IT9021127A1 - Procedimento per la preparazione di precursori di amikacina - Google Patents
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Description
Descrizione dell'invenzione industriale
La presente invenzione è relativa ad un procedimento per la prepara zione di precursori di 0-3-amino-3-deossi-a-D-glucopiranosil-(1→6)-0-[6-amino-6-deossi-a-D-glucopiranosil-(1->4)]-N'-(4-amino-2-idrossi-l-os sobutil)-2-deossi-D-streptamina avente la formula (A)
(A)
Il composto di formula (A) è un antibiotico semisintetico descritto nel brevetto US 3,781,268 e verrà qui di seguito indicato con la sua de nominazione comune "amikacina".
L'amikacina è il prodotto di acilazione sul gruppo aminico in posi zione 1 della 0-3-amino-3-deossi-a-D-glucopiranosil-(1→6)-0-[6-*amino-6-deossi-a-D-glucopiranosil-(1~*4)]-2-deossi-D-streptamina avente la formula (B)
(B) (indicata qui di seguito con la sua denominazione generica "kanamicina A", anche nel caso di derivati della stessa) con acido L-(-)-4-amino-2-idrossibutirrico di formula (C)
(C)
Secondo il brevetto US sopracìtato, l'amìkacina viene preparata per trattamento della 6'-N-monobenzilossicarbonilkanamicina A con un estere attivo dell 'acido L- (-)-N-benzilossicarbonil-4-amino-2-idrossibutirri co, preferibilmente il suo estere con N-idrossisuccinimide di formula (D)
(D)
e per successiva idrogenolisi della l-N-[L-(-)-4-benzilossicarbonilami no-2-idrossibutirril] -6'-N-benzilossicarbonilkanamicina A così ottenu ta.
Successivamente sono stati proposti altri e più vantaggiosi metodi di preparazione per amikacina; tali metodi prevedono la protezione de gli altri gruppi reattivi presenti nella kanamicina A in quanto la pro tezione del solo gruppo NH2 in posizione 6', prevista dal brevetto US 3,781,268, non è sufficiente per garantire l'ottenimento di amikacina con buone rese.
Così il brevetto US 3,974,137 prevede una protezione dei gruppi ami nici con aldeidi; i brevetti US 4,347,354 e US 4,424,343 prevedono una protezione mediante sililazione totale e parziale desililazione .
I brevetti US 4,136,254 e US 4,230,847 descrivono la protezione dei gruppi aminici nelle posizioni 3 e 6' della kanamicina A mediante una preliminare protezione degli altri gruppi aminici per complessazione con un metallo bivalente di transizione scelto tra rame, nichel, cobai to e cadmio, introduzione di un gruppo N-protettivo in ambedue le posi zioni 3 e 6' e rimozione del metallo complessante. Analogamente il bre vetto US 4,297,485 descrive la stessa protezione nelle due posizioni 3 e 6' della kanamicina A mediante complessazione con zinco, introduzione del gruppo protettivo e rimozione del metallo complessante.
In base a questi documenti si ottiene una 3,6'-di-N-Acil-kanamicina A che viene trasformata in amikacina per diretta acilazione del gruppo I-NH2 con il derivato reattivo (D), che conduce all'immediato precurso re dell'amikacina e rimozione dei gruppi protettivi (US 4,136,254 e US 4,230,847) oppure mediante protezione preliminare del gruppo 3"NH2 con un gruppo trifluoroacetile, acilazione in posizione 1 e rimozione dei gruppi trifluoroacetile e benzilossicarbonile (US 4,297,485).
Uno dei metodi più importanti per la preparazione dell'amikacina coinvolge l'uso di 3,6'-di-N-Acil-kanamicina A, preferibilmente la 3,6'-di-N-benzilossicarbonilkanamicina A. Un processo vantaggioso per la preparazione di questi intermedi è perciò assai auspicabile. Infatti i metodi descritti da un lato nei brevetti US 4,136,254 e US 4,230,847 e, d'altro lato, nel brevetto US 4,297,485, utilizzano i metalli com plessanti che sono piuttosto inquinanti. Anche lo zinco, utilizzato se condo il brevetto US 4,297,485, necessita di trattamenti particolari per essere recuperato.
Secondo il brevetto US 4,297,485, il miglior rapporto molare tra ka namicina A/zinco è 1,03/4,55 ma, in una prova di confronto, 1,03 mmoli di kanamicina A e 1,24 mmoli di acetato di zinco diidrato hanno dato una resa del 51% di 3,6'-di-N-benzilossicarbonilkanamicina A contro una resa del 7,3% usando l'acetato di nickel (II) tetraidrato (US 4,136,254 e US 4,230,847) come agente complessante.
