IT9020177A1 - Peptidi antagonisti della bombesina e loro sali farmaceuticamente accettabili - Google Patents
Peptidi antagonisti della bombesina e loro sali farmaceuticamente accettabiliInfo
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Description
D E S C R I Z I O N E
La presente invenzione è relativa a peptidi antagonisti della bombesina ed a loro sali farmaceuticamente accettabili. In questa descrizione, le abbreviazioni per gli aminoacidi ed i gruppi protettivi sono basate sulle raccomandazioni della IUPAC-IUB Commission su Biochemical Nomenclature ( si veda Eur. J. Biochem. 138, 9-37, 1984). I simboli a tre lettere per gli aminoacidi denotano la configurazione L di aminoacidi chirali. I D-aminoacidi vengono rappresentati da lettere minuscole : ad esempio ala = D-ala. In particolare, le seguenti abbreviazioni vengono usate attraverso il testo : Boc, t-buti lossicarboni le; Bzl , benzile, CCD, distribuzione contro-corrente; C1Z, 2-clorobenzilossicarboni le, DCC, dicicloesi lcarbodi imide; DCM, diclorometamo, ; DMF, dimeti lformamide; Dnp, 2,4-dinitrofeni le; Fmoc, 9-fluoreni Imeti lossicarboni le; HOBt, 1-idrossibenzotriazolo; I.D., diametro interno; i-PrOH, 2-propanolo; MeOH, metanolo; NMM, N-metilmorfolina; RP-HLPC, cromatografia liquida ad alte rese in fase inversa;
Tos, 4-toluensolfoni le; TFA, acido trif luoroacetico; TLC, cromatografia su strato sottile.
In particolare l'invenzione concerne peptidi di formula I : R - A - B - gin - Trp - Ala - trp - C - D - Leu - E - I dove
R rappresenta un atomo di idrogeno oppure un gruppo protetti-vo dell'azoto terminale;
A rappresenta un legame di valenza oppure, quando R rappresenta un atomo di idrogeno, un residuo Glp-Gln-Arg-Leu-Gly o Gip;
B rappresenta un legame di valenza oppure un residuo Lys, Asn o Thr;
C rappresenta un legame di valenza oppure un residuo Gly, ala o Phe;
D rappresenta un legame di valenza oppure un residuo his, trp;
E rappresenta un residuo Nle, Leu, Phe o leu;
Si deve notare che se R rappresenta un atomo di idrogeno e A e B sono entrambi legami di valenza, il residuo D-glutamina può diventare un residuo acido D-piroglutamico.
Preferiti gruppi protettivi terminali per l'atomo di azoto, che R può rappresentare, includono gruppi formile, acetile, trif luoroacetile, propionile, gruppi benzoile, benzilossicarbonile (Z), 4-nitrobenzilossicarbonile, 4-metossibenzilossicarbonile, 2,4-diclorobenzilossicarbonile, 2-bromobenzilossicarbonile, 2-clorobenzilossicarbonile (C1Z), 9-fluorenilmetossicarbonile (Fmoc), t-buti lossicarbonile (Boc), 1-metilciclobutossicarbonile, adamantati lossicarbonile, isoborni -lossicarbonile, tritile, benzile, metile e isopropile. I più preferiti gruppi N-protettivi sono gruppi acetile e t-butilossi carbonile.
Preferiti gruppi alchile, che R2- R3 e possono rappresentare, includono gruppi metile, etile, n-propile, isopropile, n-butile, s-butile, isobutile e t-butile,
I sali farmaceuticamente accettabili possono essere sali di addizione acidi derivati da una varietà di acidi inorganici ed organici, quali acidi solforico, fosforico, cloridrico, bromidrico, iodridrico, nitrico,, sulfamico, citrico, lattico, piruvico, ossalico, maleico, succinico, tartarico, cinnamico, acetico, trifluoroacetico, benzoico, salicilico, gluconico ed ascorbico.
I peptidi della presente invenzione possono essere preparati attraverso metodologie in fase solida o in soluzione, note a coloro esperti nell'arte.
