ITFI20000107A1 - Strumentazione per la misura ed il controllo del contenuto di glucosio, lattato o altri metaboliti in fluidi biologici - Google Patents

Description

Descrizione dell'invenzione industriale dal titolo:

“STRUMENTAZIONE PER LA MISURA ED IL CONTROLLO DEL CONTENUTO DI GLUCOSIO, LATTATO O ALTRI METABOLITI IN FLUIDI BIOLOGICI"

Settore dell’invenzione

La presente invenzione riguarda il settore dei trasduttori di misura, dei circuiti elettronici degli strumenti di misura del contenuto di glucosio per impiego personale autonomo.

in particolare l’invenzione si riferisce ad una strumentazione destinata a migliorare la sicurezza e la flessibilità d'impiego e le prestazioni di misura degli apparati per la determinazione quasi continua del glucosio o di altre molecole nei liquidi extracellulari.

Stato dell’arte

Dalla letteratura medica è nota la necessità di disporre di strumentazione dedicata che permetta la misura quasi continua della concentrazione nel sangue dei pazienti di alcune molecole specifiche, quali glucosio, lattato ed altre, e sono stati sviluppati molti strumenti dedicati a tali misure.

Uno dei problemi più gravi è stato individuato nella eccessiva invasività dei noti metodi di misura che prevedono l’accesso diretto a vasi sanguigni.

D'altra parte, le ricerche effettuate nel settore hanno dimostrato la validità delle misure della concentrazione di dette molecole nei liquidi extracellulari che sono correiabili in modo preciso alle corrispondenti concentrazioni ematiche.

La crescente domanda di controllo e cura del diabete ha quindi comportato da parte degli specialisti medici l’aumento della richiesta di strumenti di misura miniaturizzati e indossabili dal paziente che permettano di effettuare in modo automatico ed autonomo, per periodi di tempo di durata superiore alle 24 - 48 ore, determinazioni quasi continue del livello di glucosio nel sangue o in liquidi intracellulari, onde valutare l'andamento circadiano di tale parametro nelle condizioni di normale attività comportamentale del paziente.

Strumenti di questo tipo sono stati descritti nella letteratura e hanno formato oggetto di brevetti, quali i brevetti IT1170375 e IT 1231916, e di fatto costituiscono la sezione di misura dei “pancreas artificiali”, come descritti ad esempio neH’articolo di W.J. Spencer - A review of Programmed Insulin Delivery Systems - pubblicato nella rivista IEEE Transactions on Biomedical Engineering, voi. BME-28, N.3,March 1981, pag. 237 e seg., nel quale l’apparato di misura è rappresentato in forma schematica a blocchi nella Figura 3 a pag. 239: in detta figura la sezione di misura è descritta come costituita dai tre blocchi: sensore di misura del glucosio, minicomputer, sistema di visualizzazione della misura.

Nell’articolo di J.C.Pickup e D. Rothwell pubblicato nella rivista Medicai & Biological Engineering & Computing, 1984,22, pag. 385 e seg., al punto 13 voce “Glucose Sensors”, sono descritte due tipologie di sensori di misura del livello di glucosio, una per impiego impiantabile sottocute e una per impiego extracorporeo: entrambe le soluzione presentano vantaggi e difetti, che vengono brevemente elencati di seguito.

Il tipo impiantabile, che comprende il sensore a contatto diretto con i liquidi extracellulari montato su un circuito elettronico miniaturizzato, esegue le misure all’interno del corpo paziente e trasmette i risultati, in forma opportunamente amplificata e codificata, al sistema di memorizzazione e elaborazione extracorporeo mediante un accoppiamento elettromagnetico, che permette di superare la barriera cutanea senza contatto elettrico, e che permette anche di trasferire dall’esterno all'interno del corpo l'energia necessaria per il funzionamento del circuito elettronico.

La tipologia di strumento in versione impiantabile presenta il vantaggio di una completa separazione del paziente rispetto al sistema esterno, ma risulta applicabile solo se si dispone di un trasduttore di misura estremamente stabile nel tempo: la soluzione sarebbe certamente ideale per un “pancreas artificiale" terapeutico per un singolo paziente, ma non potrebbe soddisfare la necessità clinica di poter venire applicato, e dopo breve tempo venire rimosso, in modo da essere applicato ad una molteplicità di pazienti per scopi diagnostici.

