ITMI20001257A1 - Composizione farmaceutica a base di prolina, glicina e lisina utile nella terapia per la cicatrizzazione delle ferite e delle lesioni tendin - Google Patents
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Description
Descrizione dell'invenzione industriale dal titolo:
“Composizione farmaceutica a base di prolina, glieina e lisina utile nella terapia per la cicatrizzazione delle ferite e delle lesioni tendinee, sotto forma iniettabile"
Sommario
La presente invenzione riguarda la preparazione di composizioni farmaceutiche a base sostanzialmente di prolina, glieina e lisina sotto forma iniettabile, in grado di promuovere la proliferazione dei fibroblasti con produzione di collagene, nella terapia per la cicatrizzazione delle ferite e delle lesioni tendinee.
Tecnica nota
il brevetto italiano 1.238.386 descrive una composizione a base di prolina, glieina e lisina, comprendente eventualmente anche metionina, cisteina, vitamina C ed altri ingredienti, la quale composizione è in grado di indurre o promuovere la sintesi biologica del collagene nelle situazioni in cui detta sintesi è carente.
Secondo questo documento di tecnica nota la composizione suddetta, nella quale gli amminoacidi essenziali e cioè prolina, glieina, lisina, sono presenti in rapporti in peso specifici tra loro, può essere formulata con diluenti ed eccipienti di tipo oleoso o no, in forma adatta all’uso topico esterno.
Oppure viene formulata in modo idoneo per la somministrazione orale. Descrizione dettagliata dell’invenzione
Scopo della presente invenzione è quello di realizzare una composizione farmaceutica comprendente sostanzialmente pralina, glieina e lisina, idonea alla terapia della cicatrizzazione delle ferite e delle lesioni tendinee mediante iniezioni in loco.
Oltre ai tre amminoacidi essenziali suddetti la composizione può contenere anche altri amminoacidi utili a conseguire il risultato voluto di promuovere in loco la sintesi biologica del collagene; questi diversi amminoacidi che possono essere presenti in quantità fino al 70% sul totale risulta particolarmente utile in particolare nel caso di deficienze nutrizionali.
Gli amminoacidi usati nella sperimentazione e che sono considerati nella presente descrizione sono quelli di tipo levogiro che corrispondono quindi ai prodotti naturali che sono da considerare la forma attiva: tuttavia anche la forma racema può esplicare la stessa attività benché in misura proporzionalmente inferiore.
In linea generale la composizione secondo il trovato è compresa entro i seguenti limiti:
pralina da 10 a 50 % in peso glieina da 10 a 50 % in peso lisina da 4 a 20 % in peso Inoltre particolarmente utili ma non indispensabili sono i seguenti aminoacidi:
leucina da 0 a 20 % in peso metionina e/o cisteina e/o da 0 a 20 % in peso cistina: complessivamente
vaiina da 0 a 20 % in peso acido alfa-chetogluturico da 0 a 20 % in peso Inoltre è vantaggiosa in molti casi la presenza di vitamina C in quantità pari a 10% ÷ 50% sul totale; la vitamina C funziona in particolare come coenzima dell'idrossilasi nella catalisi della sintesi biologica del collagene.
La soluzione acquosa iniettabile può esser vantaggiosamente preparata estemporaneamente sciogliendo la composizione secondo il trovato previamente preparata in forma liofilizzata, in un liquido acquoso biologicamente compatibile (acqua distillata, soluzione fisiologica o altra soluzione acquosa).
Liofilizzazione del prodotto
Gli amminoacidi vengono sciolti uno dopo l'altro in acqua distillata, nella soluzione limpida si controlla il pH che va portato, se necessario, a
valore tra 6 e 6,4.
La soluzione ottenuta contenente dal 6% all’8% ca. in peso di amminoacidi totali viene congelata per ca. 10 ore nel liofilizzatore
alla temperatura di
-35°C. Il prodotto congelato viene posto sotto vuoto di almeno 80 μΗ^.
Si procede alla liofilizzazione con i seguenti parametri:
20°C fluido in caldaia
22°C pompa di circolazione
- temporizzatore di riscaldamento (5 ore per raggiungere la temperatura
del fluido)
- riscaldamento con una sola resistenza, con termovuoto.
Dopo circa 19 ore la temperatura del prodotto ha raggiunto 1,4/+9,6°C.
