ITMI20010748A1 - Composizioni farmaceutiche - Google Patents

Description

DESCRIZIONE dell'invenzione industriale

La presente invenzione riguarda nuove composizioni galeniche, in particolare nuove composizioni galeniche nelle quali la sostanza attiva è un farmaco scarsamente solubile in acqua per esempio un macrolide, oppure in particolare è un undecapeptide ciclico poli-N-metilato oppure è una ciclosporina . Tra le ciclosporine sono comprese inoltre varianti di. peptolidi. Vedi per esempio le pubblicazioni di brevetto GB N<1>. 2222 770 e 2 257 359 A ed equivalenti mondiali.

Come illustrato in dette pubblicazioni di brevetto GB, le ciclosporine presentano elevate difficoltà specifiche in relazione alla somministrazione in generale e in particolare composizioni galeniche, ivi compresi in particolare problemi di stabilità, di biodisponibilità del farmaco e di variabilità in risposta ad una dose inter-paziente e intra-paziente.

Allo scopo di soddisfare queste e relative difficoltà, nelle pubblicazioni di brevetto GB N° 2 222 770 e 2257 359 A, vengono descritte composizioni galeniche che comprendono una ciclosporina come ingrediente attivo e che assumono la forma tra l'altro di una emulsione, per esempio una microemulsione oppure di un concentrato di un'emulsione, per esempio un preconcentrato di microemulsione. Tali composizioni tipicamente contengono 1) un componente idrofilo, 2) un componente lipofilo e 3) un tensioattivo.

Secondo la presente invenzione si è ora trovato sorprendentemente che si possono ottenere composizioni galeniche particolarmente adatte con farmaci scarsamente solubili in acqua aventi caratteristiche di biodisponibilità particolarmente interessanti e una diminuita variabilità nei parametri di biodisponibilità intersoggetto e intrasoggetto, usando un componente che solubilizza il farmaco solubile scarsamente in acqua, per esempio un componente lipofilo, ed un tensioattivo che è semisolido oppure solido a temperatura ambiente, in cui il rapporto in peso tra tensioattivo e il componente solubilizzante è compreso tra circa 0,3 -4, per esempio 1 - 4, fino a 1. All'atto della diluizione con un mezzo acquoso, la composizione forma una emulsione oppure una microemulsione e/o un sistema sotto forma di particelle.

La presente invenzione secondo un aspetto mette a disposizione una composizione farmaceutica in forma solida che contiene:

1) un farmaco scarsamente solubile in acqua,

2) un componente solubilizzante per esempio un componente lipofilo

3) un tensioattivo che è semisolido oppure solido, in cui il rapporto tra tensioattivo e componente solubilizzante, per esempio un componente lipofilo, è compreso circa tra 0,3 e 4, per esempio tra 1 e 4 a 1, e

che, all'atto della diluizione con un mezzo acquoso forma una emulsione oppure una microemulsione e/o un sistema sotto forma di particelle.

Preferibilmente, la composizione non contiene alcun componente idrofilo organico. Con il termine "componente idrofilo organico" si deve intendere qualsiasi componente idrofilo oppure qualsiasi cocomponente idrofilo come descritto nella domanda di brevetto britannica 2 222 770 citata sopra, per esempio senza aggiunta di etanolo, di propilen glicol oppure di acqua, per esempio un'aggiunta inferiore a 0,5% in peso del componente idrofilo organico della composizione .

Pertanto, in un aspetto, la presente invenzione mette a disposizione una composizione come descritta sopra che è priva, per esempio sostanzialmente priva, di un componente idrofilo organico.

In una forma di realizzazione, la presente invenzione inoltre mette a disposizione una composizione che non è un preconcentrato di emulsione, per esempio di microemulsione.

Il farmaco scarsamente solubile in acqua è un farmaco lipofilo, per esempio una ciclosporina oppure un macrolide. Il termine "scarsamente solubile in acqua", così come viene qui usato, deve venire inteso nel senso di indicare una solubilità in acqua a 20°C inferiore a 1% in peso/volume, per esempio di 0,01% in peso/volume, per esempio un farmaco solubile scarsamente fino a molto lievemente solubile come descritto in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19<th >Edizione, Ed. A.R. Gennaro, Mack Publishing Company, US, 1995, voi. 1, pag. 195.

Tra i farmaci adatti, per esempio farmaci farmacologicamente attivi sono compresi per esempio ciclosporine e macrolidi.

Ciclosporine alle quali la presente invenzione si riferisce sono uno qualsiasi di quegli agenti aventi utilità farmaceutica, per esempio agenti immunosoppressivi, agenti anti-parassiti e agenti per invertire la resistenza a molti farmaci come è noto e descritto nel settore, in particolare la Ciclosporina A (nota anche come ciclosporina), la Ciclosporina G, la , e la

. Si preferisce la Ciclosporina A.

Secondo un aspetto, la presente invenzione mette a disposizione una composizione secondo la presente invenzione nella quale la ciclosporina è Ciclosporina A.

Il termine "macrolide" così come viene qui usato, si riferisce ad un lattone macrociclico, per esempio un composto avente un anello lattonico a 12 membri o più ampio. Di particolare interesse sono i "macrolidi lattamici", ossia composti macrociclici aventi un legame lattamico (ammide) nel macrociclo oltre ad un legame di lattone (estere), per esempio i macrolidi lattamici prodotti da microorganismi del genere Streptomyces per esempio rapamicina, ascomicina, e FK-506, e loro numerosi derivati ed analoghi. Si è messo in evidenza che tali macrolidi lattamici hanno interessanti proprietà farmaceutiche, in particolare proprietà immunosoppressive e proprietà anti-infiammatorie.

La rapamicina è un macrolide lattamico immunosoppressivo che viene prodotto a Streptomyces hygroscopicus . La struttura della rapamicina è descritta in Kesseler, H., et al.; 1993; Helv. Chim. Acta; 76: 117. Vedi, per esempio McAlpine, J.B., et al., J. Antibiotics (1991) 4_4: 688; Schreiber, S.L., et al., J. Am. Chem. Soc. (1991) 113:7433; brevetto US N° 3929 992. La rapamicina è un immunosoppressivo estremamente potente e si è messo inoltre in evidenza che essa ha attività antitumorale e antifungo. La sua utilità come prodotto farmaceutico, tuttavia, è limitata dalla sua biodisponibilità molto bassa e variabile e anche per la sua elevata tossicità. Ioltre, la rapamicina è altamente insolubile, rendendo difficoltoso formulare composizioni galeniche stabili. Numerosi derivati della rapamicina sono noti. Alcune rapamicine 16-0-sostituite sono descritte in WO 94/02136, il cui contenuto viene qui riportato come riferimento. Rapamicine 40-0-sostituite sono descritte per esempio in US 5258 389 e in WO 94/09010 (O-aril rapamicine e 0-alchil rapamicine) ; Wo 92/95179 (esteri di acidi carbossilici) , US 5118 677 (esteri di ammidi), US 5 118 678 (carbammati), US 5 100 883 (esteri fluorurati), US 5 151 413 (acetali), US 5 120 842 (eteri sililici), WO 93/11130 (metilene rapamicina e derivati), WO 94/02136 (metossi derivati) , WO 94/02385 e WO 95/14023 (derivati alchenilici) tutti questi brevetti essendo qui riportati come riferimento. Le 32-O-diidro rapamicine oppure rapamicine sostituite sono descritte, per esempio in US 5256 790, qui riportata come riferimento.

La rapamicina e suoi analoghi strutturalmente simili e suoi derivati vengono denominati globalmente come "rapamicine".

Ascomicine, di cui la FK-506 e la ascomicina sono le più note, comprendono un'altra classe di macrolidi lattamici, molto dei quali hanno potente attività immunosoppressiva e potente attività antiinfiammatoria . FK506 è un macrolide lattamico immunosoppressivo che viene prodotto da Streptomyces tsukubaensis N° 9993. La struttura di FK506 è indicata nell'appendice al Merck Index, 11<th >ed. (1989) alla voce A5. La ascomicina è descritta, per esempio nel brevetto US 3.244.592. Molti derivati della ascomicina e di FK-506 sono stati sintetizzati, ivi compresi derivati alogenati per esempio la 33-epi-cloro-33-desossi-ascomicina descritta in EP 427 680. La ascomicina, FK-506 e suoi analoghi e derivati strutturalmente simili vengono denominti globalmente "as cornicine" .

Il macrolide, pertanto, può essere rapamicina oppure un derivato O-sostituito in cui il gruppo ossidrilico dell'anello cicloesile della rapamicina è sostituito con -ORi in cui Ri è idrossialchile, idroalcossialchile, acilamminoalchile e amminoalchile; per esempio, la 40-0-(2-idrossil)etil-rapamicina, la 40-0-(3-idrossi)propil-rapamicina, la 40-0-[2-(2-idrossi )etossi]-etil-rapamicina e la 40-0- (2-acetamminoetil )-rapamicina.

Un composto preferito è la 40-0-(2-idrossi)-etil rapamicina come descritto in WO 94/09010.

Esempi di composti della classe FK 506 sono quelli citati sopra. Tra essi sono compresi per esempio FK 506, ascomicina e altri composti che si trovano in natura. Tra essi sono compresi inoltre analoghi sintetici.

