IT9021318A1 - Intermedi per agenti chelanti con simmetria prefissata, e procedimento per la loro preparazione - Google Patents
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Description
Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo: "INTERMEDI PER AGENTI CABLANTI CON SIMMETRIA PREFISSATA, E PROCEDIMENTO PER LA LORO PREPARAZIONE"
La presente invenzione ha per oggetto intermedi particolarmente utili per la preparazione selettiva di agenti chelanti con sirrmetria prefissata, costituiti da derivati 1,7-disostituiti dell'1,4,7,10-tetraazaciclododecano di formula I:
(I)
nella quale
R rappresenta un gruppo formile, o altro gruppo derivabile da esso, mentre
R^ rappresenta un alchile lineare o ramificato eventua^mente sostituito oon gruppi che consentano l'aggancio a proteine (ad esenpio o loro precursori (ad esenpio ; un arilalchile [eventualmente sostituito sulla porzione arilica con uno o più alchili
alcossi , alogeni o quei gruppi che consentono l'aggancio a proteine (ad esenpio ecc.) o loro precursori (ad esenpio ecc.)]; un gruppo
)alcossicarbonilmetile o alcossicarbonil]etile; un gruppo di formula
2
dove n = 1-4, mentre R è un gruppo formile libero o protetto (ad esenpio acetale) o un suo precursore.
I composti di formula I si prestano per la preparazione selettiva di chelanti 1,4,7,10-tetraazaciclododecanici con simmetria prefissata, per sostituzione degli atomi di idrogeno legati alle posizioni 4 e 10 con opportuni gruppi funzionali, eventualmente dopo conversione del residuo 1-formile e di 7-sostituenti suscettibili di trasformazioni in altri gruppi derivabili da essi.
Esenpi non limitativi di composti I sono quelli nei quali è un alchile benzile, trifenilmetile, t-butossicarbonilmetile, eppure 2
un grippo di formula dove n = 1 o 2 e R è un gruppo - oppure l,3-diossol-2-ile.
L 1invenzione ha inoltre cane oggetto un procedimento per la preparazione dei composti di formula I, caratterizzato dal fatto che derivati monosostituiti di formula II (dove R1 ha i significati sopra indicati) vengono convertiti, per reazione oon dialchilacetali della N,N-dialchilformammide (III), in ottaidro-
tetraazaciclootta[cd]-pentaleni 7-sostituiti di formula IV (dove R1 ha i significati sopra indicati) che a loro volta vengano sottoposti a idrolisi, secondo lo schema qui rappresentato:
3 4
dove R e R , uguali o diversi tra loro, rappresentano alchili di preferenza etile o metile.
La preparazione degli 1,4,7,10-tetraazaciclododecani 1-R1-sostituiti di fonnula II avviene secondo metodi di per se noti, mediante reazione di composti R^-X (dove X rappresenta un gruppo uscente, di preferenza un alogeno cane cloro o brano) con un forte eccesso di 1,4,7,10-tetraazaciclododecano, in solventi inerti, per esenpio acetonitrile. Il rapporto molare fra R^-X e tetraazaciclododecano è compreso fra 1:5 e 1:15, ed è di preferenza pari a 1:10. Si opera di preferenza alla temperatura di riflusso del solvente; il raffreddamento della miscela al termine della reazione provoca la precipitazione di parte del tetraazaciclododecano in eccesso, che viene recuperato e riciclato. Dopo eliminazione del solvente si isola il prodotto dal residuo per cristallizzazione o crcmatografia.
La conversione degli 1-R -sostituiti-l,4,7,10-tetraazaciclododecani di formula II nei corrispondenti prodotti triciclici di formula IV può essere effettuata secondo quanto descritto nel Brevetto Europeo 292689 per l'l,4 ,7,10-tetraazaciclododecano privo di sostituenti, mediante reazione con un Ν,Ν-dialchilformanmide-dialchilacetale III (di preferenza dimetilacetale o dietilacetale della dimetilformammide) in solventi costituiti per esempio da idrocarburi o alogenoidrocarburi arm atici, alitatici o cicloalifatici, da dialchileteri , da alcanonitrili, a tenperature comprese da circa 60 a circa 180°C, di preferenza alla temperatura d'ebollizione della miscela, distillando l'azeotropo alool-solvente e la dialchilannòna formantisi. Si preferisce inpiegare un eccesso di III, preferibilmente in ragione di 2-4 moli/mole di II. Per evaporazione del solvente a pressione ridotta si isolano direttamente i derivati IV, generalmente sotto forma di oli di elevata purezza. Tali derivati sono nuovi (con eccezione dell'l-etilderivato, vedi USP 4085 106) e formano anch'essi oggetto della presente invenzione .