Il secondo tipo, particolarmente adatto per controlli diagnostici di durata temporale limitata a qualche giorno, richiede l’accesso transcutaneo mediante ago per il circuito idraulico bidirezionale realizzato mediante fibre cave, che permettono di pompare un'opportuna soluzione liquida in una fibra semipermeabile posta nel corpo del paziente, ove detta soluzione può prelevare attraverso una membrana filtrante le molecole di glucosio presenti nel liquido extracellulare, e riportare il campione liquido contenente il glucosio al trasduttore di misura montato nello strumento portatile.

Il campionamento viene realizzato mediante una pompa controllata da un microprocessore operante in base ad un programma residente di tipo Firmware, attivabile in base a scelte e parametri selezionabili da un operatore esterno, e in grado, dopo l’attivazione e in modo totalmente automatico fino ad un successivo intervento dell’operatore esterno, di gestire detto sistema idraulico di trasferimento dei campioni, e inoltre di effettuare le misure, di elaborarle e memorizzarle, di gestire eventuali valori di soglia di allarme, e di trasferire le misure su richiesta a calcolatori esterni per la memorizzazione permanente e per eventuali ulteriori elaborazioni. Dal punto di vista della sicurezza, poiché lo strumento portatile è dotato di alimentazione elettrica mediante batterìe, non esiste il problema della protezione rispetto alla rete di alimentazione elettrica, mentre tale problema si pone nel caso di impiego di cavo di collegamento fra lo strumento portatile e il calcolatore esterno sia durante la fase di impostazione operativa dei parametri da parte del medico che durante la fase di trasferimento dei valori misurati dallo strumento applicato al paziente al calcolatore esterno.

Le Norme di sicurezza per gli apparati di questo tipo, come ad esempio le norme vigenti richiamate nei D.L. 24 febbraio 1997 n°.46 e 26 febbraio 1998 n°. 95, stabiliscono per questa tipologia di strumenti l’appartenenza alla classe Ila, per la quale sono previsti limiti molto restrittivi per le correnti di fuga da e verso il paziente: l'impiego di alimentazione del dispositivo mediante pile a bassissima tensione e l'adozione di speciali circuiti elettronici permette di limitare, a meno di un centesimo del valore limite ammesso, la corrente di fuga attraverso il conduttore elettrolitico costituito dai tubi idraulici contenenti la soluzione pompata verso il paziente e quella di ritorno; per quanto riguarda invece le correnti di fuga eventualmente veicolate dal cavo di connessione da o verso il calcolatore esterno è evidente che la soluzione proposta in questo brevetto risulta essere definitiva grazie all’impiego di un collegamento ottico.

Per quanto riguarda le caratteristiche del campione fluido da prelevare per la misura, si ricorda che questa classe di strumenti è in grado di gestire campioni di fluidi organici complessi di qualsiasi tipo, ottenuti da sonde impiantate transcutanee, percutanee, impiantabili nelle aree intravascolari o sottocutanee o intraperitoneali, come pure da circuiti fluidici extracorporei quali ad esempio circuiti per dialisi, per emotrasfusioni, per aferesi, eccetera; inoltre le caratteristiche dei filtri facenti parte del sistema idraulico impiantabile definiscono i limiti dimensionali delle molecole prelevabili, e permettono di escludere eventuali fenomeni di interferenza e di inquinamento del sensore.

Sono da considerare come analiti preferiti, alla cui determinazione la presente apparecchiatura è particolarmente adatta, il glucosio ed il lattato.

Scopo dell'invenzione

Un primo scopo della presente invenzione, è quello di proporre una nuova e più efficace soluzione al problema rappresentato dalla misura degli analiti presenti nei fluidi interstiziali.

