FI92586B - Uusi stereoselektiivinen hydrausmenetelmä - Google Patents

Description

92586

Uusi stereoselektiivinen hydrausmenetelmä Tämän keksinnön kohteena on uusi stereoselektiivinen hyd-rausmenetelmä dihydrolysergolin valmistamiseksi lysergolista liuottimen ja kantoaineelle levitetyn palladium-katalysaattorin läsnäollessa.

10a-ergoliinit ovat lähtöaineita terapeuttisesti erittäin arvokkaiden, erityisen vaikutuksen omaavien yhdisteiden valmistamiseksi. 10a-ergoliineista erittäin tärkeä on dihydro-lysergoli (kemiallisesti 80-hydroksimetyyli-6-metyyliergo-liini), jolla on myös oma terapeuttisesti käyttökelpoinen (sytostaattinen) vaikutus (E. Eich et ai., Planta Med. 1986, 290).

W. A. Jacobs ja L. C. Craig [J. Biol. Chem. 108, 595 (1935)] ovat valmistaneet ensiksi dihydrolysergolia ja sen isomeerejä pelkistämällä ergotiniini natriumilla butanolissa. Myöhemmin samat tekijät ovat saaneet isomeerien samanlaisen seoksen dihydrolysergihappometyyliesteristä vastaavassa reaktiossa [J. Biol. Chem. 115, 227 (1936)].

Stoll et ai. ovat valmistaneet dihydrolysergolin 74 %:n saannolla pelkistämällä dihydrolysergihappometyyliesteri litiumaluminiumhydridillä.

Yllä esitetyt kirjallisuusviitteet sisältävät arvokkaita tietoja dihydrolysergolin fysikaalisista ja kemiallisista ominaisuuksista (sulamispiste, optinen kierto).

Käytännössä tärkeä menetelmä lysergolin hydraamiseksi selektiivisesti on esitetty HU-patenttijulkaisussa 174,577, jossa lysergoli hydrataan alkanolisessa väliaineessa käyttämällä erityistä aluminiumoksidikantajalle levitettyä palladium-katalysaattoria. Hydraus suoritetaan hyvin laimeassa, n.

1 %:n konsentraation omaavassa liuoksessa katalysaattorin suuren määrän (yhtä suuri kuin hydrattavan lysergolin paino) läsnäollessa, jolloin saannoksi saadaan 85 %.

2 92586 Tämän menetelmän haittana on sivureaktioiden esiintyminen.

R. Voigt ja P. Zier [Pharmazie 28, 486 (1973)] ovat esittäneet hydrausreaktioiden mahdollisia sivutuotteita käytettäessä palladiumkatalysaattoria proottisen liuottimen läsnäollessa.

K. Mayer ja E. Eich ovat valmistaneet dihydrolysergolia 90 %:n saannolla lähtemällä lysergolista ja käyttämällä siirtohydrausmenetelmää Raney-nikkelikatalysaattorilla dioksaanin ja alkanolin liuotinseoksessa. Tämä hydraus suoritetaan samalla tavoin hyvin laimeassa liuoksessa katalysaattorin suuren määrän (3-kertainen painomäärä laskettuna hydrattavan lysergolin suhteen) läsnäollessa [Pharmazie 39, 537 (1984)].

Kirjallisuudesta tunnettujen menetelmien eräänä yhteisenä haittana on se, että hydraus suoritetaan hyvin laimeassa (n. 1 % konsentraation omaavassa) liuoksessa. Eräänä toisena haittana on se, että käytetään hyvin suuri määrä katalysaattoria laskettuna hydrattavan aineen yksikköä kohden. Alalla tunnettujen menetelmien eräänä haittana on vielä se, että hydrauksen aikana tapahtuu sivureaktioita ja siten reaktio-seoksesta saatu raaka tuote on puhdistettava kiteyttämällä se uudelleen.

Keksinnön tarkoituksena on poistaa tunnettujen menetelmien yllä mainitut haitat ja ennen kaikkea parantaa hydrauksen selektiivisyyttä samoin kuin kehittää hydrausmenetelmä edullisesti kaupallisen mittakaavan omaavan valmistuksen teknisten ja taloudellisten olosuhteiden mukaisesti.

