IT9019750A1 - Composizione farmaceutica atta alla somministrazione topica a rilascio controllato ed elevato di acido azelaico - Google Patents
Composizione farmaceutica atta alla somministrazione topica a rilascio controllato ed elevato di acido azelaico Download PDFInfo
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Description
lentigo maligna, ha efficacia solamente ad elevata concentrazione per cui, a causa della bassa solubilità dell'acido stesso in acqua (0,24#), le formulazioni comunemente usate per la somministrazione topica come creme e geli, contenendo l'acido essenzialmente in forma sospesa ad assorbimento lento, hanno un effetto terapeutico modesto.
Sommario
E* stata ora trovata una composizione farmaceutica atta alla somministrazione topica a rilascio controllato ed elevato di acido azelaico caratterizzata dal fatto di essere sotto forma di microemulsione olio-acqua in cui l'olio è scelto fra quelli in grado di solubilizzare 1'acido azelaico in ragione almeno di 25 parti su 100 parti di olio in peso ed in cui gli altri componenti sono costituiti da acqua acidulata, uno o più tensioattivi, uno o più co-tensioattivi ed eventualmente una sostanza viscosizzante e un promotore di assorbimento, il contenuto di acido azelaico della microemulsione essendo almeno il 3% in peso.
Detta composizione è preparata operando secondo il seguente procedimento:
a) si scioglie l'acido azelaico nell'olio;
b) si prepara una soluzione acquosa acidulata contenente uno o più tensioattivi, uno o più co-tensioattivi ed eventualmente un promotore di assorbimento;
c) si addiziona la soluzione dello stadio a) alla soluzione dello stadio b);
d) si aggiunge,eventualmente,una sostanza viscosizzante.
Dette composizioni, applicate topicamente, consentono un migliorato effetto terapeutico nelle forme di iperpigmentazione e dell’acne.
Descrizione dettagliata dell'invenzione
Le caratteristiche ed i vantaggi delle composizioni farmaceutiche dell'acido azelaico secondo la presente invenzione e del relativo procedimento di preparazione saranno maggiormente illustrati nel corso della seguente descrizione dettagliata.
Le composizioni sono in forma di microemulsioni olio-acqua e sono preparate secondo un procedimento in cui si scioglie l'acido azelaico nell'olio, si prepara a parte una soluzione acquosa acidulata contenente uno o più tensioattivi, uno o più cotensioattivi ed eventualmente un promotore di assorbimento e si addiziona, sotto debole agitazione, detta soluzione oleosa a detta soluzione acquosa.
La preparazione viene condotta a temperatura ambiente.
Si ottiene cosi una microemulsione costituita dalla fase dispersa oleosa e dalla fase disperdente acquosa in cui le dimensioni delle microgocce della fase dispersa hanno diametro medio inferiore a 100 nm.
Eventualmente alla microemulsione può essere aggiunta una sostanza viscosizzante.
Detto olio è scelto tra quelli in grado di solubilizzare 1'acido azelaico in ragione almeno di 25 parti su 100 parti di olio in peso.
Esso può essere scelto nel gruppo comprendente alcoli,esteri di acidi alifetici ciuali isopropilmiristato, esteri del glicerolo quali tricaproina, e tricaprilina, oppure è una miscela di questi.
Preferibilmente esso è scelto nel gruppo degli alcool! alifatici a media catena come il decanolo e il dodecanolo, oppure è una miscela di questi-Detta soluzione acquosa ha pH compreso fra 2,8 e 3.**·
Come tensioattivi sono impiegati poliossietilensorbitani quali Tween 20,40,60,80 e poliossietileneteri quali Brij 30, 35; come co-tensioattivi sono impiegati glicoli ed alcooli come ad esempio glicole propilenico, butanolo, esandiolo,esteri dell'acido fosforico come ad esempio esilfosfato e ottilfosfato ed alcool benzilico; come promotori di assorbimento sono impiegati solfossidi quali il Dimetil solfossido, il decilmetilsolfossido, l'esilmetilsolfossido e l'Azone; come viscosizzanti sono impiegati Carbopol (934,940,941) e Carbomer 1342.
