IT9020769A1 - Procedimento stereoselettivo di idrogenazione - Google Patents
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Description
D E S C R I Z I O N E
La presente invenzione riguarda un procedimento stereoselettivo di idrogenazione per la preparazione di diidrolisergolo dal lisergolo in presenza di un solvente e di un catalizzatore di palladio supportato su un supporto.
Le 10 -ergoline sono sostanze di partenza per la preparazione di composti terapeuticamente molto prezioni ad azione specifica. Delle 10 -ergoline, il diidrolisergolo (chimicamente 8 β-idrossimetil-6-metilergolina), che presenta anche un proprio effetto terapeuticamente utile (citostatico), ha una notevole importanza (E. Eich e al.. Pianta Med. 1986. 290).
Il diidrolisergolo e i suoi isomeri sono stati preparati per la prima volta da W. A. Jacobs e L. C. Craig /J. Biol. Chem. 108, 595 (1935)7 mediante riduzione dell'ergotina con sodio in butanolo. Poi, gli stessi autori ottennero una miscela simile di isomeri dall'estere metilico dello acido diidrolisergico con una reazione analoga J. Biol. Chem. 115, 227 (1936)7.
Stoll e al. hanno preparato il diidrolisergolo, con una resa del 74% riducendo l'estere metilico dell'acido diidrolisergico con idruro di litio e alluminio.
I riferimenti della letteratura citata sopra contengono dati prezioni sulle caratteristiche fisiche e chimiche (punto di fusione, rotazione ottica) del diidrolisergolo.
Un procedimento importante dal punto di vista pratico per l'idrogenazione selettiva del lisergolo è stato descritto nel brevetto ungherese N. 174.577, in cui il lisergolo è stato idrogenato in un mezzo alcanolico impiegando un particolare catalizzatore di palladio supportato su un supporto di ossida e alluminio. L'idrogenazione è stata effettuata in una soluzione molto diluita con una concentrazione di circa 1% in presenza di un'elevata quantità (uguale al peso del lisergolo da idrogenare) di catalizzatore e si è ottenuta una resa dell'85%.
L’inconveniente di questo procedimento consiste nel verificarsi di reazioni secondarie. R. Voigt e P. Zier /Pharmazie 28, 486 (1973)/ hanno riportato possibili prodotti secondari delle reazioni di idrogenazione effettuati impiegando un catalizzatore di palladio in presenza di un solvente protico.
K. Mayer e E. Eich hanno preparato il diidrolisergolo con una resa del 90% partendo dal lisergolo impiegando il procedimento di idrogenazione di trasferimento con un catalizzatore di nichel Raney in una miscela solvente di diossano e di alcanolo. Questa idrogenazione è stata in modo simile effettuata in una soluzione molto diluita, in presenza di un'elevata quantità di catalizzatore (presente in una quantità di tre volte in peso calcolata per il lisergolo da idrogenare) /Pharmazie 39, 537 (1984)7.
Uno svantaggio comune dei procedimenti noti dalla letteratura consiste nel fatto che l 'idrogenazione viene effettuata in una soluzione molto diluita (concentrazione di circa 1%); un ulteriore svantaggio risiede nel fatto che si impiega una quantità di catalizzatore molto elevata calcolata per unità di sostanza da idrogenare. Un ulteriore inconveniente dei procedimenti noti nel settore è che nel corso dell'idrogenazione si verificano delle reazioni secondarie e perciò il prodotto grezzo ottenuto dalla miscela di reazione deve essere purificato mediante ricristallizzazione.
Ci si era posti lo scopo di eliminare gli svantaggi di cui sopra dei metodi noti e, soprattutto, di far migliorare la selettività dell'idrogenazione, come pure di sviluppare un procedimento di idrogenazione preferibile dal punto di vista delle condizioni tecniche ed economiche di una produzione su scala commerciale.