Un composto preferito della classe FK 506 è descritto in EP 427680, per esempio nell'Esempio 66a noto anche come 33-epi-cloro-33-desossì-ascomicina . Altri composti preferiti sono descritti in EP 465426 e in EP 569337, per esempio il composto dell'Esempio 71 in EP 569 337.

Secondo la presente invenzione, si è trovato sorprendentemente che una ciclosporina oppure un macrolide ha un'elevata solubilità, per esempio una solubilità compresa tra circa 20% e circa 50%, nel componente solubilizzante, per esempio un componente lipofilo della presente invenzione. Il componente solubilizzante può essere un componente di un'ampia varietà di componenti. Coloro che sono esperti nel settore possono scegliere l'opportuno componente solubilizzante .

Il componente solubilizzante, per esempio un componente lipofilo, è per esempio:

gliceril mono- oppure di estere di un acido grasso, per esempio di C6-Ci8, per esempio C6-Ci6, per esempio C8-Cio, per esempio C8, acidi grassi, per esempio Sunfat® GDC, oppure loro derivati acetilati, per esempio Myvacet® 9-45 oppure 9-08, oppure Imwitor® 308 oppure 312, e/o

mono- oppure di-esteri di acidi grassi del propilen glicol, per esempio C6-C20, per esempio C8-Ci2, acidi grassi, per esempio Lauroglycol® 90, Sefsol® 218, oppure Capryol® 90, e/o acidi grassi oppure alcoli grassi, per esempio C6-C20, saturi oppure mono-insaturi oppure diinsaturi, per esempio acido oleico, alcool oleico, acido linoleico, acido caprico, acido caprilico, acido caproico, tetradecanolo, dodecanolo, decanolo, e/o

trigliceridi di acidi grassi a catena media, per esempio C6-Ci2, per esempio Miglyol® 812, oppure trigliceridi di acidi grassi a lunga catena, per esempio oli vegetali, e/o monogliceridi, digliceridi, trigliceridi misti, per esempio C6-C2o, per esempio Ci6-Ci8, per esempio Maisine®, e/o

oli vegetali etossilati transesterificati, per esempio Labrafil® M2125GS, e/o

composti esterificati di un acido grasso e di un alcool primario, per esempio acidi grassi Ca-C20 e alcoli C2-C3, per esempio etil linoleato, per esempio Nikkol VF-E®, e/o glicerol triacetato, per esempio triacetina, e/o

trietil citrato, acetil trietil citrato, tributil citrato, acetil tributil citrato, e/o idrocarburi, per esempio squalene, per esempio Squalene®, Squalene Ex®, e/o

esteri dell'etilen glicol, per esempio Monthyle®, e/o

esteri di acidi grassi del poliglicerolo, per esempio digliceril monooleato, per esempio DGMO-C®, DGMO-90®, DGDO®, e/o

steroli.

Per esempio, la solubilità di una ciclosporina oppure di un macrolide in Sunfat®GDC-N è circa 33%, in Lauroglycol®90 è circa 40%, in Sefsol®218 è circa il 50%, in alcool oleilico è superiore a 20%. Si deve intendere che la capacità solubilizzante può dipendere dal farmaco solubile scarsamente in acqua, per esempio un prodotto farmacologicamente attivo, in generale, per agenti attivi usati in dosaggi compresi tra 0,25 e 100 mg/giorno, per esempio 0,5 fino a 10 mg/giorno, per esempio per macrolidi, può essere desiderabile una solubilità compresa tra circa 5 e circa 10% nel componente lipofilo della presente invenzione. Per farmaci usati in dosaggi compresi tra 10 e 1000 mg, per esempio tra 10 e 500 mg, per esempio tra 50 e 500 mg al giorno, per esempio per ciclosporine, può essere desiderabile una solubilità compresa tra circa 20% e circa 50% nel componente lipofilo della presente invenzione.

Pertanto, la presente invenzione, in un suo aspetto, realizza una composizione in forma solida che contiene:

1) una ciclosporina oppure un macrolide

2) un componente solubilizzante, per esempio un componente lipofilo, in cui il componente 1) ha una solubilità compresa tra circa 5% e circa 50%.

3) un tensioattivo che è semisolido oppure solido, in cui il rapporto tra tensioattivo e componente solubilizzante, per esempio un componente lipofilo, è compreso tra circa 0,3 e 4, per esempio tra 1 e 4, a 1 e

che, all'atto della diluizione con un mezzo acquoso forma una emulsione oppure una microemulsione e/o un sistema sotto forma di particelle.

Il componente solubilizzante per esempio un componente lipofilo, può essere uno qualsiasi dei componenti I) fino a XIII) singolarmente oppure in combinazione con uno, due o più degli altri componenti I) fino a XIII).

Ulteriori dettagli per questi componenti solubilizzanti, per esempio componenti lipofili vengono indicati qui di seguito.

Glicerin mono- oppure di-esteri di acidi grassi C6-C1B, per esempio C6-Ci6. Digliceridi adatti per l'impiego nelle composizioni della presente invenzione comprendono digliceridi simmetrici (ossia a,a1 digliceridi) e anche digliceridi asimmetrici (per esempio a,β-digliceridi) e loro derivati acetilati. Essi comprendono inoltre gliceridi uniformi (nel quale il costituente acido grasso è costituito principalmente da un singolo acido grasso) e anche gliceridi misti (per esempio nei quali il costituente acido grasso è costituito da diversi acidi grassi) e loro qualsiasi derivato acetilati. Il costituente acido grasso può comprendere acidi grassi saturi ed insaturi aventi una lunghezza di catena compresa tra C6-C1a, per esempio C6-C16, per esempio C8-Ci0, per esempio C8. Particolarmente adatto è un digliceride dell'acido caprilico che è reperibile in commercio, per esempio sotto il marchio di fabbrica Sunfat® GDC-N, per esempio dalla Taiyo Kagaku Co., Ltd. Sunfat® GDC-N ha un valore di acido di circa 0,3, un contenuto in digliceridi di circa 78,8% ed un contenuto in monoestere di circa 8,9%.

Gliceril monoesteri di acidi grassi C6-Ci8, per esempio C6-Ci4 possono essere ottenibili mediante esterificazione di glicerolo con un olio vegetale seguita da distillazione molecolare. Monogliceridi adatti per l'impiego nelle composizioni della presente invenzione comprendono monogliceridi simmetrici (ossia βmonogliceridi ) e anche monogliceridi asimmetrici (a-monogliceridi) e loro derivati acetilati, che possono essere reperibili in commercio, per esempio sotto il marchio di fabbrica Myvacet®. Essi comprendono inoltre gliceridi uniformi (nei quali il costituente acido grasso è costituito principalmente da un singolo acido grasso) e anche gliceridi misti (ossia nei quali il costituente acido grasso è costituito da diversi acidi grassi) e qualsiasi loro derivato acetilato. Il costituente acido grasso può comprendere sia acidi grassi saturi che acidi grassi insaturi aventi una lunghezza di catena per esempio C8-C10. Particolarmente adatti sono monogliceridi dell'acido caprilico oppure dell'acido caprico che sono reperibili in commercio per esempio sotto i marchi di fabbrica Imwitor® 308 oppure Imwitor® 310, rispettivamente, per esempio della Condea. Per esempio Imwitor® 308 comprende almeno 80% di monogliceridi e presenta le seguenti ulteriori caratteristiche: glicerolo libero massimo 6%, numero di acido massimo 3, numero di saponificazione 245-265, numero di iodio massimo 1, contenuto in acqua massimo 1%.

Tipicamente esso comprende 1% di glicerolo libero, 90% di monogliceridi, 7% di trigliceridi, 1% di digliceridi (H.Fiedler, "Lexikon der Hilfsstoffe fiir Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", Editore Cantor Aulendorf, Aulendorf, 4<a >edizione revisionata e duplicata (1996), vol.l, pag.798) .

mono- o diesteri del propilen glicol di acidi grassi C6-C2o. Il costituente acido grasso può comprendere acidi grassi saturi e insaturi, aventi una lunghezza di catena per esempio C8-C12. Particolarmente adatti sono propilen glicol mono estere dell'acido caprilico e dell'acido laurico come sono reperibili in commercio per esempio sotto i marchi di fabbrica Sefsol® 218, Capryol®90 oppure Lauroglycol®90, per esempio dalla Nikko Chemicals Co., Ld. oppure Gattefossè. Per esempio, Lauroglycol®90 presenta i seguenti ulteriori dati caratteristici: numero acido massimo 8, numero di saponificazione 200-220, numero di iodio massimo 5, contenuto di propilen glicol libero massimo 5%, contenuto di monoestere minimo 90%; Sefsol® 218 presenta i seguenti ulteriori dati caratteristici: numero di acidità massimo 5, numero di ossidrile 220-280 (H. Fiedler, loc cit, voi 2, pag. 906, informazione del fabbricante).

