (I) nello stesso reattore secondo un processo sequenziale a 2 stadi utilizzando catalizzatori di trasferimento di fase e un sistema basico costituito da NaOH o KOH solida o acquosa. Il nuovo processo risulta più vantaggioso sia dal punto di vista di un più razionale utilizzo delle materie prime, utilizzate in rapporti stechiometrici, che da quello di un ridotto impatto ambientale dovuto alla minima quantità di solvente e catalizzatore impiegati.
La procedura risulta di applicabilità generale e permette di generare con rese elevate un'ampia gamma di prodotti (I) selezionando opportunamente la solfonammide (III) e l'epossido (II).
Impiegando epossidi enantiomericamente puri è inoltre possibile controllare la stereochimica in posizione 2 della benzossazina poiché sia la reazione di apertura dell'epossido che la successiva ciclizzazione avvengono senza racemizzazione dello stereocentro.
Il processo viene realizzato in un unico reattore preferibilmente combinando quantità stechiometriche di epossidi (II) con arilsolfonammidi (III) in presenza di tetrabutilammonio fluoruro (TBAF) (0,01-0,1 eq) per promuovere la reazione di apertura dell'epossido (II) e aggiungendo NaOH o KOH solidi (1-4 eq) e un comune catalizzatore di trasferimento di fase, per esempio tetrabutilammonio bromuro (TBAB) (0,01-0,2 eq) o n-tetradeciltrimetilammonio cloruro e una piccola quantità di solvente organico (0,1 ml/mmol di (II)) dopo completa conversione in idrossisolfonammide (IV).
La temperatura di reazione non è critica e può essere scelta in dipendenza dai reattivi. Per esempio la reazione di apertura viene di solito effettuata a 25°C-120°C, preferibilmente 50-90°C mentre la successiva ciclizzazione può avvenire a 25-100°C a seconda del tipo di substrato. In particolare, come atteso per un processo di sostituzione nucleofila aromatica, la presenza di almeno due gruppi elettronattrattori sull'anello aromatico facilita il processo di ciclizzazione a benzossazina (I) che avviene a 25°C in tempi compresi tra 1-8 ore.
Inoltre la trasformazione dell'idrossiammide (IV) in (I) può essere realizzata con un processo altamente pulito senza solvente organico aggiungendo una soluzione acquosa di NaOH o KOH e catalizzatore di CTF al reattore al termine della reazione di apertura di (II). In questo caso la velocità della reazione di ciclizzazione aumenta all'aumentare della concentrazione di base, tuttavia soluzioni acquose troppo concentrate portano a una diminuzione della resa. È preferibile usare soluzioni di base di concentrazione compresa tra il 10 e il 40%.
II nuovo processo consente di utilizzare una quantità stechiometrica di arilsolfonammidi , impiega reattivi poco costosi e poco inquinanti risultando quindi particolarmente vantaggioso dal punto di vista dell'impatto ambientale.
Come atteso in un processo di sostituzione nucleofila bimolecolare la reazione di apertura di epossidi enantiomericamente puri avviene senza racemizzazione dello stereocentro . Risulta dunque possibile ottenere l 'enantiomero desiderato della idrossisolfonammide (IV) e quindi della benzossazina (I) selezionando lo stereoisomero opportuno dell'epossido (II). Anche la successiva reazione di ciclizzazione avviene mantenendo l'integrità dello stereocentro.
La procedura risulta di applicabilità generale in quanto le condizioni di reazione blande consentono la presenza di un gran numero di gruppi funzionali sia sulla solfonammide (III) che sull'epossido (II).
Il gruppo N-solfonilico può essere rimosso secondo metodiche note in letteratura trattando (I) con A = S02Z con Red-Al in toluene a 80°C (Gold and Babad J. Org. Chem. 1972, 31, 2208) oppure sodio naftalenuro in dimetossietano a -70°C (Smith, A. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 8008) oppure, in assenza di funzionalità sensibili agli acidi, più convenientemente con una soluzione di HBr in AcOH 30% a 25°C in presenza di fenolo (Sharpless Acta Chem. Scand. 1996, 50, 649). Si ottengono così i prodotti (I) con A = H che possono essere trasformati nelle molecole farmacologicamente attive secondo quanto precedentemente riportato in letteratura .
