ITMI20000292A1

ITMI20000292A1 - Procedimento per la sintesi di idrazine e idrazidi

Info

Publication number: ITMI20000292A1
Application number: IT2000MI000292A
Authority: IT
Inventors: Stefano Maiorana; Dario Perdicchia; Emanuela Licandro
Original assignee: Univ Degli Studi Milano
Priority date: 2000-02-18
Filing date: 2000-02-18
Publication date: 2001-08-18
Also published as: ITMI20000292A0; IT1317840B1

Description

Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo:

«PROCEDIMENTO PER LA SINTESI DI IDRAZINE E IDRAZIDI”

La presente invenzione ha per oggetto un procedimento per la sintesi “one pot” di idrazine sostituite, e di corrispondenti idrazidi, a partire da idrazoni e azine di composti carbonilici e da sistemi biciclici aromatici contenenti una unità idrazonica (quali i derivati dell’indazolo) o azinica (per esempio la ftalazina), raggruppabili nelle formule Ia e Ib:

dove R, R1, R2 e R3, indipendentemente tra loro, rappresentano idrogeno, alchile o arile, almeno uno di R, R1, R2 e R3 essendo diverso da idrogeno, e R e R5 hanno i significati precisati per R, R1, R2 e R3, oppure sono uniti fra loro a formare un anello cicloalifatico o aromatico.

Secondo l’ invenzione, i composti Ia e Ib vengono ridotti alle corrispondenti idrazine mediante l’impiego di trimetilammina borano

di basso costo, stabile e disponibile in commercio, con rese generalmente altissime e in ogni caso superiori a quelle economicamente realizzabili con altri reattivi. Inoltre, se la riduzione viene effettuata in precedenza d’un acido organico si può giungere direttamente alle corrispondenti idrazidi.

Sono noti procedimenti di preparazione di idrazine, a partire da idrazoni, tosilidrazoni o benzoilossicarbonilidrazoni con borani (Y. Kikugawa, M. Kawase, Syntetic Communications, 9. 1979, 49; G. W. Kabalka, J. D. Baker, G. W. Neal, JOC, 42, 3, 1977, 512-517; D. Enders, H. Schubert, Angew. Chem.. Int. Ed. Engl., 23, 5, 1984, 365-366), procedimenti caratterizzati tuttavia da alto costo, e/o scarsa stabilità, e/o difficile reperibilità dei borani impiegati, e/o da rese insoddisfacenti.

Secondo l’invenzione, i composti Ia e Ib vengono fatti reagire con NMe3.BH3 in un solvente inerte, in presenza di acidi minerali allorché si desidera ottenere un’idrazina, e/o di acidi organici allorché si desidera ottenere un’acilidrazide. In qualità di solventi si possono impiegare idrocarburi aromatici, di preferenza toluene o xilene, oppure alcoli inferiori, oppure gli stessi acidi organici dei quali si vuole ottenere l’idrazide. Come acidi minerali si possono usare idracidi, acido solforico o fosforico. Si preferisce l’impiego di HCl; si può usare acido cloridrico acquoso o, ancor più preferibilmente, HCl anidro. Acidi organici impiegabili come acilanti possono ovviamente essere i più svariati, sia alifatici, sia cicloalifatici, sia aromatici, sia eterociclici. Acidi organici particolarmente preferiti come solventi sono gli acidi alifatici inferiori.

Il rapporto in equivalenti fra NMe3.BH3 e composto Ia o Ib è compreso fra 1:1 e 2:1, di preferenza fra 1:1 e 1,5:1. Nella maggior parte dei casi si raggiungono ottimi risultati con un rapporto in equivalenti sostanzialmente corrispondente a 1:1. Le temperature di reazione sono comprese fra 0° e 150°C.

Gli esempi che seguono valgono a illustrare l’invenzione.

ESEMPIO 1

SINTESI DELLA 1-BENZIL-2,2-DIMETILIDRAZINA CLORIDRATO

In un pallone da 100 mi a due colli munito di ancoretta magnetica, anidrificato alla fiamma, si aggiunge l'ammina borano (0.7161 g, 9.8 mmoli, 0.667 eq) e l'idrazone TI (2.1765 g, 0.01468 moli, 1 eq); si scioglie il tutto con 20 ml di toluene anidro. Sotto agitazione e raffreddando con bagno di ghiaccio si gorgoglia HCl nel pallone di reazione mediante un tubo di vetro piegato ad angolo, inserito in un quick fit; si ha subito reazione esotermica con intorbidimento della reazione fino ad avere una sospensione bianca molto densa; un gorgogliatore con H2SO4 collegato al secondo collo indica quando il toluene è saturo di HCl e la reazione è finita; dopo un’ora, in TLC (eluente Et2O) la reazione di riduzione è completa: non c’è idrazone ma si vede l'idrazina, Tammina borano e il toluene).