In alternativa, i ccnposti triciclici IV si possono ottenere anche per alchilazione dell'ottaidro-tetraazacicloottapentalene non sostituito V con i predetti ccnposti R^-X:
(IV)
Il composto V è a sua volta ottenibile da 1,4,7,10-tetraazaciclododecano e dimetilformaimdcie-dialchilacetale, cane descritto in USP 4085 106.
Infine, l'idrolisi degli ottaidro-5H,9bH-2a,4a,7,9a-tetraazaciclootta[cd]pentaleni 7-sostituiti di formula IV avviene per riscaldamento degli stessi in soluzione idroalcolica (di preferenza idrcmetanolica o idroetanolica) , il rapporto in volane acqua/alcool essendo compreso fra 1:3 e 3:1, di preferenza essendo pari a 1:1. La temperatura di reazione non è critica; può andare da temperatura ambiente a quella di riflusso; al termine dell'idrolisi si elimina il solvente a pressione ridotta e si isolano i composti I dal residuo mediante cristallizzazione o cromatografia. Gli esenpi che seguono illustrano, senza limitarlo, il procedimento secondo l'invenzione.
Esenpio 1
1-Benzil-l ,4,7,10-tetraazaciclododecano
Una soluzione di benzile bromuro (4,96 g; 0,029 moli) in acetonitrile (50 mi) è aggiunta in 1 h a una soluzione di 1,4,7,10-tetraazaciclododecano (50 g, 0,29 moli) in acetonitrile (450 mi) a riflusso in atmosfera inerte.
Dopo 30 minuti dal termine dell'aggiunta la miscela di reazione è raffreddata a 5eC ottenendo precipitazione di una parte di 1,4,7,10-tetraazaciclododecano in eccesso. Dopo filtrazione la miscela di reazione è evaporata a pressione ridotta e il residuo, sciolto in soluzione acquosa di carbonato di sodio al 5% (200 mi), è estratto con toluene (3x200 mi). La fase organica è lavata con acqua (100 mi), anidrificata ed evaporata a secchezza. Dopo cristallizzazione da etere di petrolio (p.eb. 40-60°C) si ottiene il prodotto (6,8 g) cane solido bianco. Resa 89%.
Utilizzando la medesima procedura saio stati preparati:
a) l-Esadecil-l,4,7,10-tetraazaciclododecano
Esenpio 2
Una soluzione di 2- (2-brcmoetil )-1 ,3-diossolano (16,08 g; 0,087 moli) in acetonitrile (1 litro) è aggiunta in 2 h a una soluzione di 1,4,7,10-tetraazaciclododecano (150 g, 0,87 moli) in acetonitrile (2 litri) a riflusso in atmosfera inerte. Dqpo 30 minuti dal termine dell'aggiunta la miscela di reazione è raffreddata a 5°C e il precipitato ottenuto (1,4,7,10-tetraazaciclododecano in eccesso) è eliminato per filtrazione. Dopo evaporazione a pressione ridotta del filtrato, il residuo è solubilizzato in EtQAc all'ebollizione e per raffreddamento a 5eC precipita un'altra porzione di 1,4,7,10-tetraazaciclododecano. Dopo filtrazione la soluzione è evaporata a pressione ridotta e il residuo purificato per cromatografia su colonna [gel di silice; iscprcpanolo:cloroformio itrietilanuiina = 6/4/2 (v/v/v)3.
Si ottiene il prodotto (20,8 g) cane olio incolore. Resa 88%. Titolo G.C.: 96%
Esenpio 3
1-Trifenilmetil-1,4,7,10-tetrnazaciclododecano
Una soluzione di trifenilcloranetano (8,08 g; 0,029 moli) in acetonitrile (250 mi) è aggiunta in 2 h a una soluzione di 1,4,7,10-tetraazaciclododecano (50 g; 0,29 moli) in acetonitrile (500 mi) a 40°C in atmosfera inerte.