Acidi e/o alcoli grassi. Gli acidi grassi possono essere ottenibili mediante idrolisi di diversi grassi oppure oli animali e vegetali, per esempio olio di oliva, seguita da separazione degli acidi liquidi. Il costituente acido grasso/alcool grasso può comprendere acidi grassi/alcoli grassi saturi oppure monoinsaturi oppure diinsaturi aventi una lunghezza di catena compresa per esempio tra C6 e C2o. Particolarmente adatti sono per esempio acido oleico, alcool oleilico, acido linoleico, acido caprico, acido caprilico, acido caproico, tetradecanolo, dodecanolo, oppure decanolo. Per esempio l'alcool oleilico è reperibile in commercio sotto il marchio di fabbrica HD-Eutanol® V per es. della Henkel KGaA. L'alcool oleilico presenta i seguenti ulteriori dati caratteristici: numero di acido massimo 0,1, numero di ossidrile di circa 210, numero di iodio di circa 95, numero di saponificazione massimo 1, D.<20>, circa 0,849, nD<20 >1,462, peso molecolare 268, viscosità (20°) circa 35 mPa.s (informazione del fabbricante). L'acido oleico presenta i seguenti ulteriori dati caratterizzanti: peso molecolare 282,47, D.<20 >0,895, nD<20 >1,45823, numero di acidità 195-202, numero di iodio 85-95, viscosità (25°) 26 mPa.s (H. Fiedler, loc cit, voi 2, pag. 1112; "Handbook of Pharmaceutical Excipients", 2<a >edizione, Editori A. Wade e P.J. Weller (1994), Joint publication of American Pharmaceutical Association, Washington, USA e The Pharmaceutical Press, Londra, Inghilterra, pag.

325) .

Come trigliceridi di acidi grassi a catena media del componente lipofilo, si può usare un trigliceride di un acido grasso saturo avente 6 fino a 12, per esempio 8 fino a 10 atomi di carbonio. Adatti trigliceridi di acidi grassi a catena media sono quelli noti e sono reperibili in commercio sotto le denominazioni Acomed®, Myritol®, Captex®, Neobee®M 5 F, Miglyol® 810, Miglyol®812, Mygliol®818, Mazol®, Sefsol®860, Sefsol®870; Miglyol®812 essendo il più preferito. Miglyol® 812 è un olio di noce di cocco frazionato che contiene trigliceridi dell'acido caprilico-caprico e che ha un peso molecolare di circa 520 dalton. Composizioni di acidi grassi = C6 massimo, circa 3%, C8 circa 50 fino a 65%, C10 circa 30 fino a 45%, C12 massimo 5%; numero di acido circa 0,1; numero di saponificazione circa 330 fino a 345; numero di iodio massimo 1. Miglyol® 812 è reperibile da Condea. Neobee® M 5 F è un trigliceride dell'acido caprilico-caprico frazionato reperibile dall'olio di noce di cocco; numero di acido massimo 0,2; numero di saponificazione circa 335 fino a 360; numero di iodio massimo 0,5, contenuto in acqua massimo 0,15%, D.<20 >0,930-0,960, nD<20 >1,448-1,451 (informazione del fabbricante) . Neobee® M 5 F è reperibile dalla Stepan Europe.

In un ulteriore aspetto alternativo, il componente lipofilo può alternativamente comprendere per esempio un olio farmaceuticamente accettabile, preferibilmente con un componente insaturo per esempio un olio vegetale.

Monogliceridi, digliceridi, trigliceridi mescolati adatti sono quelli noti e reperibili in commercio sotto il marchio di fabbrica Maisine® della Gattefossé. Essi sono prodotti di transesterificazione di olio di mais e di glicerolo. Tali prodotti sono costituiti prevalentemente da monogliceridi, da digliceridi e da trigliceridi dell'acido linoleico e dell'acido oleico insieme con quantità minori di monogliceridi, di digliceridi e di trigliceridi dell'acido paimitico e dell'acido stearico (l'olio di mais essendo costituito di per sé da circa 56% in peso di acido linoleico, 30% in peso di acido oleico, circa 10% di acido paimitico e circa 3% di acido stearico). Caratteristiche fisiche sono: glicerolo libero massimo 10%, monogliceridi circa 40%, digliceridi circa 40%, trigliceridi circa 10%, contenuto di acido oleico libero circa 1%. Ulteriori caratteristiche fisiche sono: numero di acido massimo 2, numero di iodio 85-105, numero di saponificazione 150-175, contenuto di acido minerale = 0. Il contenuto di acido grasso per Maisine® è tipicamente: acido paimitico circa 11%, acido stearico circa 2,5%, acido oleico circa 29%, acido linoleico circa 56%, altri prodotti circa 1,5% (H. Fiedler, loc cit, voi 2, pag. 958; informazione del fabbricante).

Il componente solubilizzante può come alternativa comprendere oli vegetali etossilati transesterificati adatti per esempio quelli ottenuti facendo reagire diversi oli vegetali naturali (per esempio olio di mais, olio di mandorle, olio di arachidi, olio di oliva, olio di semi di soia, olio di girasole, olio di cartamo e olio di palma oppure loro miscele) con polietilen glicoli che hanno un peso molecolare medio compreso tra 200 e 800, in presenza di un opportuno catalizzatore. Questi procedimenti sono noti e un esempio è descritto nel brevetto US 3 288 824. Si preferisce in particolare olio di mais etossilato transesterificato .

Oli vegetali etossilati transesterificati sono noti e sono reperibili in commercio sotto il marchio di fabbrica Labrafil® (H. Fiedler, loc cit, voi 2, pag. 880). Esempi sono Labrafil® M 2125 CS (ottenuto da olio di mais avente un numero di acido inferiore a circa 2, un numero di saponificazione di 155 fino a 175, un valore HLB compreso tra 3 e 4, ed un numero di iodio di 90 fino a 110), e Labrafil® M 1944 CS (ottenuto da olio di gheriglio e avente un numero di acido di circa 2, un numero di saponificazione di 145 - 175 ed un numero di iodio di 60 fino a 90). Labrafil@ M 2130 CS (che è un prodotto di transesterificazione di un gliceride C12-18 e un polietilen glicol e che ha un punto di fusione di circa 35 - 40°C, un numero di acido inferiore a circa 2, un numero di saponificazione compreso tra 185 e 200 ed un numero di iodio inferiore a circa 3) possono anche venire usati. L'olio vegetale etossilato transesterificato preferito è Labrafil© M 2125 CS che può venire ottenuto per esempio dalla Gattefossé, Saint-Priest Cedex, Francia.

Come un altro componente lipofilo si possono usare composti esterificati di un acido grasso e di un alcool primario. Tra essi sono compresi i composti esterificati di un acido grasso avente da 8 a 20 atomi di carbonio e un alcool primario avente da 2 a 3 atomi di cabonio, per esempio, isopropil miristato, isopropil palmitato, etil linoleato, etil oleato, ecc., essendo parti-colarmente preferibile un composto esterificato di acido linoleico e di etanolo .

Glicerolo triacetato oppure (1 , 2,3)-triacetina. Esso può essere ottenibile mediante esterificazione di glicerina con anidride acetica. Il glicerolo triacetato è reperibile in commercio per esempio come Priacetin@ 1580 dalla Unichema International oppure come Eastman Triacetin dalla Eastman, oppure dalla Courtaulds Chemicals Ltd. Il glicerol triacetato presenta i seguenti ulteriori dati caratteristici: peso molecolare 218,03, D.<20>'<3 >1,159-1,163, nD<20 >1,430-1,434, contenuto di acqua massimo 0,2%, viscosità (25°) 17,4 mPa.s, numero di acido massimo 0,1, numero di saponificazione di circa 766-774, contenuto di triacetina minimo 97% (H. Fiedler, loc cit, voi 2, pag, 1580; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc cit, pag. 534, informazione del fabbricante) .

Trietil citrato oppure acetil trietil citrato. Essi possono essere ottenibili mediante esterificazione dell'acido citrico e dell'etanolo oppure esterificazione di acido citrico e di etanolo seguita da acetilazione con anidride acetica, rispettivamente. Trietil citrato oppure acetil trietil citrato sono reperibili in commercio per esempio sotto i marchi di fabbrica Citroflex® 2 oppure Citroflex® A-2, oppure trietil citrato di qualità farmaceutica sotto la denominazione TEC-PG/N, reperibile per esempio dalla Morflex Ine. Particolarmente adatto è trietil citrato che ha un peso molecolare di 276,3, un peso specifico di 1,135-1,139, un indice di rifrazione di 1,439-1,441, una viscosità (25°) di 35,2 mPa.s, saggio (base anidra) 99,0-100,5%, contenuto in acqua massima 0,25% (Fiedler,H.P., loc. cit., voi 1, pag. 371; "Handbook of Pharmaceutical Excipients", loc. cit, pag. 540).

Idrocarburi, per esempio squalene, reperibile per esempio dalla Nikko Chemicals Co., Ltd.

Etilen glicol esteri, per esempio Monthyle®, reperibile per esempio dalla Gattefossé.

Esteri di acidi grassi del poliglicerolo, come per esempio da 2 a 20, per esempio 10 unità di glicerolo. Il costituente di un acido grasso può comprendere acidi grassi saturi e insaturi aventi una lunghezza di catena per esempio compresa tra C8-C18. Particolarmente adatto è per esempio digliceril monooleato (DGMO), come noto e reperibile in commercio per esempio dalla Nikko Chemicals Co., Ltd.