Con quest'ultima metodica è inoltre possibile convertire con resa quantitativa la N-(4-metilbenzensolfonil)-2- (terz-butossimetil)-3,4-diidro-2H-1,4-benzossazina nella 2-(idrossimetil)-3,4-diidro-2ff-l,4-benzossazina utile intermedio funzionalizzabile sulla funzione amminica e in posizione 2 tramite trasformazione del gruppo ossidrilico in un gruppo uscente.
La N-(4-metilbenzensolfonil)-2-(terzbutossimetil )-3,4-diidro-2H-1,4-benzossazina risulta di particolare interesse in quanto i 2 gruppi protettivi dell'atomo di azoto e del gruppo ossidrilico possono essere selettivamente eliminati con rese quantitative a seconda di quale gruppo si desideri funzionalizzare ulteriormente. Infatti il trattamento con acido trifluoroacetico a 0°C fornisce la N- (4-metilbenzensolfonil)-2-idrossimetil-3,4-diidro-2H-1,4-benzossazina
trasformabile nei 2-amminometil derivati dopo attivazione dell'ossidrile, per esempio tramite O-tosilazione, seguita dal trattamento con l'ammina desiderata. (D'Ambra et al. US 5109135)
La funzione amminica viene invece selettivamente deprotetta per trattamento con sodio naftalenuro in DME a -78°C,oppure con Red-Al
Entrambi i gruppi protettivi possono essere invece rimossi simultaneamente con una soluzione di HBr in AcOH 30% a 25°C in presenza di fenolo.
I prodotti di questa invenzione possono essere facilmente isolati e purificati. Per esempio alla fine della reazione la miscela di reazione può essere estratta con un solvente organico opportuno come cloruro di metilene, acetato di etile o dietil etere, l'estratto anidrificato e il solvente evaporato. Il prodotto residuo può essere purificato per cristallizzazione o cromatografia su colonna su silice. Il solvente per la cristallizzazione può essere scelto tra esano, cloruro di metilene, dietil etere, acetato di etile, etanolo, metanolo e loro miscele. Inoltre il prodotto di reazione può precipitare nel corso della reazione. In questo caso esso può essere isolato per filtrazione e ricristallizzato con il solvente opportuno.
Quindi la sintesi in condizioni di trasferimento di fase fornisce un processo migliore di quelli precedenti. I tempi di reazione brevi consentono un'elevata produttività mentre la possibilità di lavorare in assenza di solvente organico ne limita notevolmente l'impatto ambientale riducendo notevolmente i costi di smaltimento dei sottoprodotti e dei reflui.
La semplicità del metodo consente un'ampia versatilità nella sintesi del nucleo (3,4-diidro-2H-1, 4-)benzossazinico su cui possono essere presenti varie funzionalità.
Al fine di rendere più chiara la comprensione della presente invenzione, ne saranno ora descritti alcuni esempi di attuazione, non aventi carattere limitativo .
Esempio 1
Sintesi di N-(4-metil-benzensolfonil) -2(fenossimetil)-3 ,4-diidro-2H-1,4-benzossazina.
Si aggiunge 1'1,2-epossi-3-fenossipropano (150 mg) a una miscela di N-(2-fluoro-fenil)-4-metilbenzensolfonammide (265 mg) e tetrabutilammonio fluoruro (6 mg). Dopo 3 ore a 90°C si aggiungono NaOH solida (160 mg), tetrabutilammonio bromuro (32 mg) e THF (0,2 mi) e si scalda a riflusso per 1 ora. Dopo cromatografia
Esempio 2
Sintesi di N- (4-metilbenzensolfonil)-2-(fenossimetil)-3,4-diidro-2H-1 ,4-benzossazina.
