ITMI20010645A1 - Soluzione acquosa concentrata di ibuprofene facilmente dosabile sottoforma di gocce - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE
Della Domanda di Brevetto per Invenzione Industriale dal Titolo:
“Soluzione acquosa concentrata di ibuprofene facilmente dosabile sotto forma di gocce”
La presente invenzione riguarda una soluzione acquosa concentrata di ibuprofene facilmente dosabile sotto forma di gocce.
Più in particolare, essa riguarda una soluzione acquosa contenente dal 30 al 60% (p/v) di ibuprofene ed avente una viscosità uguale o inferiore a 30x10<-2 >Pa.s.
I valori di viscosità indicati nel corso della presente descrizione e delle rivendicazioni, si intendono determinati secondo il metodo descritto nella Farmacopea Europea, 3<Λ >ed. (1997), pag. 19.
L'ibuprofene [od acido 2-(4-isobutilfenil)-propionico] è un notissimo farmaco (Merck Index XII ed. pag. 839) principalmente utilizzato come anti-infiammatorio, analgesico ed antipiretico.
In terapia, l'ibuprofene è prevalentemente utilizzato in forma racemica (RS) ma è stata descritta anche l’attività dei suoi enantiomeri, (R)- ed (S)-ibuprofen. Pertanto, nel corso della presente descrizione e delle rivendicazioni, il termine "ibuprofene" sta ad indicare sia la forma racemica che i singoli enantiomeri.
Una forma farmaceutica dosabile sotto forma di gocce è particolarmente utile nel caso di farmaci di largo uso come l'ibuprofene perché consente di adeguare, in modo mirato, la posologia in base al tipo di patologia, alla sua gravità, alla sua evoluzione ed alla risposta individuale, nonché al peso e l'età del paziente.
Pertanto, tale tipo di forma farmaceutica, che comporta l'aggiunta di un ben determinato numero di gocce ad acqua o ad una bevanda non alcolica che viene poi assunta dal paziente a scopo terapeutico, deve soddisfare due requisiti fondamentali.
In primo luogo, la sua viscosità deve essere sufficientemente bassa da consentire una facile formazione delle gocce e queste ultime devono avere un volume sostanzialmente costante così che la quantità di farmaco in ogni singola goccia sia sostanzialmente costante.
In secondo luogo, la concentrazione di farmaco deve essere sufficientemente elevata per evitare che il numero di gocce che il paziente deve versare in acqua od nella suddetta bevanda sia troppo grande. Infatti, l'operazione diventa tanto più difficoltosa quanto maggiore è il numero di gocce che devono essere dosate, specialmente per pazienti anziani che abbiano difetti di vista, di controllo dell'attività manuale e simili. Inoltre, anche gli errori di conteggio delle gocce aumentano con l'aumentare del numero di gocce che devono essere somministrate.
Nel caso dell'ibuprofene, la somministrazione raccomandata può raggiungere i 400 mg, corrispondenti a 40-50 gocce di una soluzione al 20% (p/v) a seconda del tipo di contagocce utilizzato (Lucas, Tige ecc.).
WO 93/11753 descrive un sistema solvente contenente un'alta concentrazione di un farmaco acido. Tale sistema è usato per riempire capsule di gelatina molle o dura ed è costituito (a) dal 10 all'80% in peso di un farmaco acido; (b) da 0,1 ad 1 ,0 mole di ioni idrossido per ogni mole di detto farmaco; e (c) dall'1 al 20% in peso di acqua in un estere (avente un peso molecolare medio compreso fra 600 e 3000) di poliossietilene sorbitano e di un acido alifatico. Nel caso particolare deH'ibuprofene, gli esempi 2 e 4 del documento WO 93/ 11753 dimostrano che per ottenere una concentrazione di farmaco di poco inferiore al 40% in peso è necessario utilizzare una quantità di un estere di poliossietilene sorbitano e di un acido alifatico pari a circa il 50% in peso. Com'è noto, le soluzioni di questo tipo non possono essere accuratamente dosate sotto forma di gocce perché la loro viscosità è troppo elevata. UK-A-2 331 458 descrive anch'esso un sistema solvente per preparare soluzioni stabili concentrate di farmaci poco solubili per riempire capsule di gelatina molle o dura. Il sistema solvente comprende (a) dietilene glicole mono-etil etere, lecitina di soia acquosa, olio di fagioli di soia, polietilene glicole-glicerolo linoleato e polietilene-gliceril caprilato/caprato; (b) dietilene glicole mono-etil etere, PEG 400, Tween® 40, Labrafil® ed acetato di ammonio in acqua; e (c) N-metil pyrrolidone, povidone C15 ed acqua. Il farmaco preferito è l'ibuprofene. Anche in questo caso, per ottenere una concentrazione di farmaco di poco inferiore al 40% in peso è necessario utilizzare un sistema solvente in cui la quantità di acqua è pari al 5% in peso, o meno. Anche le soluzioni ottenibili secondo questo documento sono troppo viscose per poter essere accuratamente dosate sotto forma di gocce.