Sorprendentemente, si è trovato che si può preparare il diidrolisergolo con una resa praticamente quantitativa e con una purezza molto elevata; contemporaneamente, la concentrazione della sostanza da idrogenare può essere aumentata, nel solvente, di un ordine; e la quantità di catalizzatore può essere fatta diminuire di due ordini (cioè, l'idrogenazione viene effettuata in una soluzione che contiene il 10% di lisergolo in presenza del 2% di catalizzatore) se l'idrogenazione catalitica del lisergolo viene effettuata in un mezzo solvente organico aprotico che contiene un atomo (atomi) di azoto terziario e impiegando un catalizzatore di palladio supportato su un supporto di carbone attivato.
Il procedimento di cui sopra è tanto più sorprendente in quanto l 'idrogenazione può essere realizzata in un solvente aprotico che contiene azoto (azoti) terziario (per esempio in Ν,Ν-dimetilformammide e/o piridina) mentre la quantità del catalizzatore viene fatta contemporaneamente diminuire. D’altro canto, è noto che l'efficacia del catalizzatore viene moderata da solventi che contengono azoto terziario; e perfino fatta diminuire in modo pronunciato da solventi di tipo aminico. Al contrario la attività dei catalizzatori di palladio viene significativamente aumentata da alcanoli o da acidi carbossilici. Quindi, nei procedimenti della tecnica nota gli alcanoli vengono impiegati come solventi, tuttavia, anche in tali condizioni si deve impiegare un eccesso molto elevato del catalizzatore. Perciò, conoscendo completamente i procedimenti della tecnica nota è un effetto inaspettato che la quantità del catalizzatore possa essere diminuita di due ordini, che la reazione possa essere effettuata in una soluzione sostanzialmente più concentrata e inoltre che la reazione proceda molto rapidamente e quantitativamente con una selettività completa quando l'idrogenazione viene effettuata in un solvente aprotico che contiene azoto terziario.
Cosi, la presente invenzione riguarda un procedimento stereoselettivo per preparare diidrolisergolo dal lisergolo mediante idrogenazione in presenza di un solvente e di un catalizzatore di palladio supportato su un supporto, il quale procedimento comprende l'idrogenazione del lisergolo in presenza di uno o più solventi aprotici che contengono un atomo (atomi) di azoto terziario e di un catalizzatore di palladio supportato su carbone attivato e poi il recupero del prodotto ottenuto dalla miscela di reazione in un modo di per sè noto.
Secondo una forma di realizzazione della presente invenzione, il lisergolo viene sciolto in uno o più solventi aprotici che contengono un atomo (atomi) di azoto terziario e, dopo aver aggiunto il catalizzatore, la miscela viene idrogenata impiegando idrogeno gassoso a pressione atmosferica o una piccola sovrappressione fino a quando la saturazione non è completa. Solventi preferibili sono Ν,Ν-dimetilformamraide, piridina o una loro miscela.
Come catalizzatore si impiega il 5-10% di palladio supportato su carbone attivato come supporto; a questo scopo è adatto uno qualsiasi dei catalizzatori disponibili in commercio comunemente impiegati.
L'idrogenazione viene opportunamente effettuata ad una temperatura elevata, preferibilmente ad una temperatura fra 40°C e il punto di ebollizione della miscela di reazione. Si è trovato che 60°C vi è la temperatura di reazione più preferita.
L'idrogenazione può essere effettuata a pressione atmosferica, tuttavia, in particolare su scala industriale, si impiega convenientemente una pressione di 2-5 bar per abbreviare il tempo di reazione e far così aumentare la capacità di produzione.
Il completamento della reazione può essere osservata impiegando un esame analitico conveniente, per esempio la cromatografia. In generale, la reazione dura 3-4 ore.
Dopo che la reazione è completa, il catalizzatore viene separato per filtrazione, poi il prodotto viene cristallizzato aggiungendo acqua alla miscela di reazione e i cristalli vengono isolati.
I vantaggi più importanti del procedimento secondo la presente invenzione possono essere riassunti come segue.