In un processo preferito, i peptidi protetti vengono assemblati per successive fasi su una resina clorometilica derivata da un copolimero polistirene divini lbenzene all'1%. Vengono solitamente usati N^-Boc-aminoacidi durante la sintesi; la lisina pud essere introdotta anche come derivato N* --Fmoc. I gruppi funzionali non coinvolti nella formazione del legame peptidico, ad eccezione dell'anello indolico del triptofano che viene lasciato non protetto, sono protetti da adatti gruppi protettivi: l'anello imidazolico della istidina da 4-toluensolfoniìe [his(Tos)] oppure da 2,4-dinitrofenile [his(Dnp)]; 1 ' idrossi le della treonina da benzile ;
il gruppo amino della lisina da t-butilossicarbonile ;
( Boc )] o da 2-clorobenzilossicarbonile il gruppo guanidino dell'arginina da nitro I gruppi protettivi delle catene laterali sono stabili alle condizioni usate per la rimozione del gruppo protettivo dell ' <*-amino a ciascuna fase della sintesi, solitamente non vengono scissi in condizioni di aggancio e vengono facilmente rimossi alia fine della sintesi.
Il gruppo 4-toluensolfonile sull ' istidina viene rimosso da HOBt; l'uso del derivato his(Tos) viene conseguentemente limitato alle sintesi che implicano esteri HOBt come derivati attivati soltanto nella fase di aggancio finale, allo scopo di evitare una prematura deprotezione della catena laterale. Gli agganci sono condotti sia grazie al metodo dell'anidride simmetrica che a quello dell'estere attivo, in DCM o DMF o miscele di questi solventi. Le anidridi aminoacidiche e gli esteri attivi vengono agganciati in un eccesso doppio e quadruplo, rispettivamente.
Il primo Boc-aminoacido viene attaccato al supporto solido attraverso il metodo del sale di cesio [Gisin, B.F. (1978) Helv. Chim. Acta 56, 1476-1482]; tutti i successivi aminoacidi vengono introdotti attraverso una procedura di doppio aggancio.
La procedura comprensiva consiste essenzialmente in: Na --deprotezione, sia con TFA al 40% in DCM, contenente mercaptoetanolo al 5% e anisolo al 5% come decontaminanti nei confronti dell'alchilazione elettrofi1ica e della degradazione ossidativa del tritofano (Boc-rimozione), oppure con piperidina al 20% in DMF (Fmoc-rimozione); neutralizzazione con NMM al 10% in DCM, soltanto quando la deprotezione viene realizzata per trattamento acido; ed aggancio del derivato aminoacidico attivato.
Il distacco del peptide dalla resina può venire effettuato sia per transesterificazione catalizzata da base con il desiderato alcool (facoltativamente seguita da ammonolisi o saponificazione), oppure attraverso ammonolisi diretta in una soluzione di DMF e di un alcool (tipicamente MeOH oppure trifluoroetanolo) saturato con ammoniaca anidra. Lo sbloccaggio dei gruppi protettivi le catene laterali resistenti alle procedure di aggancio e di distacco può essere selettivamente conseguito attraverso idrogenolisi [Thr(Bzl), Lys(ClZ) e Arg
I peptidi della presente invenzione sono provvisti di una potente attività antagonistica nei confronti degli effetti "in vitro" e "in vivo" indotti da bombesina (BBS), quale la contrazione della muscolatura liscia, la modificazione del comportamento di origine centrale e la mitogenesi.
La bombesina (BBS), un tetradecapeptide originariamente isolato dalla pelle di amfibio, e la sua controparte mammifera, il peptide gastrina-rilasciante (GRP), da luogo ad un'ampia gamma di attività biologiche nei mammiferi. Queste includono la stimolazione della secrezione di ormoni (gastrina, insulina, glucagone, colecistochinina, prolattina, ormone della crescita, ecc.), la stimolazione della contrazione della muscolatura liscia e l'alterazione del comportamento di origine centrale (cura di sé, alimentazione, termoregolazione, ecc. ) .
In aggiunta, i peptidi della famiglia della bombesina sono stati mostrati essere mitogenici, inducenti la proliferazione "in vitro" di fibroblasti di topo 3T3 e l'iperplasia delle cellule dell'epitelio gastrico e bronchiale. Inoltre, le linee cellulari del cancro polmonare delle piccole cellule umano producono e secernono peptidi bombesin-simili ed esprimono una singola classe di recettori ad alta affinità per questi peptidi, suggerendo che i peptidi BBS/GRP-simili potrebbero esercitare un effetto autostimolante su questo tumore attraverso un meccanismo autocrino.