E' stato ora trovato che una 3,6'-di-N-Acil-kanamicina A può esse re preparata in modo estremamente semplice complessando la kanamicina A con alluminio, vale a dire con un metallo trivalente e solo trivalente, acilando poi i gruppi aminici nelle posizioni 3 e 6' ed infine decompo nendo il complesso.
E' stato trovato in modo sorprendente che il rapporto substrato/sa le di alluminio nella formazione del complesso può essere da 1:1 a 1:4 e che i rapporti maggiori non sono necessari.
Inoltre è stato trovato che la 3,6'-di-N-acilazione del complesso con alluminio avviene con rese molto elevate e che la decomposizione del complesso in mezzo basico non presenta alcuna difficoltà, a dare la 3,6'-di-N-Acil-kanamicina A pura con rese globali eccellenti.
E' stato infine trovato che, dopo la complessazione, la 3,6'-di-N-acilazione e la decomposizione del complesso con alluminio, si ottiene un residuo veramente minimo della kanamicina A di partenza non reagita.
Cosi, la presente invenzione concerne un procedimento per la prepa razione di una 3,6‘-di-N-Acil-kanamicìna A di formula (I)
(I)
in cui Acil è un gruppo N-protettivo acilante, caratterizzato dal fatto che
(a) si fa reagire la kanamicina A con un sale di alluminio in am biente acquoso-organico;
(b) si fa reagire il complesso con alluminio della kanamicina A co si ottenuto con un derivato reattivo dell'acido di formula (II)
(II) in cui Acil è definito come sopra; e
(c) si decompone il complesso con alluminio della 3,6'-di-N-Acil-ka namicina A così ottenuto in ambiente basico.
Nel passaggio (a) la kanamicina A di partenza è usata di preferenza sotto forma di base libera, disciolta o sospesa in un solvente organico inerte, preferibilmente miscibile con acqua. Solventi organici partico larmente adatti sono composti aprotici polari come il dimetilsolfossi do, la dimetilformamide o la dimetilacetamide.
Come sale dì alluminio è impiegato un sale di alluminio con un aci do debole avente un pKa compreso tra circa 3 e circa 5, preferibilmente l'acetato basico, preparato in modo agevole in soluzione acquosa median te reazione di alluminio cloruro e sodio acetato.
La quantità di sale di alluminio utilizzata per questa reazione è di almeno una mole per mole di kanamicina A di partenza e, in queste condizioni, si ottengono buone rese in prodotto finale, ma il rapporto molare kanamicina A/alluminio può variare da 1:1 a 1:4, preferibilmente da 1:1,5 a 1:4, meglio da 1:2 a 1:3. Maggiori quantità di sale di allu minio non sono necessarie.
La reazione è condotta ad una temperatura da circa 10° a circa 55°C, preferibilmente a 15°-45°C per 2-4 ore.
Nel passaggio (b) la miscela di reazione contenente il complesso con alluminio della kanamicina A è trattato con un derivato reattivo dell'acido (II).
Nella formula (II), Acil è il gruppo N-protettivo acilante che de ve essere introdotto nelle posizioni 3 e 6' della kanamicina A.
I gruppi protettivi comprendono i gruppi bloccanti noti per la pro tezione dei gruppi aminici primari, cioè gruppi acilici che possono es sere rimossi per idrolisi acida blanda od idrogenazione catalitica. Gruppi N-protettivi particolarmente adatti comprendono gruppi alcossi carbonilici, come il t-butossicarbonile ed il t-amilossicarbonile, grup pi aralcossicarbonilici, come il benzilossicarbonile; gruppi cicloalchi lossicarbonilici, come il cicloesilcarbonile; gruppi aloalcossicarboni lici, come il tricloroetossicarbonile; gruppi acilici, come ftaloile ed o-nitrofenossiacetile .
II gruppo N-protettivo preferito è il benzilossicarbonile.
Come derivato dell'acido Acil-OH può essere usato qualsiasi deriva to funzionale capace di acilare le amine primarie, come l'acido stesso in forma attivata con dicicloesilcarbodiimide od il cloruro acido, la sua anidride, od un'anidride mista, un estere attivo come l'estere 4-ni trofenilico o, preferibilmente, l'estere attivo con N-idrossisuccinimi de. Il prodotto preferito è la N-benzilossicarbonilossisuccinimide di formula (E)
(E)
qui di seguito designata "N-BCS".