1. La selettività della reazione di idrogenazione viene significativamente migliorata mentre vengono eliminate le reazioni secondarie. Cosi, la resa viene aumentata in modo significativo e si ottiene un prodotto di purezza sostanzialmente più elevata rispetto a quelli derivati da procedimenti della tecnica nota.
2. La concentrazione della sostanza da idrogenare viene aumentata di un ordine, cosi, il procedimento della presente invenzione è molto utile per una applicazione industriale.
3. La quantità del catalizzatore richiesta viene diminuita di due ordini, perciò, il procedimento della presente invenzione è molto vantaggioso sia per l'aspetto tecnico che per l'aspetto economico.
Il procedimento secondo la presente invenzione viene illustrato in dettaglio mediante i seguenti esempi non limitativi.
Esempio 1
0,3 g di un catalizzatore che contiene il 10% di palladio su carbone attivato, vengono aggiunti ad una soluzione che contiene 13 g (0,0511 moli) di lisergolo in una miscela di 300 ml di N,N-dimetilformammide 30 ml di piridina, poi la miscela viene idrogenata a 60°C a pressione atmosferica. L'idrogenazione viene continuata fino alla scomparsa delle ultime tracce della sostanza di partenza (si controlla ciò mediante un metodo cromatografico). L'idrogenazione dura circa 4 ore.
Dopo che la reazione è stata completata, il catalizzatore viene separato per filtrazione e al filtrato si aggiungono 300 ml di acqua, poi il filtrato viene raffreddato a 20°C e sottoposto ad agitazione per 1 ora. Il prodotto viene filtrato ed essiccato ottenendosi 12,5 g (0,0488 moli; resa 95,4%) di diidrolisergolo p.f.: 288°C (con decomposizioni) con una rotazione specifica di -95° (c = 0,5, piridina).
Esempio 2
0,2 g di un catalizzatore contenente 10% di palladio su carbone attivato vengono aggiunti ad una soluzione di 13 g (0,0511 moli) di lisergolo in una miscela di 125 ml di Ν,Ν-dimetilformammide e 5 ml di piridina, poi la miscela viene idrogenata a 60°C sotto una pressione di 5 bar. L’idrogenazione dura circa 3 ore (come rilevato mediante il metodo cromatografico).
Dopo che la reazione era completata, il catalizzatore viene separato per filtrazione e si aggiungono 2000 ml di acqua al filtrato, poi viene raffreddato a 5°C e agitato per 2 ore. Il prodotto viene filtrato ed essiccato ottenendosi 12,9 g (0,0503 moli; resa 98,5%) di diidrolisergolo, p.f.: 288°C (con decomposizione) con una rotazione specifica di -95° (c = 0,5, piridina).
Claims (4)
- RIVENDICAZIONI 1. Procedimento stereoselettivo per la preparazione di diidrolisergolo dal lisergolo mediante idrogenazione in presenza di un solvente e di un catalizzatore di palladio supportato su un supporto,che comprende la idrogenazione del lisergolo (9,10-dideidro-8β -idrossimetil-6-metilergolina) in presenza di uno o più solventi aprotici che contengono un atomo (atomi) di azoto terziario e di un catalizzatore di palladio applicato su carbone attivato, poi il recupero del dildrolisergolo -idrossimetil-6-metilergolina, ottenuto dalla miscela di reazione in un modo di per sè noto.
- 2. Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 1, che comprende l'impiego, come solvente, di Ν,Ν-dimetilformammide, piridina o di una loro miscela.
- 3. Procedimento come rivendicato nella rivendicazione 1, che comprende l’effettuare l'idrogenazione ad una temperatura elevata, opportunamente ad una temperatura fra 40°C e il punto di ebollizione della miscela di reazione.
- 4. Procedimento come rivendicato in una qualsiasi delle rivendi cazioni da 1 a 3, che comprende l'effettuare l'idrogenazione ad una pressione di 1-5 bar.
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