Si filtra su setto e si lava il precipitato con toluene e dopo con esano ottenendo 2.7405 g di prodotto T28 come solido bianco.

Resa = 97%

NOTA: conducendo la reazione in MeOH ed usando una soluzione al 37% o al 10% di HCl invece dell’acido gassoso, si ha riduzione dell’idrazone T1 a idrazina T28 ma si ottiene anche l’alcool benzilico come sottoprodotto (derivante dall’idrolisi dell’idrazone e riduzione della benzaldeide). Con H2SO4 concentrato si hanno gli stessi problemi oltre alla parziale riduzione dell’acido solforico a solforoso da parte dell’ animino borano.

Formula bruta = C9H15Cl N2

PM = 186.68

P.F. = 133-135°C (cristallizzato da toluene/etanolo; solido bianco) Nel riferimento 3 (C.A.) è riportata una resa del 72-83% per la sintesi dell’idrazina ma non è indicato come.

ESEMPIO 2

SINTESI DELLA 1-BENZIL-1 -ACETIL-2,2-DIMETILIDRAZINA

In un pallone da 100 mi a due colli con ancoretta magnetica e ricadere si aggiunge l’idrazone 91 (2.009 g, 0.01356 moli), l’ammina borano ( 0.9947 g, 0.01363 moli) e l’AcOH glaciale (15 ml) e si scalda a riflusso per 4\

Si concentra al pulsor; si riprende il grezzo con AcOEt e si lava con soluzione satura di NaHCO3 aggiungendo NaHCO3 a spatolate finché non cessa l’effervescenza (TAcOH nella fase acquosa rende in parte solubile l’idrazide 90 in quest’ultima); la fase acquosa viene estratta per due volte con AcOEt; le fasi organiche riunite e anidrificate sorio anidrificate con Na2SO4 e concentrate al pulsor ottenendo 2.4856 g di grezzo come olio giallognolo opaco che viene purificato per cromatografìa gravimetrica (eluente ETP : Et2O = 1 : 1 ; AcOEt quando inizia a uscire l’idrazide 90).

1° frazione = 0.4238 g costituita (dall’NMR) dall idrazina 97 (53.8%) l’idrazina 96 (46.2%).

Resa dell’idrazina 97 = 7%

Resa dell’idrazina 96 = 8.1%

2° frazione = idrazide 90 1.9803 g.

Resa = 76%

1. S. Wawzonek, E. Yeakey, JACS 1960, 82, 5718.

2. R. F. Smith, et al., J Heter. Chem., 1981, 319.

ESEMPIO 3

SINTE SI DELLA l BENZIL1ACETIL 2 2 DIMETILIDRAZINA

In un pallone da 250 mi a 3 colli munito di ancoretta magnetica, ricadere con rubinetto in testa, quick fit con un tubo di vetro piegato ad angolo, il tutto anidriiicato alla fiamma e sotto flusso d'azoto, si aggiunge il borano (2.907 g, 0.040 moli, 1 eq); mediante siringa si aggiunge l'idrazone 91 (5.820 g, 0.039 moli, 1 eq) sciolto in 60 ml d i xilene anidro (per distillazione). Sotto agitazione si gorgoglia HCl nel pallone di reazione mediante il tubo di vetro; si ha subito reazione esotermica con intorbidimento della reazione fino ad avere una sospensione bianca molto densa; una valvola a cloruro di calcio, posta sul terzo collo, con una cartina al tornasole indica quando la soluzione è satura di HCl (un’ora circa); dopo la prima reazione acida della cartina si interrompe il flusso di HCl e si lascia in agitazione per 15' a t.a. per poi riprendere a gorgogliare HCl fino alla seconda reazione acida della cartina (in TLC con eluente Et2O la reazione di riduzione è completa: non c'è l’idrazone 91 ma si vede l'idrazina 56 e il borano); . si aggiunge mediante siringa l'AcOH (6.8 ml, 0.119 moli, 3 eq) e si lascia sotto agitazione per la notte a t.a. catturando l’HCl che si sviluppa con una trappola, contenente una soluzione satura di soda, posta tra la rampa dell’azoto e il rubinetto in cima al ricadere. Si scalda a riflusso per 2 ore: nella prima ora si ha sviluppo di HCl e riscaldamento della trappola. In TLC (eluente Et2O) la reazione è completa: non si vede l'idrazina ne sottoprodotti ma solo l’idrazide 90 e xilene. Lavo la soluzione con soluzione satura di NaHCO3 (2 x 50 ml); le fasi acquose riunite vengono estratte con AcOEt (1 x 50 ml); le fasi organiche riunite sono anidrificate con Na2SO4 e concentrate al pulsor ottenendo 9.705 g di grezzo che viene purificato per distillazione con Claisen: si ottengono 7.1136 g di idrazide 90 come olio incolore. P.e. = 105°C/0.9 mbar, puro all'NMR.