Si aggiunge 1'1,2-epossi-3-fenossipropano (150 mg) a una miscela di N-(2-fluoro-fenil)-4-metilbenzensolfonammide (265 mg) e tetrabutilammonio fluoruro (6 mg). Dopo 3 ore a 90°C si aggiungono 0.3 mi di NaOH 30%, tetrabutilammonio bromuro (32 mg) e si scalda a 70°C per 20 ore. Dopo cromatografia su colonna si ottengono 0,36g di N- (4-metilbenzensolfonil)-2-(fenossimetil)-3,4-diidro-2H-1,4-benzossazina del tutto identica al prodotto ottenuto nell'Esempio 3.
Esempio 3
Sintesi di N-(4-metilbenzensolfonil)-2-(fenossimetil)-3,4-diidro-2H-1,4-benzossazina.
si aggiunge 1'1,2-epossi-3-fenossipropano (150 mg) a una miscela di N-(2-fluoro-fenil)-4-metilbenzensolfonammide (265 mg) e tetrabutilammonio fluoruro (6 mg). Dopo 3 ore a 90°C si aggiungono 0.33 mi di NaOH 20%, Ci14N29N<+>Me3C1<” >(32 mg soluzione acquosa 50%) e si scalda a 90°C per 7 ore. Dopo cromatografia su colonna si ottengono 0.38 mg di N-(4-metilbenzensolf onil)-2-(fenossimetil)-3,4-diidro-2H-1,4-benzossazina del tutto identica al prodotto ottenuto nell'Esempio 1.
I seguenti composti sono stati ottenuti secondo la procedura dell'Esempio 3.
N- (4-metilbenzensolfonil) -2-n-esil-3, 4-diidro-2H- 1,4-benzossazina
N- (4-metilbenzensolfonil) -2-(tetraidropiranilossimetil) -3, 4-diidro-2H-1 ,4-benzossazina
N- (4-metilbenzensolfonil) -2- (terzbutossimetil) -3,4-diidro-2H-1, 4-benzossazina
N- (4-metilbenzensolfonil) -2-metil-3, 4-diidro-2H-1,4-benzossazina.
N- (4-metilbenzensolfonil)-2,2-dimetil-3,4-diidro-2H- 1,4-benzossazine.
N- (4-metilbenzensolfonil)-2,3-cicloesil-3,4-
N- (4-metilbenzensolfonil)-2-metil-2-carbossimetil-3, 4-diidro-2H-1,4-benzossazina.
N- (4-metilbenzensolfonil)-2-(fenossimetil)-7-fluoro-3, 4-diidro-2H-1,4-benzossazina. P.f. 110°C.
N- (4-metilbenzensolfonil)-2-(fenossimetil)-5-fluoro-3,4-diidro-2H-1,4-benzossazina. P.f. 101-
N- (4-metilbenzensolfonil )-2- (fenossimetil )-7, 8-difluoro-3 ,4-diidro-2H-1 ,4-benzossazina :
N- (4-metilbenzensolf onil )-2- (fenossimetil) -5, 6,8-trifluoro-3, 4-diidro-2H- 1,4-benzossazina.
N- (4-metilbenzensolfonil) -2- (fenossimetil) -5,6,7, 8-tetrafluoro-3, 4-diidro-2H-1, 4-benzossazina.
N- (4-metilbenzensolfonil) -2, 3-cicloesil-5-fluoro-3, 4-diidro-2H-1, 4-benzossazina . P.f. 121-
N- (4-metilbenzensolfonil) -2-metil-2
carbossimetil-6-nitro-3, 4-diidro-2H-1,4-
N- (4-metilbenzensolfonil)-3-(fenossimetil)-4-
Esempio 4
Sintesi di N-(4-metilbenzensolfonil)-2-(fenossimetil)-6-nitro-3,4-diidro-2H-1,2-benzossazina.
In un pallone munito di agitatore magnetico si aggiungono 4-toluensolfonil cloruro (1.22 g), piridina (7 mi) e si agita a 20°C per 20 minuti. Si raffredda a 0°C e si gocciola la 2-fluoro-5-nitroanilina (1.00 g). Terminata l'aggiunta si toglie il bagno refrigerante e si lascia a 20°C per 4 ore. Si lava con HC1 10%, si estrae con acetato di etile, si anidrifica su MgSO4 e si elimina il sovlente a pressione ridotta. La N-(2-fluoro-5-nitro-fenil) -4-metil-benzensolfonammide così ottenuta (1.57 g) viene usata come tale per la reazione successiva. Un campione viene
Si aggiunge 1'1,2-epossi-3-fenossipropano (150 mg) a una miscela di N-(2-fluoro-5-nitro-fenil)-4-metil-benzensolfonammide (310 mg) e TBAF (9 mg). Dopo 3 ore a 90°C si aggiungono NaOH solida (80 mg), tetrabutilammonio bromuro (32 mg) e THF (0.2 mi) e si agita a temperatura ambiente per 1 ora.