Composizioni preferite secondo l'invenzione sono preparate impiegando le seguenti sostanze, le cui quantità sono espresse in peso percento: acido azelaico 3~10;dodecanolo 3-10;decanolo 6-12; acqua acidulata a pH 322-40; glicole propilenico 18-28; butanolo 0-8;Tween 2017-23; Carbopol 9340-6.
Composizioni particolarmente preferite contengono, espressi in peso per cento: acido azelaico 4-7; dodecanolo 5-8; decanolo 8-11; acqua acidulata a pH 325_35; glicole propilenico 21-27; butanolo 1-7; Tween 20 18-21; Carbopol 934 0-4.
Le composizioni secondo la presente invenzione hanno una stabilità elevata: sottoposte a cicli di congelamento e scongelamento (da -20 a 40*0) e centrifugazione a 13·000 rpm, ripetuti ogni 15 gg- per un periodo di 6 mesi, non danno luogo a modi ficaz ione alcuna restando limpide e trasparenti.
Dette composizioni applicate topicamente consentono un rilascio molto elevato e costante di acido azelaico per un intervallo di tempo di 8-10 ore e grazie a queste caratteristiche consentono un deciso miglioramento nel trattamento delle forme di iperpigmentazione (lentigo maligna, melanoma ecc.) e dell'acne. A scopo illustrativo vengono riportati i seguenti esempi di preparazione di composizioni secondo l'invenzione e le prove di permeabilità e di rilascio delle composizioni ottenute.
Tutte le operazioni sono state condotte a temperatura ambiente. Il diametro medio delle microgocce della fase dispersa è stato determinato mediante spettroscopia laser light scattering (PCS 100-Mod . 4600 Malversi).
Esempio 1
5 g di acido azelaico si sciolgono in una miscela di dodecanolo (4.6 g) e decanolo (8-9 g) (soluzione 1). A parte si prepara una soluzione costituita da acqua acidulata a pH 3*0 (28.8 g), glicole propilenico (26.6 g), Tween 20 (19-8 g), butanolo (6.3 g) (soluzione 2).
Si addiziona sotto leggera agitazione la soluzione 1 alla soluzione 2 ottenendo una microemulsione limpida con diametro medio delle microgocce della fase dispersa pari a 35 nm. La microemulsione ha una concentrazione di acido azelaico pari al 5X in peso.
Esempio 2
5 g di acido azelaico si sciolgono in una miscela di decanolo (8.7 g) e di dodecanolo (4.5 g) (soluzione 1).
A parte si prepara una soluzione costituita da acquà acidulata a pH 3.0 (29.8 g), glicole propilenico (24.4 g),Tween 20 (19.4 g), Butanolo (6.1 g), DMSO (2 g) (soluzione 2).
Si addiziona sotto leggera agitazione la soluzione 1 alla soluzione 2 ottenendo una microemulsione limpida con diametro medio delle microgocce della fase dispersa pari a 40 nm.
La microemulsione ha una concentrazione di acido azelaico pari al 5% in peso.
Esempio 3
3,7 g di acido azelaico si sciolgono in 9 g di decanolo e 4,6 g di dodecanolo (soluzione 1).
A parte si prepara una soluzione costituita da 33-8 g di acqua acidulata a pH 3.0, 22,4 g di glicole propilenico, 20,1 g di Tween 20, 6,4 g di butanolo ottenendo una soluzione limpida (soluzione 2).
Si addiziona sotto leggera agitazione la soluzione 1 alla soluzione 2 ottenendo una microemulsione limpida con diametro medio delle microgocce della fase dispersa pari a 46 nm.
La microemulsione ha una concentrazione di acido azelaico pari al 3.7X In peso.