La 3,6'-di-N-acilazione viene condotta secondo metodi noti dalla letteratura. Preferibilmente, la reazione è condotta nello stesso sol vente usato nel passaggio (a). In pratica, una soluzione del derivato reattivo dell'acido (II) nel solvente organico inerte usato nel passag. gio (a) viene aggiunta alla miscela di reazione ottenuta alla fine del passaggio (a). Dopo 2-4 ore a temperatura ambiente, la 3,6‘-di-N-acila zione è completa ed il complesso con alluminio della 3,6'-di-N-Acil-ka namicina A è sottoposta al passaggio successivo.
Così, nel passaggio (c) la miscela di reazione è trattata con una soluzione acquosa di una base fino ad un pH compreso tra 9 ed 11, prefe ribilmente tra 9,5 e 10,5. Si ottiene così la decomposizione del com plesso con allumìnio ed il prodotto finale di formula (I) è isolato per semplice filtrazione. Come base può essere usato un idrossido od un car bonato alcalino oppure ammonio idrossido.
Secondo il procedimento della presente invenzione, la 3,6'-di-NAcil-kanamicina A è ottenuta in forma molto pura e con rese globali as sai soddisfacenti. Più particolarmente, usando un rapporto kanamicina A /alluminio 1:1 la resa globale in prodotto finale è di almeno il 60%, vale a dire superiore a quella ottenuta con un rapporto kanamicina A/ zinco di 1:1,2, come descritto nel brevetto US 4,297,485. Inoltre, rese di circa il 90% sono ottenute usando un rapporto kanamicina A/alluminio di 1:2 o 1:4.Aggiustando il rapporto ad un valore attorno a 1:2 è cosi possibile ottenere ottime rese utilizzando piccole quantità di allumi nio.
Inoltre, secondo il procedimento della presente invenzione, la qua» tità di kanamicina A non reagita e recuperata alla fine dei tre passag gi è molto bassa. Normalmente alla fine del processo si recupera circa il 5%, o anche meno, di kanamicina A.
La 3,6'-di-N-Acil-kanamicina A ottenuta secondo il procedimento del la presente invenzione può essere convertita in amikacina secondo meto di noti dalla letteratura, per esempio secondo l'insegnamento dei bre vetti US 4,136,254,US 4,230,847 o US 4,297,485.
Tuttavia è possibile convertire la 3,6'-di-N-Acil-kanamicina A in amikacina sfruttando le proprietà complessanti dell'alluminio utilizza te per il procedimento della presente invenzione.
Infatti è stato trovato che la 3,6'-di-N-Acil-kanamicina A può esse re selettivamente protetta nella posizione 3" mediante complessazione con una quantità circa equimolecolare di alluminio.
Cosi, facendo reagire la 3,6'-di-N-Acil-kanamicina A di formula (I) con una quantità equimolecolare o con un leggero eccesso di un sale di alluminio nelle condizioni descritte per il passaggio (a) del procedi mento della presente invenzione, trattando poi il complesso cosi ottenu to con un derivato reattivo dell'acido L-(-)-4-amino-2-idrossibutirrico N-protetto,nelle condizioni descritte per il passaggio (b) del procedi mento della presente invenzione ed infine decomponendo il complesso di alluminio nelle condizioni descritte per il passaggio (c) del procedi mento della presente invenzione, si ottiene l'immediato precursore del l'amikacina avente la formula (III)
nella quale Acil ha il significato sopra definito
E’ preferibile che Acil sia lo stesso lungo tutto il processo in mo do da evitare diversi metodi di deprotezione.
Preferibilmente, Acil è benzilossicarbonile ed il derivato reattivo dell'acido L-(-)-4-amino-2-idrossibutirrico è il composto di formula (D) sopra indicato.
Il precursore dell'amikacina di formula (III) può essere deacilato secondo metodi noti, per esempio mediante idrogenazione catalitica o al tri metodi di eliminazione riduttiva, come la riduzione con Pd/C ed aci. do formico.
I seguenti esempi illustrano l'invenzione senza tuttavia limitarla.
ESEMPIO 1
Ad una sospensione di 24,2 g (50 mmoli) di kanamicina A base in 200 mi di dimetilsolfossido si aggiunge una soluzione di 12,07 g (50 mmoli) di cloruro di alluminio esaidrato e 4,1 g (50 mmoli) di acetato sodico anidro in 40 mi di acqua. Dopo 2 ore di agitazione a temperatura ambien te si aggiunge una soluzione di 25 g (100 mmoli) di N-BCS in 150 mi di dimetilsolfossido. Si agita la miscela per 3 ore a temperatura ambien te, quindi si versa in idrossido d'ammonio a pH 10. Si filtra il preci pitato e lo si secca.