Esempio 5
N-(4-metilbenzensolfonil)-2- (idrossimetil)-3,4-diidro-2H-1,4-benzossazina
Si aggiungono per gocciolamento a 0°C 0.9 mi di acido trifluoroacetico alla N-(4-metilbenzensolfonil)-2- (terz-butossimetil)-3,4-diidro-2H-1,4-benzossazina (103 mg) e si agita alla stessa temperatura per 1 ora. Si neutralizza con NaOH 10% e si estrae con acetato di etile. Dopo aver anidrificato su solfato di sodio ed eliminato il solvente per distillazione a pressione ridotta
Esempio 6
Sintesi di N- (4-metilbenzensolfonil)-2-(fenossimetil)-3,4-diidro-2H-1 ,4-benzossazina.
Si aggiunge 1'1,2-epossi-3-fenossipropano (150 mg) a una miscela di 2-f luoro-N-(4-metilbenzensolfonammido)-anilina (265 mg), trietilbenzilammonio cloruro (23 mg) e fluoruro di potassio (116 mg) allo scopo di generare TBAF. Dopo 3 ore a 90°C si aggiungono 0.3 mi di NaOH 30%, tetrabutilammonio bromuro (32 mg) e si scalda a riflusso per 2 ore. Dopo cromatografia su colonna si ottengono 0,34g di prodotto del tutto identico a quello ottenuto nell'Esempio 4.
Esempio 7
2-fenossimetil-3,4-diidro-2H-1,4-benzossazina . A una soluzione di 80 mg di N- (4-metilbenzensolfonil)-2- (fenossimetil)-3,4-diidro2H-1,4benzossazina in 1 ml di si aggiungono 56 mg di fenolo e si agita a 25°C per 2 ore. Si neutralizza con NaOH 20% e si estrae con etere etilico. Dopo cromatografia si ottengono 45
Esempio 8
2-n-esil-3 ,4-diidro-2H-1 ,4-benzossazina .
A una soluzione di 75 mg di N- (4-metilbenzensolfonil )-2- (n-esil)-3,4-diidro-2H-1 ,4-benzossazina in 1 mi di si aggiungono 56 mg dì fenolo e si agita a 25°C per 2 ore. Si neutralizza con NaOH 20% e si estrae con etere etilico. Dopo cromatografia si ottengono 38 mg di
Esempio 9
2-fenil-3 ,4-diidro-2H-1 ,4-benzossazina .
A una soluzione di 73 mg di N- (4-metilbenzensolfonil) -2-fenil-3, 4-diidro-2H-1, 4-benzossazina in 1 mi di si aggiungono 56 mg di fenolo e si agita a 25°C per 1 ora. Si neutralizza con NaOH 20% e si estrae con etere etilico. Dopo cromatografia si ottengono 41
Esempio 10
2- (R)-bexizilossimetil-3 ,4-diidro-2H-1 ,4-benzossazina .
A una soluzione di 100 mg di N-(4-metìlbenzensolfonil) -2-benzilossimetil-3, 4-diidro-2H-1,4-benzossazina in 0.5 mi di toluene si aggiungono 194 mg di una soluzione di Red-Al al 65% in toluene e si scalda a 80°C per 19 ore. Si lava con soluzione satura e si estrae con etere etilico. Dopo cromatografia si
Esempio 11
2- (R)-benzilossimetil-3 ,4-diidro-2H-l ,4-benzossazina .