Resa = 95%

NOTA: la sintesi dell’idrazone può essere condotta in xilene azeotropando l’acqua che si libera (resa quantitativa) con un apparecchio di Marcusson e continuare la sintesi dellidrazide senza isolare lidrazone: la resa finale è uguale.

ESEMPI 4-7

Operando secondo l 'Esempio 3 si ottengono le idrazidi sottoindicate, con le rese precitate.

I composti con R=Ph e 1 sono noti in letteratura (R. F. Smith et al., J. Heter. Chem. 1981, 319; S. Wawzonek et al., JACS 1960, 82, 5718). I dati del composto con R=Et sono riportati qui di seguito

Formula bruta = C12H18ON2

P.M. = 206.29

P.e. = 130C° / 2.28 mmHg

Rf = 0.51; eluente Et2O; 0.35 eluente ETP : Et2O = 1 : 1; UV, KMnO4, visibile.

Spettrometria di massa ad alta risoluzione: massa calcolata = 206.1419134; massa trovata = 206.1396.

Dati spettroscopici:

<1>H NMR (CDCl3, 300 MHz);

I dati del composto

H3CV ^CH3

N

I

N ^Ph

H3C

sono ì seguenti:

Pf = 79-81 °C (cristallizzato dà CH2Cl2/Pentano; solido bianco)

Dati spettroscopici:

<1>H NMR (CDCl3, 300 MHz);

ESEMPI 8-9

Operando come descritto nell’Esempio 1 si ottengono le seguenti idrazine:

H CH3 H

Ph<X>N-<N>^<Ph >HCl

resa = 95% resa = 92%

Del composto (1) è nota la base libera (S. Wawzonek et al., JACKS 1960, .32, 5718). I dati di (2) sono riportati qui di seguito:

Formula bruta = C15H19N2Cl

P.M. = 262.78

P.f .= 167°C (cristallizzato da Me0H/Et2O)

Rf = 0.79; eluente. Et2O; UV, KMnO4, Drag. Visibile

[α]D<25 >= -52.7 (c = 2 g/100 ml cloroformio)

[α]578 = -54.9 (c = 2 g/100 ml cloroformio)

[α]546 = -54.6 (c = 2 g/100 ml cloroformio)

Analisi elementare C (%) H (%) N (%) Teorico 68.50 7.30 10.70 Trovato 67.40 6.89 10.34

Dati spettroscopici:

NMR (CDCl 3, 300 MHz);

ESEMPIO 10

Per la sintesi di 174 (non è noto in letteratura) si è impiegata anidride acetica per ragioni di regiospecificità nell’acilazione.

Si opera come nell’Esempio 2, usando però toluene come solvente. Si predispone l’ammina borano (3.163 g, 43.36 mmoli, 1 eq); mediante siringa si aggiunge l'idrazone 172 (9.6965 g, 73.23 mmoli, 1 eq) sciolto in 20 ml di toluene anidro e dopo 180 ml per sciogliere il tutto. Si opera come prima con HCl gassoso.

Quando il pallone di reazione si è raffreddato a temperatura ambiente si aggiungono mediante siringa la NEt3 (26 ml, 0.186 moli, 4.3 eq) e Ac2O (15 ml, 0.158 moli, 3.7 eq); si scalda a riflusso per 1 ora.

Si concentra al pulsor; il grezzo è trattato con una soluzione satura di NaHCO3 (2 x 50 ml); le fasi acquose riunite vengono estratte con Et2O (1 x 50 ml); le fasi organiche riunite sono anidrificate con Na2SO4 e concentrate al pulsor ottenendo 15.574 g di grezzo che viene purificato per cromatografia sotto vuoto: prima usando come eluente CH2Cl 2: ETP = 1 : 1 e poi Et2O : ETP = 1 : 1 ottenendo 6.951 g di idrazide 174 pura all’NMR come olio incolore.

Formula bruta = C17H20N2O

P.M. .= 268.35

R.f. = 0.47; eluente: ETP : Et2O = 3 : 7; UV visibile

[α]D<25 >= -43.4 (c = 2 g/100 ml cloroformio)

[α]578 = -45.5 (c = 2 g/100 ml cloroformio)

[α]546_= -52.3 (c = 2 g/100 ml cloroformio)

Dati spettroscopici:

<1>H NMR (CDCl 3, 300MHZ);

NB: lidrazide 174 è costituita da una miscela dei due rotameri (maggioritario : minoritario = 78% : 22%) con un tempo di interconversione superiore ai tempi dell’NMR.

IR/FT (film liquido) v (cm'l):

3273 (v NH); 1656 (v C=0); 1605, 1494 (arC-C); 732, 701 (δ e γ CH aromat.).