Quindi si spegne la resistenza di riscaldamento e si inserisce fluido
Of freddo in caldaia, con regolazione della temperatura del fluido a 42°C e della pompa di circolazione a 45°C.
Il prodotto viene mantenuto per 18 ore ai valori sopra indicati, sottovuoto.
Prodotto usato per la sperimentazione in vitro e in vivo
Si è usato un prodotto i cui componenti essenziali sono:
L-prolina 375 p.p « 40,8% in peso (*) ;L-lisina 95 p.p » 10,3% in peso ;L-glicina 450 p.p » 48,9% in peso ;(*) percentuali dei singoli amminoacidi sul totale degli stessi.
Questo prodotto viene identificato qui e nel seguito con la sigla SC.1200. La composizione di amminoacidi secondo il trovato si è rilevata molto efficace nella terapia della cicatrizzazione delle ferite e delle lesioni tendinee.
Un trattamento topico per le lesioni tendinee viene effettuato con iniezioni in loco di piccola quantità (da 0,5 a 2 mi) di soluzione acquosa iniettabile contenente quantità dell’ordine da 0,05 a 0.3 g della composizione in questione.
Il trattamento per la cicatrizzazione delle ferite viene effettuato con iniezioni lungo i bordi delle ferite con la stessa soluzione proporzionale alle vastità delia ferita trattata.
Prove in vitro
Culture di fibroblasti umani di derivazione cutanea dello stesso ceppo, sono state paragonate in condizioni di terreno di coltura standard (RPMl 1640 siero fetale bovino al 10%, antibiotici) con colture trattate anche con concentrazioni varie di SC.1200 pari a concentrazioni 1/50 e 1/100 di una soluzione madre al 5%.
Il numero dei fibroblasti e la produzione di collagene di tipo I e III erano superiori a quelli riscontrabili nel gruppo di controllo in modo significativo sia a 48 (P<0.02) che a 72 ore (P<0.01).
Calcolando il rapporto di produzione di collagene per ogni singolo fìbroblasto si aveva un dato circa sovrapponibile nei tre gruppi, a testimonianza che la sintesi indotta dal SC.1200 non è fuori dai limiti fisiologici, ma è un incremento nella unità di tempo, cui segue una più rapida duplicazione dei fibroblasti che hanno a disposizione lo SC.1200, quindi un maggiore quantitativo di prodotto finale.
Prove in vivo
La soluzione iniettabile usata nelle prove sperimentali era in dosi di 1-2 mi di soluzione fisiologica contenenti 0,1g di SC.1200.
Per valutare l’attività cicatrizzante del prodotto SC-1200 abbiamo studiato i tempi di chiusura di ferite chirurgiche e la qualità della cicatrizzazione medesima in uno studio condotto in doppio cieco entro pazienti.
La sperimentazione è stata condotta in 34 pazienti affetti da stenosi bilaterale della carotide esterna che sono stati sottoposti a rivascolarizzazione bilaterale.
Dopo l’intervento "a caso” un lato era trattato con il prodotto e l'altro con soluzione fisiologica (placebo).
I liquidi erano iniettati lungo i due bordi della ferita alla posologia di 2 mi di soluzione per cm di ferita corrispondente nel caso del prodotto ad una dose di 100 mg di SC-1200. Ogni giorno era osservata la ferita ed il tempo di cicatrizzazione corrispondeva a quello in cui era possibile togliere tutti i punti chirurgici.
Per qualità di cicatrizzazione si intendeva la formazione di una linea cicatriziale ben formata senza zone di tipo cheloide o formazioni di fistole e slabbrature.
La valutazione non era fatta dal chirurgo vascolare operatore ma da un chirurgo estetico.
Nella tabella 1 sono riportati i tempi di cicatrizzazione in giorni e la qualità della cicatrizzazione in tutti i pazienti trattati. Si può chiaramente osservare come la somministrazione di SC-1200 sia in grado di dimezzare i tempi di ripristino della cute lesa con un’alta significativa statistica a favore del gruppo trattato col prodotto (P< 0,01). Le ferite si chiudono in maniera qualitativamente perfetta, non si è notata nessuna zona di tessuto iperplastico ed un solo caso di punto con un lieve processo infiammatorio.
Nel gruppo trattato con soluzione fisiologica si sono riscontrati due casi con punti suppurati e uno con un’iperplasia cicatriziale localizzata di circa 2-3 cm.