A una soluzione di 100 mg di N-(4-metilbenzensolfonil )-2-benzilossimetil-3, 4-diidro-2H-1,4-benzossazina in 5 mi di dimetossietano a -70°C si gocciolano 3 equiv. mol. di una soluzione di sodio naftalenuro preparata sciogliendo il sodio in una soluzione di naftalene in dimetossietano a 25°C. Dopo 1 ora a -70°C si aggiunge acqua, si lascia salire la temperatura a 25°C e si estrae con acetato di etile. Dopo cromatografia su colonna si ottengono 51 mg di prodotto identico a quello dell'Esempio 10.
Esempio 12
Sintesi di 2-idrossimetil-3 ,4-diidro-2H-1,4 -benzossazina. Si agita a 20°C una soluzione di N-(4-metilbenzensolfonil) -2- (terz-butossimetil) -3,4-diidro-2.H-1,4-benzossazina (50 mg) e fenolo (38 mg) in 0.6 mi di Dopo 1 ora a 20°C si neutralizza con NaOH 10%, si estrae con Et20, si anidrifica su MgSO4 e si elimina il solvente a pressione ridotta ottenendo 20 mg di prodotto.
Claims (7)
- RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la produzione di benzossazine di formula (I) ove: R1, R2, R3, R4 sono scelti dal gruppo costituito da idrogeno, alogeno, un gruppo nitro, alchil, arilsolfonil, alchilsolfonil; R5 = H R6 è scelto dal gruppo costituito da alchile, idrossialchile, arile, idrossialchile protetto, alchenile, metilendialchilammino; oppure R5 e R6 sono fusi con l'atomo di carbonio adiacente in un ciclo da 5 a 12 atomi di carbonio; R7 è scelto dal gruppo costituito da idrogeno, alchile, alchilcarbossilato ed arilcarbossilato; A è scelto dal gruppo costituito da H e SO2Z e Z è arile o alchile; V è un atomo di carbonio, o di azoto nel qual caso R4 è assente; secondo il quale si fa reagire un epossido (II) con una solfonammide (III) in presenza di un primo catalizzatore per trasferimento di fase a una temperatura tra 25°C e 120°C per dare un composto (IV) che viene ciclizzato a benzossazina (I) secondo lo schema I ove i vari sostituenti hanno lo stesso significato specificato sopra e X = alogeno, caratterizzato dal fatto che detta ciclizzazione avviene in presenza di una base inorganica e di un secondo catalizzatore per trasferimento di fase.
- 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detto primo catalizzatore per trasferimento di fase è costituito da tetrabutilammonio fluoruro (TBAF).
- 3. Procedimento secondo le rivendicazioni 1 e 2, caratterizzato dal fatto che detta base inorganica è sotto forma di soluzione acquosa.
- 4. Procedimento secondo le rivendicazioni da 1 a 3, caratterizzato dal fatto che detta ciclizzazione viene effettuata direttamente sulla miscela di reazione contenente il composto (IV).
- 5. Benzossazine di formula (I) (I) in cui R1, R2, R3, R4 sono scelti dal gruppo costituito da idrogeno, alogeno, un gruppo nitro, alchil, arisolfonil, alchilsolfonil; R5 = H R6 è scelto dal gruppo costituito da alchile, idrossialchile, arile, idrossilachile protetto, alchenile, metilendialchilammino, oppure R5 e R6 sono fusi con l'atomo di carbonio adiacente in un ciclo da 5 a 12 atomi di carbonio; R7 è scelto dal gruppo costituito da idrogeno, alchile, alchilcarbossilato, arilcarbossilato; A è scelto dal gruppo costituito da H e SO2Z e Z è arile o alchile; V è un atomo di carbonio o di azoto, mentre R4 è assente; escluso il caso in cui da R1 a R4, R5, R7 sono idrogeno ed R6 è fenilossimetil o benzilossimetil .
- 6. Benzossazina di formula (I) secondo la rivendicazione 5, in cui R1, R2, R3, R4; A e V simultaneamente o separatamente hanno i seguenti significati R1, R2, R3, R4 almeno 1 è fluoro; A è idrogeno o tosile V è azoto ed R4 è assente.
- 7. Solfonammide di formula (III)i cui: R1, R3, R4 sono idrogeno; R2 è un gruppo nitro; V è un atomo di carbonio; A è tosile; X è fluoro.
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