Gli effetti periferici e centrali sono stati studiati in ratti, "in vitro" sulla contrazione della vescica urinaria (Matheson R. e altri, Eur. J. Pharmacol. 114, 147-155, 1985) e "in vivo", attraverso somministrazione i.c.v., sull'atteggiamento della cura di sé (Gipsen W.H. & Isaacson R.L., Pharmac. Ther. 206-246, 1981). Sono stati valutati entrambi gli effetti agonistico ed antagonistico. I risultati riassunti nella tabella 1 e 2 mostrano che, oltre ad essere privi di attività agonistica, gli stessi composti della presente invenzione inibiscono la contrazione della vescica urinaria ed l'atteggiamento della cura di sé indotti da bombesina. In entrambi questi saggi, il composto II è più potente del noto BBS-antagonista spantide e dei peptidi correlati. In aggiunta il composto II è privo di effetti neurotossici centrali (ad esempio, deambulazione rotatoria, prostrazione, dispnea, indebolimento motorio) causati dallo spantide anche a dosi inferiori .
Gli effetti mitogenici dei presenti composti sono stati saggiati su fibroblasti 3T3 di topo.
L 'affinità di legame per il recettore della bombesina è stata determinata in accordo con il metodo descritto da I. Zachary e E. Rozengurt (Proc. Nati . Acad. Sci. USA ( 1985), 82, 7616-7620). I composti della presente invenzione hanno mostrato attività di legame per il recettore BBS (Tabella 3). La capacità di influenzare 1 ' incorporamento del la [H3⁄4 timidina è stato valutato in cel lule Swiss 3T3 quiescenti e confluenti mantenute in mezzo libero da siero, sia in assenza che in presenza di bombesina (A.N. Corps e altri ( 1985) Biochem. J. 231 , 781-785) .
I risultati vengono riassunti nella Tabella 4.
I risultati riportati nelle tabelle indicano che i composti della presente invenzione possono trovare applicazione terapeutica nel trattamento di SCLC umano e/o nel trattamento dei sintomi clinici (inclusi prurito, anoressia, iperglicemia, ipotermia) associati a questa malattia e dovuti a ipersecrezlone di peptidi correlati al la bombesina.
Inoltre, la tossicità del peptidi del la presente invenzione è abbastanza trascurabile.
Ovviamente, 1 peptidi ed 1 loro sali farmaceuticamente accettabi l i secondo la presente invenzione possono essere uti lizzati in mi scela con un diluente o veicolo farmaceuticamente o veterina-riamente accettabi le, per la preparazione di composizioni farmaceutiche.
I seguenti esempi illustrano l ' invenzione senza limitarla.
Metodi :
(b) La RP-HPLC anal itica è stata condotta su un apparecchio Hewlett Packard Mod. 1084 su una colonna LiChrosorb Hibar RP-18 (Merck), I .D. 250 x 4 mm, diametro particellare
Velocità di flusso = 1 mL/min; lunghezza d'onda di ricerca = 210 nm; metodo di eluizione 1 = isocraticamente con B al 10% per 1 min, quindi con un gradiente l ineare di B dal 10 al 90% in 20 min; metodo di eluzione 2 = isocraticamente con B al 60% per 1 min, quindi con un gradiente lineare di B dal 60 al 90% in 20 min. (c) La RP-HPLC preparativa è stata condotta usando un apparecchio Delta Prep 3000 (Waters) su una colonna LiChrosorb Hibar RP-18 (Merck) , I.D. 250 x 25 mm, diametro particel lare Sono stati usati, i seguenti eluenti :
A = 0,05% TFA in acqua
B = 0,05% TFA in acetonitrileracqua 7:3
Velocità di flusso = 35 mL/min; lunghezza d'onda di ricerca = 220 nm. I metodi di eluzione sono stati riportati nei singoli esempi.
In ciascun caso le frazioni sono state controllate attraverso HPLC analitica e sono state raggruppate quelle che mostravano una purezza maggiore del 98%. Dopo la rimozione di acetonitrile la soluzione è stata liofilizzata. (d)L'analisi di aminoacidi è stata condotta su idrolizzati acidi (acido mercaptoetansolfonico per 16 ore a 106°C)
I l secondo aggancio S stato condotto ripetendo le fasi 3--8 del protocol lo di cui sopra. Cinque dei successivi aminoacidi (vale a dire Boc-D-Trp-OH, Boc-L-Phe-OH, Boc-D-Trp-OH, Boc-L-Ala-OH e Boc-L-Trp-OH) sono stati successivamente aggiunti in accordo con la stessa procedura.