Steroli e loro derivati, per esempio colesteroli e loro derivati, in particolare fitosteroli, per esempio prodotti che comprendono sitosterolo, campesterolo oppure stigmasterolo, e loro prodotti di addizione con ossido dì etilene, per esempio steroli della soia e loro derivati, per esempio steroli del polietilen glicol, per esempio fitosteroli del polietilen glicol oppure steroli di soia del polietilen glicol. I glicoli polietilenici possono avere, per esempio da 10 a 40 unità di [CH2-CH2-0], per esempio 25 oppure 30 unità. Particolarmente adatto è il fitosterolo di polietilen glicol (30) che è reperibile in commercio, per esempio sotto la denominazione di Nikkol BPS®-30, per esempio dalla Nikko Chemicals Co., Ltd. Inoltre è adatto lo sterolo di soia di polietilen glicol (25) che è reperibile in commercio, per esempio sotto il marchio di fabbrica Generol® 122 E 25, per esempio dalla Henkel (H. Fiedler, loc cit, voi.

1, pag. 680).

Sebbene qualsiasi componente farmaceuticamente accettabile scelto dal gruppo specificato sopra possa venire usato nella composizione della presente invenzione, certi componenti sono preferiti. Tra questi sono compresi alcool oleilico, Lauroglycol®90, Sefsol® 218, Capryol®90 oppure Sunfat® GDC-N.

Pertanto, la presente invenzione mette a disposizione, in un aspetto, una composizione secondo la presente invenzione, in cui il componente solubilizzante, per esempio un componente lipofilico, viene scelto dal gruppo costituito da

(I) gliceril di esteri di acidi grassi C6-C16, (II) propilen glicol mono-esteri di acidi grassi

C6-C12,

(III) acidi grassi ed alcoli grassi.

Nella composizione farmaceutica della presente invenzione, in un ulteriore aspetto alternativo, il rapporto costituzionale del componente solubilizzante, per esempio il componente lipofilo: ciclosporina può essere compreso circa tra 15 e 1 : 1 e preferibilmente tra circa 10 e 1,5 : 1, sulla base in peso.

Il termine "semisolido oppure solido", così come viene impiegato intende indicare un tensioattivo avente un punto di fusione per esempio superiore a 30°C fino a 40°C (semisolido) oppure superiore a 40°C (solido), rispettivamente.

Esempi di adatti tensioattivi per venire impiegati nella presente invenzione sono:

Prodotti di reazione di un olio di ricino naturale oppure idrogenato e ossido di etilene. L'olio di ricino naturale oppure idrogenato può venire fatto reagire con ossido di etilene in un rapporto molare compreso tra circa 1:35 e 1:60, con l'allontanamento eventuale del componente polietilenglicol dai prodotti. Diversi di tali tensioattivi sono reperibili in commercio. Gli oli di ricino idrogenatipolietilenglicol preferibili sotto il marchio di fabbrica Cremophor® sono particolarmente adatti. Particolarmente adatto è Cremophor® RH 40, che ha un numero di saponificazione di circa 50 fino a 60, un numero di acido inferiore a circa 1, un contenuto di acqua determinato secondo il metodo di (Fischer) inferiore a circa 2%, un nD<60 >di circa 1,453 fino a 1,457 e un HLB di circa 14 fino a 16; e Cremophor® RH 60, che ha un numero di saponificazione di circa 40 fino a 50, un numero di acidità inferiore a circa 1, un numero di iodio inferiore a circa 1, un contenuto di acqua (determinato secondo Fischer) di circa 4,5 fino a 5,5%, un nD<60 >di circa 1,453 fino a 1,457 e un HLB di circa 15 fino a 17. Un prodotto particolarmente preferito di questa classe è il Cremophor® RH40.

Prodotti simili oppure identici che possono venire usati sono reperibili sotto i marchi di fabbrica Nikkol® (per esempio Nikkol® HCO-40 e HCO-60), Mapeg® (per esempio Mapeg® CO-40h), Incrocas® (per esempio Incrocas® 40), Tagat® (per esempio esteri di acidi grassi del poliossietilen-glicerolo per esempio Tagat® RH 40)· e Simulsol OL-50 (olio di ricino PEG-40, avente un numero di saponificazione di circa 55 fino a 65, un numero di acido di al massimo 2, un numero di iodio di 25 fino a 35, un contenuto in acqua massimo di 8%, e un HLB di circa 13, reperibile dalla Seppie). Questi tensioattivi sono ulteriormente descritti in Fiedler loc. cit.

Esteri di acidi grassi del poliossietilene, per esempio esteri dell'acido stearico del poliossietilene del tipo noto e reperibile in commercio sotto il marchio di fabbrica Myrj® della ICI (Fiedler, loc. cit., 2, pag. 1042). Un prodotto particolarmente preferito di questa classe è Myrj® 52 avente un D<25 >di circa 1,1, un punto di fusione di circa 40 fino a 44°C, un valore HLB di circa 16,9, un numero di acido di circa 0 fino a 1 ed un numero di saponificazione di circa 25 fino a 35.

Copolimeri di poliossietilene-poliossipropilene e copolimeri a blocchi, polossameri, per esempio del tipo noto e reperibile in commercio sotto i marchi di fabbrica Pluronic®, Emkalyx® (Fiedler, loc. cit., 2, pag. 1203). Un prodotto particolarmente preferito di questa classe è Pluronic® F68 (polossamero 188), avente un punto di fusione di circa 52°C ed un peso molecolare di circa 6800 fino a 8975.

Mono ester del poliossietilene di un acido grasso ossidrilico saturo C10 - C22, per esempio di un idrossi acido grasso sostituito in Ci8; per esempio un estere PEG dell'acido idrossistearico 12, per esempio di PEG circa per esempio 600-900 per esempio 660 dalton MW, per esempio Solutol® HS 15 della BASF, Ludwigshafen, Germania.

Poliossietilen alchil eteri, per esempio eteri del poliossietilen glicol di alcoli C12-C18, per esempio poliossil 2-, 10- oppure 20-cetil etere oppure poliossil 23-lauril etere, oppure poliossil 20-oleil etere, oppure poliossil 2-, 10-, 20- oppure 100-stearil etere, come sono noti e reperibili in commercio per esempio sotto il marchio di fabbrica Brij® dalla ICI. Un prodotto particolarmente preferito di questa classe è per esempio Brij® 35 (poliossil 23 lauril etere) oppure Brij® 98 (poliossil 20 oleil etere) (Fiedler, loc cit., 1, pag. 259; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., pag. 367).

Prodotti simili che possono anche venire usati sono poliossietilen-poliossipropilen-alchil eteri, per esempio poliossietilenpoliossipropilen-eteri di alcoli C12-C18, per esempio poliossietilen-20-poliossipropilen-4-cetiletere che è noto e che è reperibile in commercio sotto il marchio di fabbrica Nikkol PBC® 34, per esempiodella Nikko Chemicals Co., Ltd. (Fiedler, loc cit., voi. 2, pagg. 1239). Si possono anche usare eteri di acidi grassi del poliossipropile-ne, per esempio Acconon® E .

Alchil solfati e solfonati di sodio e alchil arii solfonati di sodio, per esempio lauril solfato di sodio, che è noto anche come dodecil solfato di sodio e che è reperibile in commercio, per esempio sotto il marchio di fabbrica Texapon K12® dalla Henkel KGaA.

Esteri dell'acido succinico del tocoferil polietilen glicol solubili in acqua (TPGS), per esempio con un numero di polimerizzazione di circa 1000, per esempio reperibili dalla Eastman Fine Chemicals Kingsport, Texas, USA. Alchilen poliol etere oppure estere. Esso può essere opportunamente un triolo C3-5alchilene, in particolare etere o estere del glicerolo.Tra gli eteri o esteri del C3-5alchilen triolo sono compresi eteri oppure esteri misti, ossia componenti che comprendono altri ingredienti di eteri oppure di esteri, per esempio prodotti di transesterificazione di esteri del C3-5alchilen triolo con altri mono-, di- oppure poli-oli. Alchilén poliol eteri oppure alchilen poliol esteri particolarmente adatti sono esteri di acidi grassi di C3-5alchilen triol/poli-(C2-4alchi-lene) in particolare esteri misti di acidi grassi glicerolo/polietilene glicol oppure polipropilene-glicol.

Alchilen poliol eteri oppure esteri particolarmente adatti per l'impiego con la presente invenzione comprendono prodotti ottenibili mediante transesterificazione di gliceridi, per esempio trigliceridi, con poli- (C2-4alchilene) glicoli, per esempio poli-etilene glicoli ed eventualmente glicerolo .

Tali prodotti di transesterificazione general-mente vengono ottenuti mediante alcoolisi di gliceridi, per esempio trigliceridi, in presenza di un poli-(C2-4-alchilene) glicol, per esempio polietilene glicol ed eventualmente glicerolo (ossia per effettuare la transesterificazione dal gliceride al componente polialchilen glicol/glicerolo, ossia, tramite polialchilen glicolisi/glicerolisi). In generale tale reazione viene effettuata mediante reazione dei componenti indicati (gliceride, polialchilen glicol e, eventualmente, glicerolo) a temperatura elevata sotto una atmosfera inerte con continua agitazione.

Gliceridi preferiti sono trigliceridi di acidi grassi, per esempio trigliceridi di (acidi grassi Cio-22, ivi compresi oli naturali e idrogenati, in particolare oli vegetali. Tra oli vegetali adatti sono compresi, per esempio, olio di oliva, olio di mandorle, olio di arachidi, olio di cocco, olio di palma, olio di soia e olio di germi di frumento e in parti-colare oli naturali oppure idrogenati ricchi in residui di esteri di (acidi grassi C12-1B) .