Dopo 1 h dal termine dell'aggiunta la miscela di reazione è raffreddata a 5°C ottenendo precipitazione di una parte di 1,4,7,10-tetraazaciclododecano in eccesso. Dopo eliminazione del solido per filtrazione, la miscela di reazione è evaporata a pressione ridotta e il residuo è stenperato in acqua (500 mi). La risultante sospensione è filtrata e il solido è lavato con acqua (500 mi). Dopo purificazione per cromatografia su colonna [gel di silice; etile acetato: anmaniaca 6N in metanolo = 3/1 (v/v)] si ottiene il prodotto cane solido vetroso bianco
Esenpio 4
7-Benzil-ottaidro -5H,9ba-2a,4a,7.9a-tetraazaciclootta[cd]pentalene Una soluzione di 1-benzil-l ,4,7,10-tetraazaciclododecano (4 g; 0,015 moli) e dimetilfom annd.de dietilacetale (6.88 g; 0,0467 moli) in benzene (40 mi) è scaldata a 80°C in un 1apparecchiatura per distillazione. La conversicaie nel prodotto (seguita per G.C.) è acccirpagnata dalla distillazione dell1azeotrcpo etanolo-benzene. A conversione completa per evaporazione a pressione ridotta della miscela di reazione, si ottiene il prodotto (4,0 g) cerne olio giallo.
Resa 96%
Utilizzando la medesima procedura seno stati preparati:
a) 7-[t-Butossicarbonil )metil]-ottaidro-5H,9hH-2a,4a.7,9a-tetraazacicloottaZòd7pentalene
Olio incolore. Resa 95%
Esenpio 5
7-Benzil-l-fonnil-1 ,4,7,10-tetraazaciclododBcano
Una soluzione di 7-benzil-ottaidro-5H,9bH-2a,4a,7,9a-tetraazaciclootta[cd]pentalene (4 g, 0,015 mol) in acqua/etanolo 1:1 (v/v) (50 mi) è scaldata a riflusso per 1 h. Dopo evaporazione del solvente a pressione ridotta, il residuo è cristallizzato da acetato di etile fornendo il prodotto (3,3 g) cane solido bianco. Resa 75%.
P.f. 64-65°C.
Utilizzando la medesima procedura seno stati preparati:
b) 7-[(t-Butossicarbcnil)metil]-1-formil-l,4,7,10-tetraazaciclododecano Purificato per cromatografia su colonna [gel di silice; metanolo: ammoniaca acquosa al 28% = 10:1 (v/v)]
Olio incolore. Resa 73%
Claims (1)
- RIVENDICAZIONI 1. 1,4,7,10-tetraazaciclododecani 1,7-disostituiti di formula I: (I) nella quale R rappresenta un gruppo formile, o altro gruppo derivabile da esso, mentre rappresenta un alchile lineare o ramificato eventualmente sostituito con gruppi che consentano l'aggancio a proteine (ad esempio ^ ) o loro precursori (ad esenpio un arilalchile [eventualmente sostituito sulla porzione arilica con uno o più alchilialcossi alogeni o quei gruppi che consentono l'aggancio a proteine (ad esempio OH, NH^, GOOH, CHO, SH ecc.) o loro precursori (ad esenpio ; un gruppo)alcossicarbonilmetile o alcossicarbonil]etile; un grippo di farm ilaè un gruppo formile libero o protetto (ad esenpio acetale) o un suo precursore. 2. 1,4,7,10-tetraazaciclododecani 1,7-disostituiti di formula I secondo la rivendicazione 1, in cui R1 rappresenta un alchile benzile trifeniìmetile, t-butos sicarboni Imetile , oppure un gruppo di formulaeppure 1,3-diossol-2-ile . 3. Procedimento per Iti preparazione dei composti secondo le rivendicazioni 1-2, caratterizzato dal fatto che si sottopongano a idrolisi 7-R'*'-sostituiti-ottaidro-5H ,9bH-2a,4a,7, 9a-tetraazaciclootta-[cd]pentaleni di fonnula IV, a loro volta ottenuti mediante reazione di tetraazaciclododecani R^-sostituiti di formula II con dialchilacetali di Ν,Ν-dialchilformammidi (III) o mediante alchilazicne del composto v con ccrposti R^-X, secondo lo schema qui rappresentatodeve R^ ha i significati sopra indicati, X rappresenta un gruppo uscente (di preferenza cloro o brano), mentre R3 e R4, uguali o diversi tra loro, rappresentano alchili di preferenza etile o metile. 4. Cane intermedi utili per la preparazione dei conposti secondo le rivendicazioni 1 o 2, ottaidro-5H,9bH-2a,4a,7,9a-tetraazaciclootta[cd]-pentaleni 7-sostituiti di formula IVnella quale R^ ha i significati sopra indicati, eccezion fatta per etile.
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