Si ottengono cosi 28,3 g di 3,6'-di-N-benzilossicarbonilkanamicina A (63,5%).
ESEMPIO 2
Ad una sospensione di 24,2 g (50 mmoli) di kanamicina A base in 200 mi di dimetilacetamide si aggiunge una soluzione di 24,14 g (100 mmoli) di cloruro di alluminio esaidrato e 27,20 g (200 mmoli) di acetato sodi co triidrato in 80 mi di acqua. La temperatura sale a 45°C. Dopo 2 ore di agitazione a 40-45°C si riporta la miscela alla temperatura ambien te. Vi si aggiunge una soluzione di 25 g (100 mmoli) di N-BCS in 150 mi di dimetilacetamide ed si agita per 3 ore a temperatura ambiente. Si versa la miscela in una soluzione acquosa di ammoniaca a pH 10,5 e, do po un'agitazione di 2 ore a temperatura ambiente, si filtra il precipi tato, si lava con acqua e si secca sotto vuoto a 40°C.
Si ottengono 38,2 g di 3,6'-di-N-benzilossicarbonilkanamicina A (89%).
ESEMPIO 3
Ad una sospensione di 24,2 g (50 mmoli) di kanamicina A base in 200 mi di dimetilsolfossido si aggiunge una soluzione di 48,28 g (200 mmo li) di cloruro di alluminio esaidrato e 27,20 g (200 mmoli) di acetato sodico triidrato in 160 mi di acqua. La temperatura sale a 45°C. Si man tiene la miscela di reazione sotto agitazione a 40-45°C per 2 ore. Dopo raffreddamento a temperatura ambiente, vi si aggiunge una soluzione di di 25 g (100 mmoli) di N-BCS in 150 mi di dimetilsolfossido e si tiene la miscela per 3 ore sotto agitazione a temperatura ambiente. Si versa la miscela in idrossido di ammonio a pH 10,5 e si agita per 2 ore a temperatura ambiente. Si filtra il precipitato, si lava con acqua e si essica per dare 33,1 g di 3,6'-di-N-benzilossicarbonilkanamicina A (92%).
ESEMPIO 4
Ad una sospensione di 24,2 g (50 mmoli) di kanamicina A base in 200 mi di dimetilformamide si aggiunge una soluzione di 24,14 g (100 mmoli) di cloruro di alluminio esaidrato e 27,2 g (200 mmoli) di acetato sodico triidrato in 80 mi di acqua. La temperatura sale spontaneamente a 45°C. Si agita la miscela per 2 ore a 40-45°C, quindi si riporta al la temperatura ambiente e si tratta con 25 g (100 mmoli) di N-BCS in 150 mi di dimetilformamide. Dopo 3 ore a temperatura ambiente si versa la miscela di reazione in una soluzione acquosa di idrossido di ammonio a pH 10,5. Si agita la miscela per 2 ore a temperatura ambiente, quindi si filtra il precipitato, si lava con acqua e si essicca. Si ottengono cosi 36,8 g di 3,6'-di-N-benzilossicarbonilkanamicina A (88%).
ESEMPIO 5
Trasformazione della 3,6'-di-N-benzilossicarbonilkanamicina A in amikacina.
(i) Ad una soluzione di 24,5 g di 3,6’di-N-benzilossicarbonilkana micina A avente una purezza del 90% (29,4 mmoli) in 120 mi di diraetil solfossido si aggiunge, a 15-25°C, una soluzione acquosa di acetato ba sico di alluminio, preparata da 7,24 g di cloruro di alluminio esaidra to (30 mmoli) e 8,16 g di acetato di sodio triidrato (60 mmoli) in 17 mi di acqua. Dopo 3 ore di agitazione a 15-25°C si addiziona una solu zione di 16,6 g di estere dell'acido L-(-)-4-benzilossicarbonilamino-2-idrossibutirrico con N-idrossisuccinimide (47,4 mmoli) in 150 mi di ace tone.Dopo 6 ore di agitazione a 15-25°C e controllo dell'andamento del la reazione per HPLC, si evapora la miscela a pressione ridotta per al lontanare l'acetone,quindi si tratta la soluzione residua con una solu zione acquosa di ammonio idrato al 5% (750 mi) mantenendo la temperatu ra a 10-12°C ed il pH a 9,5-10. Si filtra il prodotto separatosi, si la va con acqua fino a reazione neutra e si essicca sotto vuoto a 40°C fi no a peso costante. Si ottengono 26,8 g di 3,6'-di-N-benzilossicarbo nil-l-N-[L-(-)-4-benzilossicarbonilamino-2-idrossibutirril]kanamicina A (purezza 58%, corrispondente ad una resa del 53%).