Esempio 4
6.4 g di acido azelaico si sciolgono in dodecanolo (4.2 g) e decanolo (8.3 g) (soluzione 1).
A parte si prepara una soluzione acquosa miscelando acqua acidulata a pH 3 (26.8 g), glicole propilenico, (26.8 g),Tween 20 (18.5 g), butanolo (5-8 g) (soluzione 2).
Si addiziona sotto leggera agitazione la soluzione 1 a 2 ottenendo la microemulsione con microgocce disperse di diametro pari a 48 nm.
Si addiziona quindi un agente viscosizzante rappresentato da Carbopol 934 (4 g). La microemulsione ha una concentrazione in acido azelaico pari al 64% in peso.
Prove di permeabilità e di rilascio
Le microemulsioni degli esempi 1,2 e 3 sono state confrontate in prove di permeabilità e di rilascio con una crema riportata in letteratura (M.Nazzaro-Porro, S.Passi, L.Balus,A.S.Breathnach, B.Martin, G.Morpurgo,J.Invest. Dermatol. J2t 296 (1979) avente la seguente composizione: alcool cetilico 2%, Tween 8010%, sodio laurilsolfato 10%, etanolamina laurilsolfato 10%, olio di oliva 2%, acido azelaico 15%.Vitamina C 1%, acqua q.b. 100.
E' stato valutato il rilascio dell'acido azelaico da dette mieroemulsioni e da detta crema mediante un simulatore di assorbimento dotato di membrana doppia idrofila-lipofila.
Dopo 24 ore sono state trasportate attraverso la membrana le seguenti quantità di acido azelaico, rispetto alla quantità iniziale:
Esempio 1: 27,75%
Esempio 2: 28,8%
Esempio 3<: >27,0%
Crema: 3.0%
La microemulsione viscosizzata del quarto esempio è stata confrontata con un gelo riportato in letteratura (U.Marn,Michaud P., Garriene J., Oustrin J.,Ruffiac R., J.Pharm .Belg. 37.207 (1982) avente la seguente composizione:
acqua g 30, glicole propilenico g 30, etanolo g 20, acido azelaico g 15, Carbopol 93^ & 5· Il confronto è stato effettuato determinando la quantità di acido azelaico che passa nel tempo attraverso la pelle di topo nudo.
Dopo 8 ore il 35% dell*acido azelaico presente nella microemulsione viene trasportato attraverso la pelle di topo nudo mentre nello stesso intervallo di tempo viene trasportato solamente l'l,8% di quello presente nel gelo.
L'esperimento è stato effettuato impiegando identiche quantità in peso delle due composizioni e quindi nel caso del gelo si è operato con quantità più che doppia di acido azelaico rispetto a quella della microemulsione del quarto esempio.
Claims (14)
- RIVENDICAZIONI 1. Composizione farmaceutica atta alla somministrazione topica a rilascio controllato ed elevato di acido azelaico caratterizzata dal fatto di essere sotto forma di microemulsione olio-acqua in cui l'olio è scelto fra quelli in grado di solubilizzare l'acido azelaico in ragione almeno di 25 parti su 100 parti di olio in peso ed in cui gli altri componenti sono costituiti da acqua acidulata, uno o più tensioattivi, uno o più co-tensioattivi ed eventualmente una sostanza viscosizzante ed un promotore di assorbimento, il contenuto di acido azelaico della microemulsione essendo almeno il 33» in peso.
- 2. Composizione secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che le microgocce della fase dispersa hanno diametro medio inferiore a 100 nm.
- 3. Composizione secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che detto olio è scelto nel gruppo comprendente esteri di acidi alifatici, esteri del glicerolo e alcooli alifatici a media catena e può essere una miscela di essi.
- 4. Composizione secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che detto olio è il decanolo o il dodecanolo o una miscela di questi.
- 5· Composizione secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che detta acqua acidulata ha pH compreso fra 2,8 e 3.4.