Sommario dell’invenzione

A tale scopo si è pervenuti con una strumentazione secondo l’invenzione caratterizzata dall'impiego di un trasduttore di pressione per il controllo della regolarità delle misure e comprendente in particolare un trasduttore di tipo fotoelettrico per la trasmissione bidirezionale di informazioni fra il calcolatore esterno e uno strumento di misura del secondo tipo, dotato di trasduttore enzimatico esterno al corpo del paziente.

Secondo l’invenzione il sistema di trasmissione è in grado di garantire il totale isolamento elettrico fra paziente e circuiti elettrici esterni in qualsiasi condizione di impiego anche nella condizione di interfacciamento continuo durante tutta la fase di misura.

In una forma preferita di realizzazione può inoltre essere previsto l’impiego di un sistema di segnalazione di allarme capace di fornire un segnale di vibrazione necessario per pazienti sordi oltre ai normali segnali acustici e luminosi.

L’invenzione può infine essere attuata mediante opportuni circuiti di tipo analogico, digitale, o misto realizzati con tecniche in se note che utilizzano componenti fisici e programmi per microprocessore, o mediante sistemi misti di vario tipo e complessità: tali soluzioni sono indicate nel seguito come soluzioni Hardware, Software, Firmware. Descrizione dettagliata

A titolo di esempio non limitativo:

- la fig.1 rappresenta lo schema a blocchi delle unità funzionali costituenti uno strumento di tipo noto per la misura quasi-continua del livello di glucosio in liquidi organici;

- la fig.2 rappresenta lo schema a blocchi delle unità funzionali costituenti di uno strumento secondo l’invenzione.

Con riferimento agli schemi a blocchi dei disegni, di seguito si descrivono le soluzioni riferite all'applicazione dell'invenzione ad uno strumento del secondo tipo.

Nella Fig. 1 è rappresentato lo schema a blocchi delle unità funzionali costituenti uno strumento già concettualmente noto dai brevetti Italiani anteriori citati precedentemente.

Lo strumento è destinato alla misura quasi-continua del livello di glucosio in liquidi organici ed è dotato di pompa di circolazione della soluzione destinata al prelievo del campione mediante sonda subcutanea a fibra cava.

Nella figura 1:

- tutti i blocchi componenti il vero e proprio sistema di misura sono numerati da 1 a 13;

- i tubi per il trasferimento idraulico verso e dal paziente sono indicati con i numeri 14 e 15;

- il collegamento via cavo fra lo strumento e il sistema di elaborazione dati esterno è indicato con il numero 16.

Nella figura sono indicati con il numero 1 il sistema idraulico comprendente una pompa di movimentazione ad esempio di tipo meccanico a siringa o peristaltica oppure a membrana o piezoelettrica o ancora di altro tipo, della soluzione prelevata dal serbatoio numero 2, che dopo l’invio nell'area sottocutanea del paziente attraverso il tubo capillare 14, dove viene prelevato per diffusione il campione di liquido interstiziale contenente un quantitativo di glucosio proporzionale a quello ematico, riporta allo strumento di misura detto campione attraverso il tubo capillare 15, e dopo la misura lo invia al serbatoio di scarico 3, portata del flusso variabile, sotto controllo del programma specifico del microprocessore, da zero fino a circa 200 pL, cadenza di misura compresa fra 1 e 30 minuti. La misura del livello di glucosio del campione viene effettuata nel blocco 4, comprendente sia la sezione di misura costituita da enzima immobilizzato che libera un quantitativo di ossigeno proporzionale al quantitativo di glucosio presente nella soluzione sia una cella elettrolitica per misure potenziometriche con elettrodi di platino ed argento che genera una corrente di intensità proporzionale al quantitativo di ossigeno presente, ed un circuito elettronico di amplificazione e conversione corrente - tensione, il cui segnale di tensione di uscita, di ampiezza compresa per esempio fra 0 e 3 V, risulta proporzionale al livello di glucosio presente nel campione sotto analisi.