EP-B-0 710 108 rivendica una soluzione acquosa di una miscela di arginina ed ibuprofene in un rapporto molare da 1,1 a 1,5 così che la concentrazione peso/volume di ibuprofene sia uguale o maggiore di 200 mg/ml, ed eventuali eccipienti. Gli esempi descritti in questo documento riguardano soluzioni contenenti 200 mg/ml di ibuprofene e 185 mg/ml di arginina (rapporto molare = 1/1,1).
Gli inventori della presente invenzione hanno condotto delle prove per verificare quale sia la viscosità di una soluzione acquosa di una miscela arginina : ibuprofene in rapporto 1 : 1,1 e contenente il 40% (p/v) peso di ibuprofene. È stato così trovato che si forma una massa gelatinosa la cui viscosità è di 2,37 Pa.s. Pertanto essa non può essere dosata in gocce.
È quindi ancora molto sentita l'esigenza di una soluzione acquosa di ibuprofene stabile avente una concentrazione in peso maggiore del 30% (p/v) ed una viscosità uguale o inferiore a 30x10<-2 >Pa.s.
Al fine di soddisfare la suddetta esigenza, la presente invenzione riguarda una soluzione acquosa di ibuprofene e di un composto di un metallo alcalino, dosabile sotto forma di gocce, caratterizzata dal fatto di contenere dal 30 al 60 (p/v) di ibuprofene e dal 10 all'80% (v/v) di alcole etilico, di avere un pH da 7,5 a 9,0 ed una viscosità uguale o inferiore a 30x10<-2 >Pa.s.
Tipicamente, detto composto di un metallo alcalino è un carbonato, un bicarbonato od un idrossido, preferibilmente di sodio o potassio.
In una forma di realizzazione preferita, il composto del metallo alcalino è un idrossido. Preferibilmente, il metallo alcalino è il potassio.
Vantaggiosamente, la quantità di ibuprofene va dal 35 al 50% (p/v) e, ancor più preferìbilmente, dal 40 al 45% (p/v). La stabilità e le caratteristiche organolettiche sono, tuttavia, ottimali anche nel caso di soluzioni contenenti dal 45 al 60% (p/v) o dal 50 al 60% (p/v) di ibuprofene.
Preferibilmente, la quantità di alcole etilico va dal 15 al 40%(v/v) e, ancor più preferibilmente, dal 20 al 30% (v/v).
L’intervallo di pH preferito va da 8 ad 8,5.
In una forma di realizzazione ulteriormente preferita, la soluzione della presente invenzione comprende anche dal 5 al 15% (p/v) di glicerolo.
Tipicamente, la viscosità delle soluzioni della presente invenzione va da 1 x 10<-2 >a 5 x 10<-2 >Pa.s. Nel caso di una soluzione al 40% (p/v), la viscosità è risultata pari a 1,43 x 10<-2 >Pa.s, mentre nel caso di una soluzione al 60% (p/v) essa è risultata pari a 2,19 x 10<-2 >Pa.s.
Com'è noto, l'ibuprofene ha un sapore amaro, particolarmente sgradevole, e provoca una intensa sensazione di bruciore alla gola.
La palatabilità della soluzione della presente invenzione viene quindi preferibilmente migliorata mediante aggiunta di dolcificanti, aromatizzanti e simili. La soluzione della presente invenzione, potrà, inoltre, contenere altri additivi tradizionali come conservanti, antimicrobici, antibatterici, viscosizzanti e simili.
Tipici esempi di adatti dolcificanti sono l'acelsulfame K e la saccarina sodica.
Tipici esempi di adatti aromatizzati sono l'aroma menta, anice, liquerìzia, arancia, frutti di bosco e frutti vari.
Tipici esempi di adatti conservanti sono il sodio benzoato ed i p-idrossibenzoati come il metil ed il propil Paraben.
La soluzione della presente invenzione può essere preparata secondo metodi tradizionali ben noti al chimico farmaceutico.