Prodotti costituiti da polialchilen glicol preferiti sono polietilen glicoli, in particolare polietilen glicoli aventi un peso molecolare compreso tra circa 500 e circa 4.000, per esempio compreso tra circa 1.000 e circa 2.000.

Adatti alchilen poliol eteri oppure alchilen poliol esteri così comprendono miscele di esteri C3-5alchilen triolici, per esempio mono-, di- e tri-esteri in quantità variabile relativa e com-prendono mono- e di-esteri di poli(C2-4alchilene) glicol insieme con minori quantità di C3-5al-chilen triolo libero e di poli- (C2-5alchilen) glicol libero. Come qui precedentemente indicato, la porzione di alchilen triolo preferita è glicerile; porzioni di polialchilen glicol preferite saranno polietilen glicol, in particolare aventi un peso molecolare compreso tra circa 500 e circa 4.000; e porzioni di acidi grassi preferite saranno residui di esteri di acidi grassi C10-22 in particolare residui di esteri di acidi grassi C10-22 saturi.

Alchilen poliol eteri oppure alchilen poliol esteri particolarmente adatti possono così in alternativa venire definiti come: prodotti di transesterificazione di un olio vegetale naturale oppure idrogenato e di un polietilen glicol ed eventualmente glicerolo; oppure composizioni che comprendono o che sono costituite da mono-, di- e trigliceril esteri di un acido grasso C10-22 e da glicol mono- e di-esteri di un acido grasso C10-22 (eventualmente insieme con per esempio minori quantità di glicerolo libero e di polietilen glicol libero) .

Oli vegetali, polietilen glicoli oppure porzioni di polietilen glicoli e porzioni di acidi grassi preferiti in relazione alle definizioni di cui sopra sono come qui precedentemente indicati. Alchilen poliolo eteri oppure alchilen poliolo esteri partcolarmente adatti come descritti sopra per venire usati nella presente invenzione sono quelli noti e sono reperibili in commercio sotto il marchio di fabbrica Gelucire® per esempio dalla Gattefossé, in particolare i prodotti

a) Gelucire® 33/01, che ha un p.f. = circa 33-38°C e un valore di saponificazione = circa

I prodotti (a) fino a (j) di cui sopra hanno un numero di acido di al massimo 2. Il prodotto (k) ha un valore di acido massimo 5. I prodotti (b), (c) e (f) fino a (j) di cui sopra hanno un valore di iodio di al massimo 3. Il prodotto (a) ha un valore di iodio di al massimo 8. I prodotti (d) e (e) hanno un valore di iodio di al massimo 5 oppure 2. Il prodotto (k) ha un valore di iodio di al massimo 10.

In generale si preferiranno alchilen polioli eteri oppure esteri aventi un numero di iodio di al massimo 2. Come si intenderà, miscele di alchilen poliol eteri oppure di alchilen poliol esteri come definiti possono anche venire impiegate nelle composizioni della presente invenzione.

Prodotti Gelucire® sono materiali tipo cera semi-solidi inerti aventi carattere amfifilico. Essi vengono identificati dal loro punto di fusione e dal loro valore HLB. La massima parte dei prodotti Gelucire® sono gliceridi poliglicolisati saturi ottenibili mediante poliglicolisi di oli vegetali naturali idrogenati con polietilen glicoli. Essi sono costituiti da una miscela di monogliceridi, digliceridi e trigliceridi e di mono- o di-esteri di acidi grassi del polietilen glicol. Particolarmente adatto è il Gelucire® 44/14 che ha un punto di fusione nominale di 44°C e un HLB di 14. Esso è derivato dalla reazione di noccioli di palma idrogenati e/o di oli di palma idrogenati con polietilen glicol 1500. Esso è costituito circa da 20% di monogliceridi, di digliceridi e di trigliceridi, da 72% di esteri di acidi mono-grassi e di acidi di-grassi di polietilen glicol 1500 e da 8% di polietilen glicol 1500 libero. La distribuzione di acidi grassi per Gelucire® 44/14 è la seguente: 4-10 C8, 3-9 C10, 40-50 C12, 14-24 C14, 4-14 Ci6, 5-15 C18. Gelucire® 44/14 presenta i seguenti ulteriori dati caratteristici: numero di acido massimo 2, numero di iodio massimo 2, numero di saponificazione di 79-93, numero di ossidrile di 36-56, numero di perossido al massimo 6, impurezze alcaline massime 80, contenuto in acqua massimo 0,50, contenuto di glicerolo libero massimo 3, contenuto di monogliceridi 3,0-8,0. (G. Fiedler, loc cit. voi. 1, pag. 676; informazione del fabbricante) .

IX) Estere di un acido grasso del polietilen glicol glicerile. L'estere di un acido grasso può comprendere mono e/o di e/o triesteri di acidi grassi. Il costituente acido grasso può comprendere acidi grassi saturi e insaturi aventi una lunghezza di catena compresa per esempio tra C12 e C10. I polietilen glicoli possono avere per esempio da 10 a 40 unità [CH2-CH2-0], per esempio 15 oppure 30 unità. Particolarmente adatto è il polietilen glicol (15) gliceril monostearato che è reperibile in commercio per esempio sotto la denominazione commerciale TGMS®-15, per esempio della Nikko Chemicals C., Ltd.

Esteri di acidi grassi di zuccheri per esempio di acidi grassi C12-C18, per esempio monolaurato di saccarosio, per esempio Ryoto L-1695® come è noto e reperibile in commercio per esempio dalla Mitsubishi-Kasei Food Corp., Tokyo, Giappone .

Eteri di steroli PEG aventi per esempio da 5 a 35 unità [CH2-CH2-0], per esempio 20-30 unità, per esempio Solulan® C24, come è noto e reperibile in commercio per esempio dalla Amerchol .

Sali, per esempio di acidi grassi C6-C18, solfati e solfonati di acidi grassi come sono noti e reperibili in commercio per esempio dalla Fluka.

Sali di, per esempio ammino acidi acilati C6-C18, per esempio lauril sarcosinato di sodio,come è noto e come è reperibile in commercio, per esempio dalla Fluka.

sali di alchile a catena media oppure a catena lunga, C6-C18 ammonio, per esempio bromuro di cetil trimetil ammonio, come è noto e reperibile in commercio per esempio dalla E. Merck AG.

Si deve intendere che tensioattivi possono essere miscele complesse contenenti prodotti laterali oppure prodotti di partenza non reagiti coinvolti nella loro preparazione, per esempio tensioattivi preparati mediante poliossietilazione possono contenere un altro prodotto laterale, per esempio polietilenglicol .

Si preferisce un tensioattivo avente un valore di equilibrio idrofilo-lipofilo (HLB) di 8 fino a 17. Il tensioattivo scelto preferibilmente ha un equilibrio idrofilo-lipofilo (HLB) di almeno 10, per esempio il Cremophor. Il valore HLB preferibilmente è il valore HLB medio.

Secondo un aspetto, la presente invenzione mette a disposizione una composizione secondo la presente invenzione nella quale il tensioattivo è un prodotto di reazione di un olio vegetale naturale oppure idrogenato e di etìlen ossido, oppure lauril solfato di sodio, preferibilmente lauril solfato di sodio.

Nella composizione farmaceutica della presente invenzione, secondo un ulteriore aspetto alternativo, il rapporto costituzionale del tensioattivo:farmaco, per esempio ciclosporina, può essere di circa 0,6 -80,per esempio 1 - 80 : 1 e preferibilmente tra circa 1,5 e 25 : 1, sulla base in peso.

Preferibilmente la composizione all'atto della diluizione con un mezzo acquoso, per esempio acqua, per esempio una diluizione di 1:1 fino a 1:300, per esempio 1:1 fino a 1:70, per esempio 1:10 fino a 1:70, per esempio 1:10, oppure nei succhi gastrici dopo somministrazione orale, forma spontaneamente una emulsione o/w (olio-in-acqua), per esempio forma una microemulsione .

Una microemulsione è stabile termodinamicamente e contiene particelle disperse aventi dimensioni medie inferiori a circa 200 nm. In generale, le microemulsioni sono costituite da gocciolina da particelle aventi un diametro medio inferiore a circa 150 nm; tipicamente inferiore a 100 nm, generalmente superiore a 10 nm, e sono stabili durante periodi superiori a 24 ore. Una "microemulsione" può essere una dispersione non-opaca oppure sostanzialmente nonopaca, alternativamente essa può essere una dispersione colloidale translucida che viene formata spontaneamente oppure sostanzialmente spontaneamente quando i suoi componenti vengono posti in contatto tra loro. Ulteriori caratteristiche si possono trovare nella domanda di brevetto britannico citata sopra 2 222 770, la cui descrizione viene qui riportata come riferimento.

Secondo un aspetto, la presente invenzione mette a disposizione una composizione secondo la presente invenzione, la proporzione relativa del farmaco solubile scarsamente in acqua, per esempio ciclosporina oppure macrolide, il componente solubilizzante e il tensioattivo presente in detta composizione essendo tali che, all'atto della diluizione con acqua, per esempio in un rapporto di 1:1 fino a 1:300, per esempio 1:1 fino a 1:70, per esempio 1:10 fino a 1:70, per esempio 1:10, si formi spontaneamente una microemulsione olio-in-acqua avente particelle di diametro medio inferiore a 200 nm.