- 6. Composizione secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che dette tensioattivo è scelto nel gruppo comprendente Tween 20,40,60,80 e poliossietileneteri quali Brij 30 e Brij 35·
- 7. Composizione secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che detto co-tensioattivo è scelto nel gruppo comprendente glicoli ed alcooli come glicole propilenico,butanolo, esandiolo, esilfosfato, ottilfosfato e alcool benzilico.
- 8. Composizione secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che detta sostanza viscosizzante è il Carbopol 93^. 940,941 ed il Carbomer 1342.
- 9. Composizione secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che i rispettivi componenti sono contenuti nelle seguenti quantità in peso percento: acido azelaico 3<_>10; dodecanolo 3"10; decanolo 6-12; acqua acidulata a pH 2,8-3,4 22-40; glicole propilenico 18-28; butanolo 0-8;Tween 2017-23;Carbopol 9340-6.
- 10. Composizione secondo la rivendicazione 1,caratterizzata dal fatto che i rispettivi componenti sono contenuti nelle seguenti quantità in peso percento: acido azelaico 4-7; dodecanolo 5-8; decanolo 8-11; acqua acidulata a pH 3 25-35;glicole propilenico 21-27;butanolo 1-7; Tween 2018-21; Carbopol 9340-4.
- 11. Procedimento per la preparazione di una composizione farmaceutica atta alla somministrazione topica a rilascio controllato ed elevato di acido azelaico, costituita da una microemulsione olio-acqua in cui l'olio è scelto fra quelli in grado di solubilizzare l'acido azelaico in ragione almeno di 25 parti su 100 parti di olio in peso ed in cui la microemulsione ha un contenuto di acido azelaico di almeno 3.0% in peso e gli altri componenti sono costituiti da acqua acidulata, uno o più tensioattivi, uno o più co-tensioattivi ed eventualmente una sostanza viscosizzante, ed un promotore di assorbimento, caratterizzato dal fatto che: a) si scioglie l'acido azelaico nell'olio; b) si prepara una soluzione acquosa acidulata contenente uno o più tensioattivi, uno o più co-tensioattivi ed eventualmente un promotore di assorbimento; c) si addiziona la soluzione dello stadio a) alla soluzione dello stadio b); d) si aggiunge, eventualmente, una sostanza viscosizzante.
- 12. Procedimento secondo la rivendicazione 11, caratterizzato dal fatto di essere condotto a temperatura ambiente.
- 13. Procedimento isecondo la rivendicazione 11, caratterizzato dal fatto che lo stadio c) è condotto sotto debole agitazione.
- 14. Impiego topico di una composizione farmaceutica contenente come sostanza attiva l'acido azelaico e costituita da una microemulsione olio-acqua in cui la microemulsione ha un contenuto di acido azelaico di almeno 3.0% in peso e gli altri componenti sono costituiti da acqua acidulata, uno o più tensioattivi, uno o più co-tensioattivi ed eventualmente una sostanza viscosizzante ed un promotore di assorbimento per il trattamento delle forme di iperpigmentazione e dell'acne.
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| IT19750A IT1239430B (it) | 1990-03-21 | 1990-03-21 | Composizione farmaceutica atta alla somministrazione topica a rilasciocontrollato ed elevato di acido azelaico |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| IT9019750A0 IT9019750A0 (it) | 1990-03-21 |
| IT9019750A1 true IT9019750A1 (it) | 1991-09-21 |
| IT1239430B IT1239430B (it) | 1993-10-21 |
Family
ID=11160921
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| IT19750A IT1239430B (it) | 1990-03-21 | 1990-03-21 | Composizione farmaceutica atta alla somministrazione topica a rilasciocontrollato ed elevato di acido azelaico |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| IT (1) | IT1239430B (it) |
-
1990
- 1990-03-21 IT IT19750A patent/IT1239430B/it active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT9019750A0 (it) | 1990-03-21 |
| IT1239430B (it) | 1993-10-21 |
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