Per l ' introduzione di Boc-D-Gln-0H, i l primo aggancio è stato condotto in accordo con i l seguente protocol lo :
3,6 g di resina peptidilica I sono stati sospesi in 40 mL di DMF:MeOH 1 : 1 in volume. La sospensione è stata raffreddata in un bagno di ghiaccio e saturata con NH^ anidra, quindi sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 4 giorni. La resina è stata rimossa per filtrazione, lavata con MeOH (3 x 40 mL), ed i filtrati combinati sono stati evaporati sotto pressione ridotta. Il residuo è stato ripreso con MeOH (5 mL) ed il peptide precipitato con etere dietilico. Il grezzo II è stato recuperato per filtrazione ed essiccato (1 ,35 g) . Il prodotto è stato purificato per CCD in un apparecchio Craig usando le fasi ottenute attraverso partizione dei seguenti solventi: toluene:acetato di eti le:DCM:MeOH:acetato di trietilammonio ( trieti lamina 0,01 M portata a pH 4 con acido acetico) 10:3:5:12:6 in volume. Le frazioni raccolte sono state controllate attraverso RP-HPLC analitica, e sono state selezionate quelle che mostravano una purezza maggiore del 98%. Dopo aver rimosso i solventi per evaporazione sotto pressione ridotta, il composto puro II è stato precipitato da MeOH con acqua. Resa: 410 mg. Rapporti di aminoacidi Glx 1,00(1); Ala 1,05(1); Trp 2,4(3); Phe 0,91(1); Leu 0,96(1); Nle 1,00(1). Rf 0,20; RT2 16,7 min.
3,1 g di resina peptidilica III sono stati sottoposti alla procedura di distacco descritta per il composto I. Il prodotto grezzo cosi ottenuto (1,06) è stato purificato attraverso passaggio in RP-HPLC con un gradiente dal 30% al 80% di eluente B in eluente A in 20 min. Resa: 0,46 g. Rapporti tra aminoacidi: Glx 1,0(1); Gly 1,08(1); Ala 1,01(1); Leu 0,95 (1); Nle 1; His 0,99(1); Trp 1,7(2). RfB 0,58; RT1 18,6 min; RT2 6,3 min.
fase-3
130 mg di IV sono stati disciolti in 1,3 mL di TFA contenente anisolo al 5% e 2-mercaptoetanolo al 5%. Dopo agitazione per 30 min a temperatura ambiente, la soluzione è stata diluita con 60 mL di acetonitrile e quindi con 60 mL di acqua, e tenuta a 50°C per 24 ore. La soluzione è stata quindi evaporata sotto pressione ridotta; il residuo è stato ridisciolto con MeOH ed il prodotto è stato precipitato con etere dietilico:etere diisopropilico 1:1 in volume. Resa: 105 mg. Il prodotto è stato purificato attraverso passaggio in RP--HPLC con un gradiente dal 45% all '80% di eluente B in e
sto in un recipiente di reazione, gonfiato per lavàggio con DCM (3 x 2 min) e quindi sottoposto una volta al protocollo di aggancio A (aminoacido Na -protetto = Boc-Leu-0H). Il secondo aggancio è stato condotto ripetendo le fasi 3-8 del protocollo di cui sopra. Tutti i successivi aminoacidi, ad eccezione di Boc-D-Gln-0H (vale a dire Boc-D-Trp-0H, Boc-D--Ala-0H, Boc-D-Trp-0H, Boc-L-Ala-0H, Fmoc-Lys-(Boc)-OH), sono stati successivamente aggiunti in accordo con la stessa procedura. Per l’introduzione di Boc-D-Gln-OH, è stato condotto un primo aggancio seguendo il protocollo B, ed il secondo aggancio se è stato condotto ripetendo le fasi 3-10 dello stesso protocollo. La resina nonapeptidilica protetta è stata quindi sottoposta al seguente protocollo di sblocco:
0,81 g di resina peptidilica IV sono stati sospesi in 20 mL di DMF:MeOH 1:1 in volume. La sospensione è stata raffreddata in un bagno di ghiaccio e saturata con NH3 anidra, quindi sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 4 giorni. La resina è stata rimossa per filtrazione, lavata con DMF (3x20 mL), ed i filtrati combinati sono stati evaporati sotto pressione ridotta. Il residuo è stato ridisciolto con DMF (15 mL), ed è stato aggiunto N-acetilimidazolo (660 mg). La soluzione è stata sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 2 ore, quindi è stata evaporata sotto pressione ridotta. Il residuo è stato ripreso con MeOH (3 mL), ed il peptide è stato precipitato con etere dietilico. IL grezzo VII è stato recuperato per filtrazione ed essiccato (290 mg). RT2 11 min.