(ii) Ad una soluzione di 25 g di 3,6'-di-N-benzilossicarbonil-l-N-[L-(-)-4-benzilossicarbonilamino-2-idrossihutirril]kanamicina A (purez za 64,5%, 16,3 mmoli) in 125 mi di acetone acquoso si aggiungono 13,5 g di Pd/C 5% (umido al 50%) e 16,5 mi di acido formico 85%.Quando l'idro genolisi è terminata, si allontana per filtrazione il catalizzatore, si evapora l'acetone e si passa la soluzione su una colonna di resina de bolmente acida nella sua forma ammonica. Si tratta la frazione contenen te amikacina con etanolo a 50°C e si ottiene l'amikacina base con una resa dell'88%. Il prodotto ottenuto è conforme con un campione di rife rimento standard USP.
(ii') In un'altra preparazione, il passaggio (ii) viene condotto co me sopra descritto. I gruppi benzilossicarbonilici nelle posizioni 3 e 6' vengono eliminati secondo il metodo seguente: si discioglie il compo sto (2,6 gl ottenuto alla fine del passaggio (i) in 40 mi di una misce la acqua/metanolo 1:1 e si sottopone ad idrogenazione per 3 ore in pre senza di 0,2 g di Pd/C 5%. Si allontana il catalizzatore per filtrazio ne e si evapora il filtrato a pressione ridotta. Il residuo così ottenu to è costituito da amikacina in resa quantitativa.
Claims (13)
- RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione di una 3,6'-di-N-Acil-kanamici na A di formula (I) (I) in cui Acil è un gruppo N-protettore acilante, caratterizzato dal fatto che (a) si fa reagire la kanamicina A con un sale di alluminio in am biente acquoso-organico; (b) si fa reagire il complesso con alluminio della kanamicina A co si ottenuto con un derivato reattivo di un acido di formulanella quale Acil è come sopra definito; e (c) si decompone il complesso con alluminio della 3,6'-di-N-Acil-ka namicina A cosi ottenuto in ambiente basico.
- 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che, nel passaggio (a), còme sale di alluminio si usa un sale di al luminio con un acido debole avente un pKa da circa 3 a circa 5.
- 3. Procedimento secondo la rivendicazione 2 caratterizzato dal fat to che detto sale di alluminio è l'acetato basico.
- 4. Procedimento secondo la rivendicazione 3 caratterizzato dal fat to che l'acetato basico di alluminio è usato in una soluzione acquosa preparata di fresco a partire da cloruro di alluminio ed acetato sodi co.
- 5. Procedimento secondo una delle rivendicazioni da 1 a 4, caratte rizzato dal fatto che nel passaggio (a) il rapporto molare kanamicina A /alluminio è da 1:1 a 1:4.
- 6. Procedimento secondo la rivendicazione 5 caratterizzato dal fat to che detto rapporto è da 1:1,5 a 1:4.
- 7. Procedimento secondo la rivendicazione 5 caratterizzato dal fat to che detto rapporto è da 1:2 a 1:3.
- 8. Procedimento secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dal fat to che nel passaggio (b) si usa un derivato reattivo di un acido di for mula Acil-OH in cui Acil è benzilossicarbonile.
- 9. Procedimento secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dal fat to che, nel passaggio (b), come derivato reattivo dell'acido di formula Acil-OH si usa il suo estere con N-idrossisuccinimide.
- 10. Procedimento secondo una delle rivendicazioni 1, 8 e 9, caratte rizzato dal fatto che il derivato reattivo dell'acido di formula Acil-OH è la N-benzilossicarbonilossisuccinimide.
- 11. Procedimento secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dal fat to che, nel passaggio (c), la decomposizione del complesso con allumi nio della 3,6'-di-N-Acil-kanamicina A è condotta in idrossido di ammo nio.
- 12. Procedimento secondo la rivendicazione 11 caratterizzato dal fatto che detta decomposizione viene condotta ad un pH da 9 a 11.
- 13. Procedimento secondo la rivendicazione 12 caratterizzato dal fatto che detto pH va da 9,5 a 10,5.
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