In conclusione la somministrazione locale pervia iniettiva nelle ferite è in grado di accelerare la cicatrizzazione di oltre 3 giorni (P< 0,01) e la formazione del tessuto cicatriziale si presenta del tutto normale senza segni di iperplasia.
Per valutare l'attività del prodotto SC-1200 sulla capacità di riparare soluzioni di continuità del tessuto tendineo abbiamo scelto come campo di applicazione le rotture parziali del tendine flessore superficiale delle falangi degli arti anteriori dei cavalli.
La sperimentazione è stata effettuata su 30 cavalli da corsa sia galoppatoi che trottatori.
Gli animali presentavano una rottura tendinea visibile e valutabile nelle sue dimensioni mediante ecografia. Si trattava dunque di lesioni anecogene (indice di discontinuità dei tessuti) che corrispondono invariabilmente ad una rottura di fibre con versamento liquido locale. Come è noto dalla letteratura internazionale e dalla pratica clinica tali cavalli devono essere messi a riposo per alcuni mesi, non meno comunque di tre mesi per ottenere un ripristino dei fasci fibrali di collagene.
I cavalli “a caso" sono stati divisi in due gruppi e sono stati trattati in loco sotto esame ecografico, un gruppo con SC-1200 e l'altro con soluzione fisiologica (placebo) con due iniezioni del volume di 2 mi cercando di raggiungere la zona anecogena.
La seconda iniezione era effettuata dopo 15 gironi dalla precedente. La quantità di SC-1200 contenuta in 2 mi di soluzione fisiologica usata come veicolante del prodotto era di 100 mg della miscela di aminoacidi. La sperimentazione è stata condotta in doppio cieco tra gruppi di soggetti e la valutazione terapeutica è stata affidata al reperto ecografico del tutto oggettivo.
Le ecografie erano effetuate prima e dopo i tratamenti e a distanza di 15 giorni fino al 60° giorno di osservazione.
Era anche osservato l'andamento clinico relativo alla zona dell’arto interessato per valutare gli eventuali effetti collaterali dei trattamenti, il trattamento era giudicato positivo solo se si raggiungeva una guarigione completa della zona tendinea interessata valutabile ecograficamente.
Nei 15 cavalli tratati con SC-1200 si è potuto osservare un ripristino delle fibre tendinee in 14 animali nel giro di 30 giorni dalla prima somministrazione ed in uno dopo 45 giorni.
Nei cavalli tratati con soluzione fisiologica non si è invece osservato un miglioramento dopo 30 giorni dal primo trattamento e solo 1 cavallo mostrava al quarto controllo ecografico (60 giorni dal primo trattamento) un miglioramento ecografico.
La differenza tra i due tratamenti a 30 giorni di terapia è altamente significativa in riferimento al Placebo, (P>0,01).
In conclusione la somministrazione di due dosi in prossimità della zona anecogena e di una soluzione acquosa di 2 mi contenente 100 mg di miscela di amminoacidi secondo l'invenzione è in grado di guarire le lesioni tendinee entro trenta giorni dall'inizio del tratamento mentre la somministrazione di Placebo (soluzione fisiologica) non conduce ad alcun miglioramento.
Claims (6)
- RIVENDICAZIONI 1. Composizione farmaceutica comprendente come ingredienti essenziali prolina, lisina e glieina sotto forma di soluzione acquosa iniettabile, idonea alla terapia per la cicatrizzazione delle ferite e delle lesioni tendinee, basata sulla iniezione in loco della soluzione stessa.
- 2. Composizione secondo la rivendicazione 1 contenente anche altri amminoacidi supplementari in quantità fino al 7.0% del totale degli amminoacidi.
- 3. Composizioni secondo la rivendicazione 2 di cui gli amminoacidi supplementari sono scelti tra: leucina, metionina, cisteina, cistina, vaiina, acido alfa-chetoglutarico.
- 4. Composizione secondo la rivendicazione 1 in cui i tre amminoacidi sono presenti in quantità relativa tra loro corrispondente alle seguenti percentuali in peso: prolina da 10% a 50%, glieina da 10% a 50%, lisina da 4% a 20%.
- 5. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1 sotto forma di prodotto liofilizzato idoneo alla preparazione estemporanea di soluzione iniettabile.
- 6. Composizione secondo la rivendicazione 1 caratterizzata dal fatto che la soluzione iniettabile contiene anche vitamina C.
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