Preferibilmente, dopo diluizione della composizione in un mezzo acquoso, la proporzione relativa del componente solubilizzante e del tensioattivo è situata entro la regione della "microemulsione" su un grafico standard a tre vie. Le

,

composizioni così ottenute hanno una elevata stabilità e sono in grado, all'atto dell'aggiunta ad un mezzo acquoso, di ottenere microemulsioni aventi un diametro medio delle particelle <200 nm.

Diagrammi a tre vie standard, per esempio diagrammi di fase, possono venire generati in modo tradizionale come descritto nella pubblicazione di brevetto GB N° 2 222 770 oppure WO 96/13273.

Secondo un ulteriore aspetto della presente invenzione, dopo diluizione con un mezzo acquoso, si forma un sistema di particelle per esempio di particelle solide del farmaco, per esempio aventi dimensioni comprese tra 50 nm e 2000 nm, per esempio oltre all'emulsione o alla microemulsione come descritte sopra.

Il farmaco può essere presente in una quantità in peso fino a circa 35% in peso della composizione. Il farmaco preferibilmene è presente in una quantità di 1-25% in peso della composizione, per esempio in una quantità di circa 2 - 20%.

Secondo un aspetto, la presente invenzione mette a disposizione una composizione secondo la presente invenzione che comprende la ciclosporina oppure il macrolide in una quantità di 1-35% in peso della composizione.

In un ulteriore aspetto alternativo, il componente solubilizzante, per esempio il componente lipofilo, può costituire da 10 a 75%, per esempio da 10 a 50% in peso del peso totale della composizione, per esempio da 15 a 45%; preferibilmente da 20 a 40% in peso della composizione.

In un ulteriore aspetto alternativo, il tensioattivo può costituire da 20 - 90% in peso del peso totale della composizione, preferibilmente 30 fino a 80% in peso, più preferibilmente 40 fino a 70% in peso della composizione.

Secondo un aspetto, la presente invenzione mette a disposizione una composizione secondo la presente invenzione che comprende il componente solubilizzante, per esempio un componente lipofilo, in una quantità di 10 - 75%, per esempio 10 fino a 50%, e il tensioattivo in uan quantità di 20 - 90% in peso del peso totale della composizione.

Un'altra sostanza che può essere presente è una sostanza di supporto, per esempio un supporto solido. Adatte sostanze di supporto per venire impiegate secondo la presente invenzione, per esempio per ottenere composizioni in forma solida per esempio sotto forma di polveri, sono per esempio polimeri per esempio polimeri solubili in acqua, per esempio polietilen glicol oppure polivinilpirrolidone, maltodestrina, per esempio Glucidex®, gomma arabica oppure gelatina; oppure polimeri insolubili in acqua, per esempio cellulosa microcristallina e suoi derivati, oppure silice colloidale, per esempio Aerosil®; oppure lattosio; oppure fosfato di calcio anidro bibasico, per esempio Fujicalin®.

Secondo un aspetto, la presente invenzione mette a disposizione una composizione secondo la presente invenzione in cui una sostanza di supporto, per esempio un polimero, per esempio maltodestrina, gomma arabica oppure gelatina oppure lattosio sono ulteriormente presenti.

Nella composizione farmaceutica secondo la presente invenzione, in un ulteriore aspetto alternativo, il rapporto tra farmaco e componente solubilizzante : sostanza di supporto preferibilmente è nell'inervallo di 1 : 0,5 - 5, per esempio 1 : 1 — 5, più preferibilmente 1 :1 - 2 sulla base in peso.

In un ulteriore aspetto alternativo, la presente invenzione mette a disposizione una composizione secondo la presente invenzione nella quale il componente solubilizzante e il farmaco vengono incapsulati in una matrice polimerica, per esempio secondo un procedimento che comprende i seguenti stadi: (I) sciogliere il farmaco nel componente solubilizzante, per esempio lipofilo; (II) mescolare la soluzione ottenuta mediante lo stadio (I) con una soluzione di un polimero in un adatto solvente organico inerte; (III) fare arrivare il sistema monofasico contenente il polimero, il componente solubilizzante, per esempio lipofilo, e il farmaco ad un mescolatore insieme per esempio con una soluzione di gelatina tamponata per formare per esempio una emulsione olio-in-acqua; (IV) fare indurire le microparticelle mediante evaporazione del solvente, effettuare un lavaggio per l'allontanamento di eccipienti e per ricevere le microparticelle. Per esempio, allo scopo di fare aumentare la scorrevolezza della polvere di microparticelle finali, le microparticelle ottenute possono venire ulteriormente trattate aggiungendo una soluzione acquosa di una sostanza di supporto, per esempio lattosio, e liofilizzando la sospensione ottenuta in modo da ottenere una polvere scorrevole.

Pertanto, in un aspetto, la presente invenzione mette a disposizione una composizione della presente invenzione nella quale il farmaco sciolto nel componente solubilizzante viene incapsulato in una matrice polimerica.

Secondo la presente invenzione, la matrice polimerica può comprendere per esempio un polimero solubile in acqua, per esempio polietilen glicol oppure polivinilpirrolidone, oppure un polimero insolubile in acqua, per esempio d,1-poli(lattide-coglicolide), in particolare d,1-poli(lattide-coglicolide)/glucosio . In un ulteriore aspetto alternativo della presente invenzione, per esempio per controllare la cinetica di cessione del farmaco, si possono usare miscele di polimeri, per esempio di un polimero insolubile in acqua, per esempio d,1-poli (lattide-co-glicolide), per esempio d,1-poli (lattide-co-glicolide)/glucosio, e di un polimero solubile in acqua, per esempio polietilen glicol, oppure polivinilpirrolidone, oppure un polimero di dimetilamminoetilmetacrilati e di esteri dell'acido metacrilico, per esempio Eudragit® E.

Il polimero usato per incapsulare il farmaco insieme con il componente solubilizzante può essere presente in una quantità compresa tra 20 e 80%, per esempio tra 40 e 50%, in peso del peso totale delle microparticelle comprendendo per esempio un farmaco, un componente solubilizzante ed un polimero.

In un ulteriore aspetto alternativo, la presente invenzione inoltre mette a disposizione un procedimento per la produzione di una composizione farmaceutica come definita sopra per esempio in forma solida, per esempio sotto forma di polvere, detto procedimento consistendo nel (I) sciogliere il farmaco nel componente solubilizzante; (II) incapsulare la soluzione ottenuta nello stadio (I) in una matrice polimerica; (III) essiccare a spruzzo oppure liofilizzare le microparticelle ottenute nello stadio (II), eventualmente insieme con una sostanza di supporto adatta, per ottenere per esempio una polvere; (IV) mescolare la composizione, per esempio la polvere, ottenuta mediante lo stadio (III) con il ensioattivo .

In un ulteriore aspetto alternativo, la presente invenzione mette a disposizione una composizione della presente invenzione che è in forma liofilizzata .

Tipicamente, quando le composizioni della presente invenzione vengono formulate secondo il procedimento descritto sopra, il rapporto in peso della somma di (I) farmaco, per esempio ciclosporina oppure macrolide, (II) componente solubilizzante e (III) polimero: (IV) supporto può essere compresa tra (I, II e III) 1 : (IV) 0,1 - 2.

Il tensioattivo può essere presente in una quantità compresa tra 5 e 60% in peso, per esempio tra 10 e 55% in peso, per esempio 50% in peso del peso totale della composizione che comprende per esempio un farmaco, un componente solubilizzante, un polimero, una sostanza di supporto ed un tensioattivo .

Ancora in un ulteriore aspetto alternativo, la presente invenzione mette inoltre a disposizione un procedimento per la produzione di una composizione farmaceutica come definita sopra, per esempio in forma solida, per esempio sotto forma di polvere, detto procedimento potendo consistere nel (I) sciogliere il tensioattivo in una soluzione acquosa, (II) sciogliere il farmaco nel componente solubilizzante, per esempio un componente lipofilo, (III) mescolare la soluzione acquosa del tensioattivo con il farmaco solubilizzato nel componente lipofilo e (IV) essiccare a spruzzo la miscela insieme con un adatto supporto in modo tradizionale.

Pertanto, secondo un aspetto, la presente invenzione mette a disposizione una composizione della presente invenzione che è nella forma essiccata a spruzzo.

Tipicamente, quando le composizioni della presente invenzione vengono formulate secondo il procedimento descritto sopra, il rapporto in peso della somma di (I) farmaco, per esempio ciclosporina oppure macrolide, (II) componente solubilizzante e (III) tensioattivo : (IV) sostanza di supporto può essere compreso tra ( I, II e III ) 1 - 3 : ( IV) 0, 25 - 4 .

Le composizioni, per esempio quelle negli esempi descritti qui di seguito, presentano buone caratteristiche di stabilità come indicato da prove di stabilità standard, per esempio avendo una stabilità di semivita che arriva fino a un anno, due anni oppure tre anni e anche un periodo più prolungato. Le composizioni della presente invenzione possono produrre emulsioni oppure microemulsioni e/o sistemi di particelle stabili per esempio fino ad un giorno oppure un tempo più lungo, per esempio un giorno .

La composizione farmaceutica può anche comprendere inoltre additivi oppure ingredienti, per esempio antiossidanti, per esempio ascorbil palmitato, butil idrossi anisolo (BHA), butil idrossi toluene (BHT) e tocoferoli, e/o agenti di conservazione. In un ulteriore aspetto alternativo, questi additivi oppure questi ingredienti possono costituire circa 0,05 fino a 1% in peso del peso totale della composizione. La composizione farmaceutica può anche contenere dolcificanti oppure aromatizzanti in una quantità che arriva fino a 2,5 oppure 5% in peso riferito al peso totale della composizione. Preferibilmente, l'antiossidante è αtocoferolo (vitamina E).