Gli enzimi utilizzati sono la GOD (Glucosio ossidasi: da microorganismo e ricombinante), LOD (lattato ossidasi: da microorganismo e ricombinante), in particolare viene utilizzata la GOD da Aspergillus Niger. Questo tipo di apparecchiatura potrebbe essere utilizzato in modo analogo per altri analiti mediante immobilizzazione di opportuni enzimi quali: HRP (perossidasi: da microorganismo e ricombinante), COD (colesterolo ossidasi: da microorganismo e ricombinante). E’ stata scelta l'immobilizzazione con legami covalenti semplici.

li segnale analogico di tensione viene inviato al blocco 5 dotato di un opportuno sistema di conversione analogico - digitale avente risoluzione pari o superiore ad 8 bit, dal quale il segnale viene inviato in forma digitale al microprocessore operante con parole da 8 a 16 bit con memoria interna RAM di controllo dell'intero strumento 9, accessibile al controllo da parte del medico o del paziente mediante una tastiera 10 e con visualizzazione delle operazioni e delle misure sul visore 11 , microprocessore che inoltre controlla sia il motore della pompa che spinge il flusso nei tubi capillari 14 e 15, e nella cella di misura facente parte del blocco di misura 4, che il sistema di gestione degli allarmi 6 che pilota il generatore di suono 7 (ad esempio cicalino di tipo magnetodinamico o piezoelettrico) e il segnalatore luminoso 8, ad esempio realizzato con lampada LED o ad incandescenza oppure con la gestione di un messaggio di allarme sull'eventuale visore digitale.

I risultati delle misure vengono immagazzinati nel circuito di memoria dati 12, dotato di controllo di uscita seriale che permette il collegamento verso unità esterne attraverso il blocco interfaccia di uscita seriale 13 dotato di opportuni circuiti con optoisolatori (quali ad esempio i componenti 4N25 e simili) oppure di circuiti integrati ad alto isolamento (quali ad esempio il componente MAX 252) installati per la protezione del paziente, e il collegamento viene realizzato mediante il cavo 16.

Nella Fig. 2 è rappresentato lo schema a blocchi della strumentazione secondo l'invenzione.

I blocchi identificati dal numero 1 al numero 13 sono presenti anche nella figura 1, e le funzioni di ogni singolo blocco corrispondono a quelle dei corrispondenti blocchi già rappresentati e precedentemente descritte con riferimento a detta figura 1.

II blocco 17 comprende tutti i componenti elettronici destinati alla realizzazione di un sistema di trasmissione bidirezionale di informazioni digitali mediante un fascio di luce indicato con il numero 20, in grado di permettere la realizzazione di un sistema di comunicazione bidirezionale da e verso un computer esterno (non mostrato in figura).

Vantaggiosamente, tale collegamento è realizzato senza alcun contatto elettrico fra lo strumento di misura applicato al paziente e il computer esterno.

Questo tipo di collegamento, già in se noto in applicazioni informatiche per il collegamento fra computer e unità periferiche quali ad esempio scanner e stampanti, basato su un protocollo denominato IrLAP, definito in tutti i dettagli dall’lnfrared Data Association e continuamente aggiornato da detta Associazione, descritto nei dettagli nella pubblicazione IDA Serial Infrared Physical Layer Link Specification, può ad esempio impiegare componenti quali il ricetrasmettitore ottico modello HP HSDL-1001-011 costituito da un circuito integrato nel quale le informazioni da trasmettere, che entrano ed escono dal microprocessore come segnali elettrici digitali in modo seriale, vengono utilizzate da un circuito integrato HP HSDL-7001 per la modulazione e demodulazione elettrica, nel ricetrasmettitore ottico HP HSDL-1001-011, sia della sorgente di luce infrarossa costituita dall'emettitore di luce a stato solido, che del rivelatore costituito da un fotodiodo a stato solido.

L'impiego di un sistema ottico a luce infrarossa di questo tipo come mezzo di comunicazione costituisce un importante fattore di miglioramento della sicurezza per la applicazione prevista nel sistema di collegamento fra lo strumento applicato al paziente e il sistema informatico esterno: questo metodo di trasmissione, che è intrinsecamente caratterizzato da impedenza elettrica di isolamento di valore infinito fra paziente e sistema informatico esterno, risulta essere superiore ai sistemi tradizionali, i quali presentano necessariamente un valore definito di impedenza di isolamento fra paziente e sistema informatico esterno.