ESEMPIO 11

(R )- N-BENZIL- N-[2-(METOSSIMETIL) PIRROLIDIN- 1-IL]

ACETAMMIDE

OCH3 ,OCH3

1) BH3N(CH3) ACOH 1H3C <X>N-N'

2) A3⁄40

Ph

177

Nel caso dell’idrazone 177, usando la tecnica con HCl gassoso si ha parziale demetilazione nella fase di acilazione; si usa anidride acetica perché si hanno rese basse utilizzando il solo acido acetico come acilante.

In un pallone da 100 ml a 2 colli munito di ancoretta magnetica, ricadere con rubinetto in testa, il tutto anidrificato alla fiamma e sotto flusso d'azoto, si aggiunge l'ammina borano (0.398 g, 5.302 mmoli, 1 eq); mediante siringa si aggiunge l'idrazone 177 (1.152 g, 5.281 mmoli, 1 eq) sciolto in 2 ml di AcOH e dopo 19 mi per sciogliere il tutto.

Si scalda a riflusso per 1<h >e dopo si aggiunge Ac2O (3.5 ml, 7 eq.) e si continua a scaldare a riflusso per altre 3<h>

Si concentra a pressione ridotta, si aggiungono 20 ml di soluzione satura di NaHCO3 e si estrae con Et2O (3 x 20 ml); si anidrifìca la fase organica con Na2SO4 e si concentra al pulsor ottenendo 1.3409 g di grezzo.

Si purifica per cromatografia sotto vuoto (eluente: ETP : Et2O = 8 : 2) ottenendo 0.9437 g di idrazide 175 come olio giallo, pura all’NMR.

Resa = 68.2%

Formula bruta =

P.M. = 262.17

Rf = 0.27 (eluente Et2O);

[α]D = 57.6 (CHCl3; C = 5.286 g/100 ml);

[ex] 5g7 = 60.2 (CHCl3; C = 5.286 g/100 ml); Dati spettroscopici:

Ή NMR (CDCl 3, 300 MHz);

<13>C NMR DEPT (CDCl 3, 300 MHz);

IR/FT (film liquido) v (cm-l):

1661 (v CO ); 732, 701 ( CH arom.).

MASSA (EI), m/z;

236 (M<+>+1); 114 (M<+>-N(Ac)Bz);91 (C7H7<+>);

Claims

RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione di idrazine o idrazidi sostituite a partire da composti di formula Ia o Ib

dove R, R1, R2 e R3, indipendentemente tra loro, rappresentano idrogeno, alchile o arile, almeno uno di R, R1, R2 e R3 essendo diverso da idrogeno, e R4 e R5 hanno i significati precisati per R, R1, R2 e R3, oppure sono uniti fra loro a formare un anello cicloalifatico o aromatico. caratterizzato dal fatto che tali composti vengono ridotti con trimetilammina borano, NM3.BH3, in presenza di acidi organici qualora si vogliano ottenere le idrazidi.
2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che la riduzione viene effettuata in solvente inerte, in presenza di acidi minerali.
3. Procedimento secondo le rivendicazioni 1-2, caratterizzato dal fatto che come solventi s’impiegano idrocarburi aromatici o alcoli inferiori, in presenza d’un acido minerale scelto nel gruppo costituito da idracidi, acido solforico o acido fosforico e/o di acidi organici qualora si vogliano ottenere le idrazidi.
4. Procedimento secondo le precedenti rivendicazioni, caratterizzato dal fatto che come acido minerale s’impiega HCl anidro o acquoso.
5. Procedimento secondo le precedenti rivendicazioni, caratterizzato dal fatto che come acido organico s’impiega un acido scelto nel gruppo costituito da acidi alifatici, cicloalifatici, aromatici ed eterociclici.
6. Procedimento secondo le precedenti rivendicazioni, caratterizzato dal fatto che si opera con un rapporto in equivalenti fra NMe3.BH3 e composto la o Ib compreso fra 1:1 e 2:1, di preferenza fra 1 :1 e 1,5:1, ancor più preferibilmente sostanzialmente corrispondente a 1:1.
7. Procedimento secondo le precedenti rivendicazioni, caratterizzato dal fatto che si opera a temperature comprese fra 0°C e 150°C.
8. Un composto scelto nel gruppo costituito da a) 1 -benzil- 1-acetil-2,2-dimetilidrazina; b) 1 -benzil- 1-propionil-2,2-dimetilidrazina; c) 1 -benzil- 1-(2-metil)benzoil-2,2-dimetilidrazina; d) 1-benzil- 1 -acetil-2-( 1 -fenil)etil-idrazina; e) (R)-N-benzil-N-[2-(metossimetil)pim>lidin- 1 -il]acetammide.