Per esempio, la quantità prescelta di ibuprofene sarà preferibilmente aggiunta alla quantità predeterminata di alcole etilico e nella sospensione lattescente così ottenuta sarà gocciolata una soluzione della quantità predeterminata del composto del metallo alcalino prescelto nella quantità predeterminata di acqua. La preparazione sarà preferibilmente condotta sotto agitazione, magnetica o meccanica, ed a temperatura ambiente. Gli altri ingredienti saranno aggiunti nel corso della preparazione in base alla loro solubilità. Per esempio gli ingredienti più solubili in alcole che in acqua saranno disciolti inizialmente nell'alcole etilico mentre quelli più solubili in acqua saranno disciolti nella soluzione acquosa del composto del metallo alcalino prima di gocciolarla alla sospensione di ibuprofene in alcole etilico.
Valgano i seguenti esempi ad illustrare la presente invenzione senza, tuttavia, limitarla in alcun modo.
Esempio 1
In un dissolutore di acciaio inox da 200 I, corredato di agitatore ad ancora, barilotto gocciolatore e sonda pHmetrica, è stato caricato B (25 Kg) e, sotto agitazione ed a temperatura ambiente sono stati aggiunti I (1 Kg) ed A (40 Kg).
Nella sospensione lattescente così ottenuta sono stati gocciolati, dal barilotto gocciolatore, una soluzione, precedentemente preparata di C (10 Kg) ed H (4 Kg) in L (20 I), sotto agitazione ed a temperatura ambiente.
Alla soluzione limpida così ottenuta, sono poi stati aggiunti D (1,5 Kg), E (0,5 Kg), F (0,5 Kg) e G (0,15 Kg).
Il pH della soluzione è stato portato a 8, 2-8, 3 con una soluzione acquosa al 10% di KOH e, infine, il volume della soluzione è stato portato a 100 I con L.
La viscosità della soluzione era pari a 1 ,43 x 10<-2 >Pa.s.
La soluzione è stata ripartita in flaconi da 8 mi muniti di un contagocce che rilasciava gocce contenenti, ognuna, 20 mg di ibuprofene.
La stabilità della soluzione così confezionata è stata valutata a 40°C per 3 mesi: Dopo tale periodo, l’aspetto, il pH e l'odore della soluzione risultava inalterato.
Esempio 2
Soluzione al 60% (p/v)
È stata preparata una soluzione come quella descritta nel precedente Esempio 1 , solo che la quantità di ibuprofene era di 60 anziché di 40 Kg. La viscosità della soluzione era pari a 2,19 x 10<-2 >Pa.s.
La soluzione è stata ripartita in flaconi da 8 mi muniti di un contagocce che rilasciava gocce contenenti, ognuna, 20 mg di ibuprofene.
La stabilità della soluzione così confezionata è stata valutata a 40°C per 3 mesi: Dopo tale periodo, l’aspetto, il pH e l’odore della soluzione risultava inalterato.
Claims (10)
- RIVENDICAZIONI 1. Una soluzione acquosa di ibuprofene e di un composto di un metallo alcalino, dosabile sotto forma di gocce, caratterizzata dal fatto di contenere dal 30 al 60 (p/v) di ibuprofene e dal 10 all'80% (v/v) di alcole etilico, di avere un pH da 7,5 a 9,0 ed una viscosità uguale o inferiore a 30 x 10<-2 >Pa.s.
- 2. Una soluzione secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che detto composto di un metallo alcalino è scelto dal gruppo comprendente carbonati, bicarbonati ed idrossidi.
- 3. Una soluzione secondo la rivendicazione 1 o 2, caratterizzata dal fatto che detto metallo alcalino è il sodio od il potassio.
- 4. Una soluzione secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni da 1 a 3, caratterizzata dal fatto che la quantità di ibuprofene va dal 35 al 50% (p/v).
- 5. Una soluzione secondo la rivendicazione 4, caratterizzata dal fatto che la quantità di ibuprofene va dal 40 al 45% (p/v).
- 6. Una soluzione secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni da 1 a 5, caratterizzata dal fatto che la quantità di alcole etilico va dal 15 al 40 %(v/v).
- 7. Una soluzione secondo la rivendicazione 6, caratterizzata dal fatto che la quantità di alcole etilico va dal 20 al 30% (v/v).
- 8. Una soluzione secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni da 1 a 7, caratterizzata dal fatto che il suo pH va da 8 ad 8,5.
- 9. Una soluzione secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni da 1 a 8, caratterizzata dal fatto di comprendere anche dal 5 al 15% (p/v) di glicerolo.
- 10. Una soluzione secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni da 1 a 9, caratterizzata dal fatto che la sua viscosità va da 1 x 10<-2 >a 5 x 10<-2 >Pa.s.
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