Al contrario, una realizzazione mediante trasmissione bidirezionale via radio non potrebbe venire adottata senza possibili gravi inconvenienti in quanto il sistema con onde elettromagnetiche risulta condizionato da inquinamento elettromagnetico sia attivo che passivo.

Solo il sistema fotoelettrico descritto per il blocco 17 permette di realizzare una trasmissione bidirezionale intrinsecamente sicura in grado di permettere la trasmissione delle informazioni dalla unità di misura verso il computer esterno e quella dei comandi e dei programmi da detto computer verso l'unità di misura, e inoltre consente di realizzare notevoli semplificazioni e riduzioni di costo nelle fasi di qualificazione dello strumento e in quelle di controllo e misura della qualità in fase di produzione industriale.

Secondo una ulteriore caratteristica vantaggiosa della strumentazione, è previsto un blocco 18 comprendente un trasduttore di misura delle pressione con tutti i relativi componenti elettronici destinati alla realizzazione di un sistema di misura continuo della pressione nel sistema idraulico di circolazione del fluido di trasferimento del campione da misurare, e, a titolo di esempio non limitativo un tale trasduttore può essere realizzato con il componente ADP 3131 prodotto dalla Mitsubishi.

L’informazione disponibile per ogni misura risulta perciò costituita sia dal valore di tensione proporzionale al contenuto di glucosio del campione che dal valore della pressione presente nel circuito al momento della misura, ricordando che tale valore può essere positivo o negativo rispetto alla pressione esterna e viene trasferita al microprocessore attraverso il convertitore analogico - digitale del blocco 5.

La disponibilità del valore di pressione risulta molto importante perché permette di scartare le misure il cui valore può venire influenzato dalla presenza di anomalie transitorie nel circuito idraulico, quali ad esempio microbolle gassose, che rendono instabile la lettura, dalla perdita di tenuta del circuito idraulico causate da danni ai tubi o alle microfibre, che fanno cadere verso zero il valore della pressione.

La disponibilità del valore delle pressione permette quindi al personale medico di individuare rapidamente la presenza di irregolarità di varia natura, quali presenza di microbolle, danneggiamenti del sistema idraulico o della fibra cava, formazione di coaguli o di ostruzioni di origine biologica o meccanica, formazione di depositi nei microtubi, eccetera.

Secondo una ulteriore caratteristica vantaggiosa della strumentazione, è previsto un blocco 19 comprendente i componenti elettromeccanici ed elettronici destinati alla realizzazione di un sistema di allarme a vibrazione, che in aggiunta ai sistemi acustico e luminoso già presenti nei blocchi 10 e 11, permette di migliorare in modo significativo la awertibilità da parte del paziente dell'eventuale segnale di allarme, e a titolo di esempio non limitativo un tale sistema di allarme può essere realizzato mediante un micromotore con massa eccentrica modello A6B-09/W3B3 prodotto dalla CIK.

Claims (18)