Particolari eccipienti della presente invenzione sono descritti per esempio in Fiedler, H.P., loc cit; "Handbook of Pharmaceutical Excipients", loc cit; oppure possono venire ottenuti dai fabbricanti relativi, i contenuti di dette citazioni venendo qui riportati come riferimento.

Qualsiasi catena di atomi di carbonio non diversamente qui specificata opportunamente contiene da 1 a 18 atomi di carbonio, per esempio 10 fino a 18 atomi di carbonio, quando un gruppo terminale di 2 oppure di 3 atomi di carbonio è una porzione polimerica .

Si intende che la presente invenzione comprende a) per ciò che riguarda il componente (2) uno qualsiasi dei componenti I) fino a XIII) singolarmente oppure in combinazione con uno, due o più degli altri componenti I) fino a XIII),

b) per ciò che riguarda il componente (3) uno qualsiasi dei tensioattivi specificati sopra, per esempio tensioattivo I) fino a XIV), singolarmente oppure in combinazione .

Se necessario, la composizione della presente invenzione può venire formulata in una forma di dosaggio unitario, per esempio introducendo la composizione in capsule di gelatina, per esempio capsule di gelatina rigide. Come alternativa, la composizione in polvere può venire compressa ottenendo compresse in modo tradizionale.

La composizione della presente invenzione può essere combinata con acqua oppure con un mezzo costituito da un solvente acquoso in modo da ottenere una emulsione, per esempio una microemulsione e/o un sistema di particelle. L'emulsione, per esempio una microemulsione e/o un sistema costituito da particelle possono venire somministrate per via enterale, per esempio per via orale, per esempio sotto forma di una capsula, per esempio una capsula di gelatina morbida, oppure per via parenterale, per esempio sotto forma di un concentrato di infusione. Si preferisce la somministrazione per via orale.

Le composizioni della presente invenzione in forma solida, per esempio sotto forma di polveri, per esempio sotto forma di prodotti essiccati a spruzzo oppure prodotti liofilizzati, sono particolarmente adatte per la formulazione di forme di dosaggio orale solide per esempio capsule di gelatina rigida oppure compresse.

Inoltre si è trovato che si possono ottenere composizioni stabili contenenti macrolidi formulando il macrolide in un ambiente acido. Si intende che le composizioni sono stabili quando la sostanza farmaco macrolide rimane sostanzialmene intatta dopo un periodo di giorni oppure di settimane a temperatura ambiente (25°C).

L'acido può essere solubile in un lipide e/o solubile in etanolo. L'acido può essere per esempio un acido grasso, per esempio acido oleico. L'acido può essere un acido carbossilico, per esempio un acido monocarbossilico, dicarbossilico oppure tricarbossilico e preferibilmente un acido monocarbossilico oppure un acido bicarbossilico. L'acido può comprendere uno o più gruppi idrofili, per esempio gruppi ossidrilici e preferibilmente uno oppure due gruppi idrofili. Tra gli acidi adatti per l'impiego nella presente invenzione sono compresi acido maionico, acido fumarico, acido maleico, acido D-malico, acido L-malico, acido citrico, acido ascorbico, acido succinico, acido ossalico, acido benzoico oppure acido lattico oppure un acido con un pKa simile, per esempio 2-7. Tra gli acidi preferiti sono compresi acido maionico, acido ossalico, acido citrico e acido lattico. Si preferisce maggiormente l'acido maionico.

La quantità preferita di acido può venire determinata mediante sperimentazione di tipo routinario. Il rapporto in peso tra macrolide acido nelle composizioni della presente invenzione può arrivare fino a 20:1, per esempio può essere compreso tra 1:5 e 5:1, per esempio può essere 1:1. In un ulteriore aspetto alternativo, l'acido può essere presente in una quantità compresa tra 0,05% e 5% in peso della composizione.

In un ulteriore aspetto alternativo, il macrolide può essere presente in una quantità di 1 fino a 15% in peso della composizione.

Il macrolide, per esempio, può venire formulato in una composizione secondo la presente invenzione come definito sopra e può venire combinato con una quantità di acido. La composizione stabilizzata da un acido può venire somministrata per via enterale, per esempio per via orale, per esempio sotto forma di una capsula o di una soluzione da bere oppure per via parenterale, per esempio sotto forma di un concentrato di infusione. Si preferisce la somministrazione per via orale.

Le composizioni farmaceutiche della presente invenzione presentano particolari proprietà vantaggiose quando vengono somministrate per via orale; per esempio in termini di consistenza e di un elevato livello di biodisponibilità ottenuti in prove di biodisponibilità standard. Queste prove vengono effettuate in animali, per esempio ratti oppure cani oppure su volontari sani usando HPLC oppure usando un kit monoclonale specifico oppure non specifico per determinare il livello della sostanza costituita dal farmaco, per esempio ciclosporina macrolide presente nel sangue. Per esempio, la composizione dell'Esempio 1, somministrata per via orale a cani può dare valori Cmassimo sorprendentemente elevati come rivelato mediante il metodo ELISA usando un anticorpo monoclonale specifico.

Secondo un aspetto, la presente invenzione mette a disposizione un metodo di somministrazione orale di una composizione farmaceutica, detto metodo consistendo nel somministrare per via orale ad un paziente che necessita di una terapia con ciclosporina oppure con macrolide, una composizione secondo la presente invenzione.

Parametri farmacocinetici, per esempio adsorbimento e livelli ematici, diventano inoltre sorprendentemente più prevedibili e si possono eliminare o ridurre i problemi di somministrazione con absorbimento erratico. Inoltre, le composizioni farmaceutiche sono efficaci con biotensioattivi o con sostanze tensioattive, per esempio sali biliari, presenti nel tratto gastro-intestinale. Ossia, le composizioni farmaceutiche della presente invenzione sono completamente disperdibili in sistemi acquosi che comprendono tali tensioattivi naturali e, così, sono in grado di ottenere sistemi di emulsione oppure di microemulsione e/o sistemi sotto forma di particelle in situ che sono stabili.La funzione delle composizioni farmaceutiche all'atto della somministrazione orale rimane sostanzialmente indipendente da e/o non compromessa dalla presenza o dalla assenza relativa di sali biliari in qualsiasi particolare momento oppure per qualsiasi determinato individuo.

Le composizioni della presente invenzione fanno diminuire la variabilità nella risposta di dose interpaziente e intrapazienti.

Secondo un aspetto, la presente invenzione mette a disposizione un metodo per ridurre la variabilità di livelli di biodisponibilità di una ciclosporina oppure di un macrolide per pazienti, durante la terapia con ciclosporina oppure con macrolide, detto metodo consistendo nel somministrare per via orale una composizione farmaceutica secondo la presente invenzione .

L'utilità di tutte le composizioni farmaceutiche della presente invenzione può venire osservata in prove cliniche standard, per esempio in indicazioni note di dosaggi di farmaci che danno livelli ematici equivalenti di farmaco; per esempio usando dosaggi compresi tra 2,5 mg e 1000 mg di farmaco per giorno per un mammifero da 75 kilogrammi, ossia adulto, e i modelli di animali standard. L'aumento di biodisponibilità del farmaco ottenuto mediante le composizioni della presente invenzione può venire osservato in prove su animali standard e in prove cliniche, per esempio come descritto sopra.

Il dosaggio ottimale di un farmaco da somministrare ad un particolare paziente può venire considerato accuratamente poiché la singola risposta al farmaco e il metabolismo del farmaco, per esempio ciclosporina oppure macrolide possono variare per esempio controllando i livelli di siero del sangue del farmaco mediante radioimmunosaggio, mediante un saggio di anticorpi monoclonali oppure mediante altri mezzi tradizionali opportuni. I dosaggi per esempio di un macrolide in generale saranno compresi tra 1 e 1000 mg/giorno, per esempio tra 2,5 mg e 1000 mg/giorno per un adulto da 75 kilogrammi, preferibilmente tra 25 mg e 500 mg, il dosaggio ottimale essendo circa 50 fino a 100 mg per giorno. Si ottengono risultati soddisfacenti somministrando circa 75 mg/giorno per esempio sotto forma di due capsule, una capsula contenendo 50 mg e un'altra capsula contenendo 25 mg; oppure tre capsule contenenti ciascuna 25 mg. I dosaggi di ciclosporina possono essere compresi tra 25 e 1000 mg per giorno (preferibilmente tra 50 mg e 500 mg) e il dosaggio FK 506 può essere 1 mg fino a 1000 mg, per esempio 2,5 fino a 1000 mg per giorno (preferibilmente 10 mg fino a 250 mg). Un dosaggio giornaliero compreso tra 0,01 e 5 mg/kg di peso corporeo/giorno, per esempio 0,5 e 5 mg/kg di peso corporeo/giorno, è indicato per una somministrazione di 40-0-(2-idrossi)etil rapamicina.