0,25 g di VII sono stati disciolti in 2,5 mL di TFA (contenente anisolo al 5 % e 2-mercaptoetanolo al 5%) e la soluzione è stata sottoposta ad agitazione per 30 min a temperatura ambiente. Quindi è stata versata in t-butilmeti 1 etere (50 mL), ed il peptide grezzo precipitato è stato recuperato per filtrazione ed essiccato (238 mg). Il prodotto è stato purificato attraverso passaggio in RP-HPLC ad un gradiente dal 40% al 72% di eluente B in eluente A in 25 min. Resa: 102 mg. Rapporti tra aminoacidi: Glx 1,04(1); Ala 2,06(2); Leu 1,00(1); Lys 0,99(1); Nle 1,02(1); Trp 2,67(3). RfA 0,56; RT1 18,4 min; RT2 5,7 min.
0,85 g di Boc-Nle-OCH2-resina (0,59 iranoli Nle/g) sono stati posti in un recipiente di reazione, gonfiati per lavaggio con DCM (3 x 2 inin) e quindi sottoposti una volta al protocollo di aggancio A (aminoacido Na-protetto = Boc-Leu-OH). Il secondo aggancio è stato condotto ripetendo le fasi 3-8 dello stesso protocollo. La stessa procedura è stata impiegata per l'introduzione dei seguenti aminoacidi: Boc-D-Trp-OH, Boc-D-Phe-OH, Boc-L-Ala-OH, Boc-L-Trp-OH, Boc-Gly-OH, L-Glp--OH. Per l'introduzione di Boc-D-GIn-OH, Boc-L-Asn-OH, Boc-L--Gln-OH, Boc-L-Arg(NO2-OH, è stato condotto un primo aggancio seguendo il protocollo B, ed il secondo aggancio è stato condotto ripetendo le fasi 3-10 dello stesso protocollo. Dopo essiccamento del prodotto IX sotto pressione ridotta, si è ottenuto un guadagno in peso di 0,77 g rispetto al materiale di partenza.
stata raffreddata in un bagno di ghiaccio e saturata con NH3 anidra, quindi è stata sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 4 giorni. La resina è stata rimossa per filtrazione, lavata con DMF {3 x 50 mL), ed i filtrati combinati sono stati evaporati sotto pressione ridotta per dare il grezzo Vili in forma di un olio. Resa: 0,73 g RT2 10,5 min.
0,3 g di grezzo X sono stati disciolti in DMF (3 mL), la soluzione è stata sottoposta ad agitazione. a 35°C in un bagno termostatato, quindi sono stati aggiunti Pd al 10% su carbone (0,3 g) e formlato d’ammonio (0,38 g), nell'ordine, e la sospensione è stata tenuta a 35°C sotto agitazione per 10 min. Il catalizzatore è stato recuperato per filtrazione attraverso celite ed il filtrato evaporato a secchezza. Il prodotto è stato purificato attraverso passaggio in RP-HPLC con un gradiente dal 60% al 90% di eluente B in eluente A in 30 min. Resa: 130 mg. Rapporti tra aminoacidi: Asx 1,07(1); Gly 1,03(1); Ala 0,97(1); Leu 1,95(2); Nle 0,96(1); Glx 2,0(2); Trp 2,6(3); Phe 1,08(1); Arg 0,98(1). RfB 0,21; RT2 9,1 min.
In maniera analoga sono state sintetizzati i seguenti peptidi :
Claims (1)
- RIVENDICAZIONI 1 .Un peptide di formula I : R - A - B - gin- Trp - Ala -trp - C - D - Leu - E I dove R rappresenta un atomo di idrogeno oppure un gruppo protettivo del l 'azoto terminale; A rappresenta un legame di valenza oppure, quando R rappresenta un atomo di idrogeno, il residuo Glp-Gln-Arg-Leu-Gly o Gip; B rappresenta un legame di valenza o il residuo Lys, Asn o Thr; C rappresenta un legame di valenza oppure il residuo Gly, ala o Phe; D-rappresenta un legame di valenza oppure residuo his, trp; E rappresenta un residuo Nle, Leu, Phe o leu;carbonio, e un suo sale farmaceuticamente accettabile.
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