1. Rivendicazioni 1. Strumentazione per la misura quasi continua del quantitativo di analiti presenti in un fluido biologico interstiziale, comprendente: un sistema idraulico (1) capace di prelevare la soluzione da un serbatoio (2), e inviarla nell’area sottocutanea del paziente attraverso un tubo capillare (14) , dove il campione opportunamente filtrato di liquido interstiziale viene prelevato attraverso un tubo capillare (15) che trasferisce allo strumento detto campione e dopo la misura lo invia ad uno scarico (3); un blocco di misura (4), da cui un segnale analogico di tensione viene inviato a un blocco di conversione analogico - digitale (5) dal quale il segnale viene ancora inviato in forma digitale ad una unità di controllo a microprocessore; un sistema di gestione degli allarmi (6); una memoria dati (12) e un blocco interfaccia di uscita (13), caratterizzata dal fatto di comprendere un blocco (17) di trasmissione bidirezionale, tra detto blocco di interfaccia (13) ed una unità di calcolo esterna, di informazioni digitali in forma di un fascio di luce opportunamente modulato.
2. 2. Strumentazione secondo la rivendicazione 1, in cui detto blocco di trasmissione (17) è provvisto di circuiti ottici ricetrasmettitori .
3. 3. Strumentazione secondo la rivendicazione 2, in cui detti circuiti ottici ricetrasmettitori sono componenti HP HSDL-1001-011 e simili.
4. 4. Strumentazione secondo la rivendicazione 2 o 3, in cui detto blocco di trasmissione (17) è provvisto di opportuni circuiti di modulazione dei circuiti ottici ricetrasmettitori in modo che i segnali luminosi trasmessi e ricevuti rispettino il protocollo di comunicazione ottica IrDA Infrared Data Association.
5. 5. Strumentazione secondo la rivendicazione 1 , caratterizzata dal fatto di essere dotata di un sistema (18) di misura continuo della pressione nel sistema idraulico di circolazione (1) del fluido di trasferimento del campione da misurare.
6. 6. Strumentazione secondo la rivendicazione 1 , caratterizzata dal fatto che detto sistema di gestione degli allarmi è dotato di un dispositivo di allarme a vibrazione (19).
7. 7. Strumento secondo una o più delle rivendicazioni precedenti, in cui il sistema idraulico (1) comprende una pompa di movimentazione, di un tipo a scelta fra meccanico, a siringa, peristaltico, a membrana o piezoelettrico, della soluzione prelevata dal serbatoio (2).
8. 8. Strumento secondo una o più delle rivendicazioni precedenti in cui dopo detto invio di soluzione nell’area sottocutanea del paziente attraverso un tubo capillare (14) detto campione di liquido interstiziale viene prelevato per diffusione attraverso una membrana filtrante.
9. 9. Strumento secondo una o più delle rivendicazioni precedenti, in cui dopo la misura detto campione è inviato al serbatoio di scarico (3) con un flusso di portata fino a 200 μ!_ e tempo di misura fino a 10 minuti.
10. 10. Strumentazione secondo una o più delle rivendicazioni precedenti, in cui detti analiti sono glucosio o lattato.
11. 11. Strumentazione secondo la rivendicazione 10, in cui la misura del livello di glucosio o di lattato dei campione viene effettuata mediante enzima immobilizzato che libera un quantitativo di ossigeno proporzionale al quantitativo di glucosio o di lattato presente nella soluzione; essendo gli enzimi utilizzati la GOD (Glucosio ossidasi: da microorganismo o ricombinante) o la LOD (lattato ossidasi: da microorganismo o ricombinante) ed essendo detti enzimi immobilizzati con legami covalenti semplici.
12. 12. Strumentazione secondo la rivendicazione 10, in cui per la determinazione del glucosio, è stata utilizzata la GOD da Aspergillus Niger.
13. 13. Strumentazione secondo una o più delle rivendicazioni precedenti in cui la misura dell'analita viene effettuata mediante una cella per misure potenziometriche con elettrodi di platino ed argento che genera una corrente di intensità proporzionale al quantitativo di ossigeno presente; il circuito elettronico di amplificazione e conversione corrente - tensione, ha un segnale di tensione di uscita, di ampiezza compresa fra 0 e 3 V e risulta proporzionale al livello di analita presente nel campione sotto analisi.
14. 14. Strumentazione secondo una o più delle rivendicazioni precedenti in cui detto blocco (5) ha una risoluzione pari o superiore ad 8 bit.
15. 15. Strumentazione secondo una o più delle rivendicazioni precedenti, in cui detto blocco interfaccia (13) è provvisto di un’uscita seriale e di opportuni circuiti con optoisolatori singoli o con circuiti integrati isolatori a protezione del paziente.
16. 16. Strumentazione secondo la rivendicazione 15, in cui detti circuiti optoisolatori sono componenti 4N25 e simili.
17. 17. Strumentazione secondo la rivendicazione 15, in cui detti circuiti integrati isolatori sono componenti MAX 252 e simili.
18. 18. Strumentazione secondo la rivendicazione 6, in cui detto generatore di vibrazioni è un componente A6B-09/W3B3 prodotto dalla CIK (nome commerciale) e simili