Le composizioni farmaceutiche preferibilmente vengono formulate in una forma di dosaggio unitario per esempio introducendole in involucri di capsule somministrabili per via orale. Gli involucri di capsule possono essere involucri di capsule di gelatina morbida oppure di gelatina rigida, preferibilmente involucri di capsule di gelatina rigida. Nel caso in cui la composizione farmaceutica sia in una forma di dosaggio unitario, ciascuna dose unitaria conterrà opportunamente tra 10 e 100 mg del farmaco, più preferibilmente tra 10 e 50 mg; per esempio, 15, 20, 25 oppure 50 mg. Tali forme di dosaggio unitarie sono adatte per la somministrazione di 1 fino a 5 volte al giorno a seconda del particolare scopo della terapia, a seconda della fase della terapia e simili.

Tuttavia, se si desidera, le composizioni farmaceutiche della presente invenzione possono essere sotto forma di bevanda diluendole con acqua oppure con qualsiasi altro sistema acquoso, in modo da ottenere una emulsione, per esempio una microemulsione e/o sistemi di particelle adatte per bevanda .

Le composizioni farmaceutiche della presente invenzione sono utili per le medesime indicazioni come farmaci scarsamente solubili in acqua. Le composizioni farmaceutiche sono particolarmente utili per il trattamento e per la prevenzione delle condizioni descritte alle pagine 40 e 41 in EP 427 680, e alle pagine 5 e 6 in PCT/EP93/02604, il contenuto di dette domande venendo qui riportato come riferimento .

Le composizioni farmaceutiche che comprendono per esempio un immunosoppressivo, per esempio ciclosporina, come sostanza farmacologicamente attiva, sono particolarmente utili per:

a) trattamento e prevenzione di un rigetto di trapianti di organi oppure di tessuti, per esempio per il trattamento di soggetti che ricevono trapianti di cuore, di polmone, di cuore-polmone combinati, di fegato, di rene, di pancreas, di pelle oppure trapianti corneali. Le composizioni farmaceutiche sono indicate inoltre per la prevenzione di una malattia innesto-verso-ospite, per esempio come avviene talvolta dopo un trapianto di midollo osseo; b) trattamento e prevenzione di malattie autoimmuni e di condizioni infiammatorie in particolare condizioni infiammatorie con una eziologia che comprende un componente autoimmune per esempio artrite (per esempio artrite reumatoide, artrite cronica progressiva e artrite deformante) e inoltre malattie reumatiche; e

c) trattamento di una resistenza multi-farmaco (MDR).

In un ulteriore aspetto, la presente invenzione mette a disposizione l'impiego di una composizione secondo la presente invenzione nella produzione di un farmaco per il trattamento e la prevenzione di condizioni autoimmuni oppure infiammatorie oppure per il trattamento e la prevenzione di rigetto di trapianti oppure per il trattamento di una resistenza multi-farmaco.

I farmaci macrolidi presentano inoltre attività antitumorale e antifunghi e quindi si possono usare le composizioni farmaceutiche come agenti antitumorali e antifunghi.

Il contenuto di 'tutti i riferimenti riportati sopra, in particolare i composti esemplificati vengono qui inseriti come riferimento e ciascuno dei composti esemplificati può venire usato come macrolide negli esempi elencati qui di seguito.

Esempi

Qui di seguito viene riportata una descrizione a scopo esemplificativo soltanto di composizioni della presente invenzione. A meno che non venga diversamente indicato, i componenti sono indicati in % in peso riferito a ciascuna composizione.

Componenti solubilizzanti:

Sunfat® GDC-N è della Taiyo Kagaku Co., Giappone. Alcool oleilio della Henkel, Germania

Lauroglycol 90® della Gattefossé,Francia

Capryol 90® della Gattefossé, Francia

Sefsol 218® della Nikkol, Giappone

Tensioattivi :

Cremophor® RH 40 è della BASF, Germania.

SDS (Texapon K12® della Fluka, Svizzera e della Henkel, Germania

Solutol HS15® della BASF, Germania

Myrj 52®della Uniqema, Gran Bretagna

Pluronic F68® della BASF, Germania

Brji 35® della Uniqema, Gran Bretagna

Si effettuano misurazioni di dimensioni delle particelle a 20°C ad una diluizione di 1 g di composizione in 10 - 100 mi di acqua mediante spettroscopia di correlazione fotonica usando per esempio un Brookhaven Bl-20 SM della Brookhaven Instruments, e mediante microscopia usando per esempio un microscopio DMLB della ditta Zeiss.

Esempio 1:

Preparazione di composizioni

Si preparano composizioni (I) sciogliendo il tensioattivo in acqua, (II) sciogliendo il farmaco nel componente solubilizzante e (III) mescolando la soluzione acquosa del tensioattivo con la soluzione ottenuta mediante lo stadio (II).

Si misurano le dimensioni delle particelle mediante un apparecchio Zetasizer oppure mediante un microscopio .

<1)>dimensioni massime delle goccioline

Le composizioni vengono essiccate a spruzzo insieme con Glucidex® sotto forma di un supporto in una quantità di circa 23% in peso della composizione totale costituita da un farmaco, un componente solubilizzante,un tensioattivo e un supporto, e vengono incapsulate in capsule di gelatina dura oppure vengono compresse ottenendo compresse.

Ulteriori esempi possono venire effettuati sostituendo la Ciclosporina A con uno qualsiasi dei farmaci specificati sopra, per esempio 2 mg di 40-0-(2-idrossi)etil-rapamicina, oppure 30 mg di 33-epicloro-33-desossi-ascomicina .

Altri esempi possono venire realizzati sostituendo alcool oleilico, Lauroglycol®90, Capryol®90, Sefsol®218, Sunfat®GDC-N con uno qualsiasi dei componenti solubilizzanti specificati sopra.

Si possono realizzare altri esempi sostituendo lauril solfato di sodio, Cremophor®RH40, Solutol®HS15, Myrj®52, Pluronic®F68 , Brij®35 con uno qualsiasi dei tensioattivi specificati sopra.

Gli esempi illustrano composizioni utili per esempio nella prevenzione di rigetto di trapianti oppure per il trattamento di malattie autoimmuni, somministrando da 1 a 5 dosaggi unità/giorno ad una dose di 2 fino a 5 mg/kg/giorno. Gli esempi sono descritti con particolare riferimento alla Ciclosporina A, però si possono ottenere composizioni equivalenti impiegando qualsiasi macrolide oppure qualsiasi altro farmaco.

Esaminando visualmente i prodotti dopo diluizione, si vede che ciascuna delle composizioni forma una microemulsione oppure una emulsione stabile .

Claims (13)

1. RIVENDICAZIONI 1. Composizione farmaceutica sotto forma di un prodotto solido che contiene (I) un farmaco scarsamente solubile in acqua (II) un componente solubilizzante, (III) un tensioattivo che è semisolido oppure solido a temperatura ambiente, in cui il rapporto di (III) e (II) è compreso tra 0,3 e 4 fino a 1, e che all'atto della diluizione con un mezzo acquoso, forma una emulsione oppure una microemulsione e/o un sistema sotto forma di particelle.
2. 2. Composizione secondo la rivendicazione 1 che comprende inoltre una sostanza di supporto.
3. 3. Composizione secondo la rivendicazione 2, in cui la sostanza di supporto è maltodestrina, lattosio, gomma arabica oppure gelatina.
4. 4. Composizione secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni, in cui il farmaco è Ciclosporina A.
5. 5. Composizione secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni, in cui il tensioattivo è olio di ricino idrogenato polietossilato, estere di un acido grasso del poliossietilene, copolimero po1iossietilene-poliossipropilene, un poliossietilenalchiletere oppure lauril solfato di sodio.
6. 6. Composizione secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni in cui il componente solubilizzante è un gliceril monoestere oppure diestere di un acido grasso, un propilen glicol monoestere oppure diestere di un acido grasso oppure un alcool grasso.
7. 7. Composizione secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni, in cui il farmaco viene sciolto nel componente solubilizzante e viene incapsulato in una matrice polimerica.
8. 8. Composizione secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni sotto forma di un prodotto essiccato a spruzzo.
9. 9. Procedimento per la produzione di una composizione secondo la rivendicazione 7 oppure 8 il quale procedimento consiste nel: (I) sciogliere il farmaco nel componente solubilizzante, (II) incapsulare la soluzione ottenuta mediante lo stadio (I) in una matrice polimerica, (III) essiccare a spruzzo oppure essiccare mediante congelamento le microparticelle eventualmente insieme con una sostanza di supporto per ottenere una polvere (IV) mescolare la polvere ottenuta mediante lo stadio (III) con il tensioattivo.
10. 10. Procedimento per la produzione di una composizione secondo la rivendicazione 8 il quale procedimento consiste nel (I) sciogliere il tensioattivo in una soluzione acquosa, (II) sciogliere il farmaco nel componente solubilizzante, (III) mescolare la soluzione ottenuta mediante lo stadio (I) con la soluzione ottenuta mediante lo stadio (II), e (IV) essiccare a spruzzo la miscela insieme con una sostanza di supporto.
11. 11. Composizione ottenibile mediante un procedimento come rivendicato nella rivendicazion 9 oppure 10 ulteriormente lavorata per ottenerla sotto forma di compresse oppure di capsule.
12. 12. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 8 sotto forma di una forma di dosaggio solido orale.
13. 13. Impiego di una composizione come rivendicata in una qualsiasi delle rivendicazioni 1 fino a 8, 11 oppure 12 nella produzione di un farmaco per il trattamento di malattie autoimmuni oppure per l'impiego come immunosoppressante.