Yllättävästi nyt on todettu, että dihydrolysergoli voidaan valmistaa käytännöllisesti katsoen kvantitatiivisella saannolla ja erittäin puhtaana. Samalla hydrattavan aineen kon-sentraatiota voidaan lisätä liuottimessa yhdellä suuruusluokalla ja katalysaattorin määrää voidaan vähentää kahdella suuruusluokalla (s.o. hydraus suoritetaan liuoksessa, joka sisältää 10 % lysergolia, katalysaattorin 2 %:n läsnäolles- 3 92586 sa), mikäli lysergolin katalyyttinen hydraus suoritetaan aproottisessa orgaanisessa liuotinväliaineessa, joka sisältää tertiaarisen typpiatomin (-atomeja), ja käyttämällä aktivoidulle hiilikantoaineelle levitettyä palladiumkataly-saattoria.

Yllä esitetty menetelmä on sitäkin yllättävämpi, koska hydraus voidaan toteuttaa aproottisessa liuottimessa, joka sisältää tertiaarisen typen (typpejä) (esim. N,N-dimetyyli-formamidissa ja/tai pyridiinissä) samalla, kun katalysaattorin määrää vähennetään. Toisaalta on tunnettua, että katalysaattorin tehokkuutta hillitään tertiaarisen typen sisältävillä liuottimilla ja jopa jyrkästi vähennetään amiini-tyyp-pisillä liuottimilla. Sitä vastoin palladium-katalysaatto-reiden aktiivisuutta lisätään merkittävästi alkanoleilla tai karboksyylihapoilla. Siten tunnetuissa menetelmissä käytetään liuottimina alkanoleja, mutta jopa tällaisissa olosuhteissa on käytettävä erittäin suuri ylimäärä katalysaattoria. Tästä syystä tuntien tunnetut menetelmät on odottamatonta, että katalysaattorin määrää voidaan vähentää kahdella suuruusluokalla, reaktio voidaan suorittaa olennaisesti kon-sentroidummalla liuoksella ja lisäksi reaktio etenee hyvin nopeasti ja kvantitatiivisesti täydellisellä selektiivisyy-dellä, kun hydraus suoritetaan aproottisessa liuottimessa, joka sisältää tertiaarisen typen.

Siten tämän keksinnön kohteena on stereoselektiivinen menetelmä dihydrolysergolin valmistamiseksi lysergolista hydraa-malla liuottimen ja kantoaineelle levitetyn palladium-katalysaattorin läsnäollessa, missä menetelmässä lysergoli hyd-rataan yhden tai useamman aproottisen, tertiaarisen typpiatomin (-atomeja) sisältävän liuottimen ja aktivoidulle hiilelle levitetyn palladium-katalysaattorin läsnäollessa ja sitten saatu tuote otetaan talteen reaktioseoksesta sinänsä tunnetulla tavalla.

Tämän keksinnön erään suoritusmuodon mukaisesti lysergoli liuotetaan yhteen tai useampaan aproottiseen, tertiaarisen 4 92586 typpi-atomin (-atomeja) sisältävään liuottimeen ja katalysaattorin lisäyksen jälkeen seos hydrataan käyttämällä kaasumaista vetyä atmosfäärisessä paineessa tai alhaisessa ylipaineessa täydelliseen kyllästymiseen asti. Edullisia liuottimia ovat Ν,Ν-dimetyyliformamidi, pyridiini tai niiden seokset.

Katalysaattorina käytetään 5 tai 10 % palladiumia, joka on levitetty kantoaineena toimivan hiilen päälle. Tähän tarkoitukseen voidaan käyttää mitä tahansa kaupallisesti saatavaa, yleisesti käytettyä katalysaattoria.

Hydraus suoritetaan sopivasti korotetussa lämpötilassa, edullisesti 40eC:n ja reaktioseoksen kiehumispisteen välisessä lämpötilassa. On todettu, että parhain reaktiolämpöti-la on 60°C.

Hydraus voidaan suorittaa atmosfäärisessä paineessa, mutta etenkin teollisuusmittakaavassa käytetään sopivasti 2-5 baarin painetta reaktioajan lyhentämiseksi ja siten tuotantokapasiteetin lisäämiseksi.

Reaktion päättymistä voidaan valvoa käyttämällä sopivaa analyyttista menetelmää, kuten kromatografiaa. Yleensä reaktio kestää 3-4 tuntia.

Reaktion päätyttyä katalysaattori suodatetaan pois, sitten tuote kiteytetään lisäämällä vettä reaktioseokseen ja kiteet eristetään.

Keksinnön mukaisen menetelmän tärkeät edut voidaan esittää tiivistettynä seuraavasti: 1. Hydrausreaktion selektiivisyys paranee merkittävästi, koska sivureaktiot ehkäistään. Siten saanto paranee merkittävästi ja saadaan olennaisesti puhtaampi tuote verrattuna niihin, jotka on muodostettu tunnetuilla menetelmillä.

2. Hydrattavan aineen konsentraatiota lisätään yhdellä suuruusluokalla ja siten keksinnön mukainen menetelmä sopii erittäin hyvin teolliseen tuotantoon.

s 92586 3. Tarvittavaa katalysaattorin määrää vähennetään kahdella suuruusluokalla ja siten keksinnön mukainen menetelmä on erittäin edullinen sekä teknisesti että taloudellisesti.

Keksinnön mukaista menetelmää selitetään yksityiskohtaisesti seuraavien ei-rajoittavien esimerkkien avulla.

Esimerkki 1 0,3 g katalysaattoria, joka sisältää 10 % palladiumia aktii-voidun hiilen päällä, lisätään liuokseen, joka sisältää 13 g (0,0511 moolia) lysergolia N,N-dimetyyliformamidin (300 ml) ja pyridiinin (30 ml) seoksessa, ja sitten seosta hydrataan 60°C:ssa atmosfäärisessä paineessa. Hydrausta jatketaan, kunnes lähtöaineen viimeiset pienet määrät ovat hävinneet (valvotaan kromatografisesti). Hydraus kestää n. 4 tuntia.

Reaktion päätyttyä katalysaattori suodatetaan pois ja suo-dokseen lisätään 3000 ml vettä, sitten se jäähdytetään 20°C:seen ja sitä sekoitetaan tunnin ajan. Tuote suodatetaan ja kuivatetaan, jolloin saadaan 12,5 g (0,0488 moolia, 95.4 %:n saanto) dihydrolysergolia, sp. 288eC (hajaantuen), ominaiskierto -95° (c = 0,5, pyridiini).

Esimerkki 2 0,2 g katalysaattoria, joka sisältää 10 % palladiumia aktii-voidun hiilen päällä, lisätään liuokseen, jossa on 13 g (0,0511 moolia) lysergolia N,N-dimetyyliformamidin (125 ml) ja pyridiinin (5 ml) seoksessa, ja sitten seosta hydrataan 60°C:ssa 5 baarin paineessa. Hydraus kestää n. 3 tuntia (osoitetaan kromatografisesti).

Reaktion päätyttyä katalysaattori suodatetaan pois ja suo-dokseen lisätään 2000 ml vettä, sitten se jäähdytetään 5eC:seen ja sitä sekoitetaan 2 tunnin ajan. Tuote suodatetaan ja kuivatetaan, jolloin saadaan 12,9 g (0,0503 moolia, 98.5 %:n saanto) dihydrolysergolia, sp. 288*C (hajaantuen), ominaiskierto -95° (c = 0,5, pyridiini).

Claims (4)

6 92586

1. Stereoselektiivinen menetelmä dihydrolysergolin valmistamiseksi lysergolista hydraamalla liuottimen ja kantajalle levitetyn palladium-katalysaattorin läsnäollessa, tunnettu siitä, että lysergoli (9,10-didehydro-83-hydrok-simetyyli-6-metyyliergoliini) hydrataan yhden tai useamman aproottisen, tertiaarisen typpiatomin (-atomeja) sisältävän liuottimen ja aktivoidulle hiilelle levitetyn palladium-katalysaattorin läsnäollessa ja sitten saatu dihydrolysergo-li [88-hydroksimetyyli-6-metyyliergoliini, (10a)] otetaan talteen reaktioseoksesta sinänsä tunnetulla tavalla.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että liuottimena käytetään N,N-dimetyyliformami-dia, pyridiiniä tai niiden seosta.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että hydraus suoritetaan korotetussa lämpötilassa, sopivasti 40eC:n ja reaktioseoksen kiehumispisteen väli- ' sessä lämpötilassa.

4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hydraus suoritetaan 1-5 baarin paineessa. 92586