IT8323157A1

IT8323157A1 - Sali di nuovi acidi amminoacil e idrossiacil-amminoacil naftalensolfonici con attivita' farmacologica, procedimento per il loro ottenimento e composizioni farmaceutiche che li contengono

Info

Publication number: IT8323157A1
Application number: IT1983A23157A
Authority: IT
Original assignee: Laboratorio Martin Cuatrecasas S A
Priority date: 1982-10-06
Filing date: 1983-10-05
Publication date: 1985-04-05
Also published as: GB2128189B; IT8323157A0; GB2128189A; IT1194419B; FR2534251A1; FR2534251B1; US4689346A; JPS5993040A; GB8326681D0; ES516248A0; DE3336143A1; ES8402817A1

Description

DESCRIZIONE

La presente invenzione riguarda nuovi derivati naftalensolfonioi, con attivit? emostatica,antifiorinolitioa con permeabilit? e resistenza capillari,di bassa tossicit?, ai procedimenti per l'ottenimento di tali derivati, e alla formazione di oomposizioni farmaceutiche per il loro impig, go in terapia?

I derivati naftalensolfonioi nuovi corrispondono alla formula gene rale I 0

II

C-R'

SO ? . B?

Formula I

in cui R rappresenta idrogeno o alcanoile inferiore, R* rappresenta alchile inferiore, R" rappresenta idrogeno, ossidrile o un aloanoilossi inferiore e B un equivalente di un campione alcalino o aloalino-terroso, o un oompg. sto contenente un atomo di azoto di natura basica, ecelto dal gruppo cosd tuito da piridina,morfolina,dietilammina, acido tranessamico (acido-trans--4?(acmiinanetil) cicio?san oarbosillico ? AHCH&),addo ?-emmino-oaproioo (EACl) e acido p-amminoetil benzoico (PAMBA).

Questi composti possono essere somministrati per via orale o parente rale,mediante applicazione topica, essendo preferita la via parenterale.

Nelle oomposizioni farmaoeutiche questi composti sono associati a eo, ciplenti adeguati# Le forme farmaoeutiche per la somministrazione orale pos sono essere capsule, compresse,pillole, sciroppi, soluzioni o sospensioni? La posologia giornaliera per via orale impiegata ? da 10 mg a 150 mg del composto attivo per Kg del peso corporeof oon Boominietragioca in varie dosi?

I composti possono essere associati ad altri agenti terapeutici} le condizioni spec?fiche dipendendo dalla affezione trattata.

II procedimento per l'ottenimento dei composti secondo la presente invenzione consiste nel partire dai corrispondenti acidi 1-emmino?2-naftol? -4-eolfonico o 1-ammino-4-naftalensolfonico e nell'acilarli tramite un cloruro di alcanoile inferiore o l'anidride corrispondente preferibilmente l'anidride acetica, in presenza di un'ammina terziaria,prefer?bilmente pi, ridina e tr?etilammina, o di sali di tipo acetato K per ottenere rispettivamente il sale di piridinio di trietilammonio o potassico? L'ottenimento di prodotti mono,di o triacilati dipende dalla quantit? di agente acilante impiegato e dalle condizioni di reazione? Se si desidera ottenere alcuni degli altri sali, allora pu? essere realizzato lo spostamento del catione precedentemente indicato tramite reazione con gli idrocloruri di aamine e amminoacidi, b?tartrat? di metalli alcalini, animine e amminoacidi prece dentemente oitati 0 con i perclorati dei metalli alcalino-terr?ai deside rati. In modo analogo, l'ottenimento dei sali pu? essere realizzato tramite reazione diretta degli acidi liberi dei derivati naftalensolfanici ottona ti preliminarmente oon le diverse animine e amminoacidi o oon gli idrossid? e carbonati dei metalli corrispondenti. Alternativamente, i composti monoe di-acilatiposeonoessere ottenuti tramite idrolisi a partire dai loro ana loghi con un grado di acilazione maggiore.

Qui di seguito sono descritti vari esempi di ottenimento di nuovi derivati naftalensolfonici aventi la formula generale 1

Esempio 1

Una miscela di 10 g (0,04 m) di acido 1-ammino-2-naftol-4-solfonico, 10 g di acetato potassico e 100 mi di anidride acetica ? riscaldatasinoal l'ebollizione, sino alla dissoluzione totale; successivamente si raffreddila a 3?C e dopo 6 ore il precipitato ottenuto viene filtrato e si lava con etere etilico. Uba volta in stato anidro si rieristallizza in etanolo/acqua ottenendo 11 g (resa 74$) d? ?,?,?- triacetil-1-ammino?2-naftol-4-solfonato potassico,prodotto avente un punto di fusione a 258-260?C, e il cui spettro infrarosso (BrK) presenta le seguenti bande: 3*450? 1.755. 1700, 1.310, 1.200, 1.040, 1.000, 990, 750, 640, 610.

NHR (D20) h8,6-7,3 (m-aromatici), S2,3 (?, OCOCH^), ^2,2 (? CHy-CO-H-?CO-CH^).

EHempio 2

In un matraccio dotato di agitatore vengono introdotti 60 g (0,16 m) di N,H,0?triacetil?1?amm?no?2?naftol-4?solfonato potassico disciolti in una quantit? minima di acqua e successivamente si aggiunge una soluzione acquo sa contenente 20,5 S di.morfolina idrooloruro (0,16 m). La soluzione finale viene riscaldata a bagnomaria per 15 minuti, entro i quali inizia a preci, pitare un materiale solido. Dopo raffreddamento della miscela, il precipi tato ottenuto viene filtrato e si ricristallizza in etanolo/acqua ottenendo 55 g (resa 72$) di un solido a punto di fusione 19CM 93?C, costituito da ?,?,?-triacetil-l-ammino?2-naftolr-4?solfonato di morfolinio. Lo spettro infrarosso (KBr) presenta le seguenti bande: 3*000, 2.810, 2?520, 1.760, 1720, 1.690, 1.360, 1.230, 1.100, 1.050, 770, 620.?MB (OiSO d,) ?8,9- 7,4 (mfaromatici), 53?1 (m, ^? ), 5"3|8 (

-OCOCH3), 52,3(8,CH3-CO-N-COCH3).

Esempio 3

Una miscela di 12,38 (0,05 m) di acido 1?ammino?2-naftol-4-eolfo nico, 7,5 mi di piridina e 15,5 ?1 di anidride acetica ? riscaldata sino allo scioglimento totale, e successivamente essendo attuato raf freddamente e essendo aggiunti 5 di etanolo assoluto# Il precipitato o,t tenuto ? filtrato e,una volta in stato anidro,viene rioristallizzato in etanolo ?/?per fornire 13*38 (resa 64?3/Q del ?,?-diacetil?1?amnino? _??aaftolo-4-solfonato di piridinio , che fonde a 194^196?C# Lo spettro in frarosso (BrK) presenta le bande seguenti: 3*220, 1.750, 1.6&0, 1.500, 1.200, 1-150, 750, 640. NMS (DMSO d, ) 59|1-7?5 (mi aromatico), (5*2,6 (s, 0-C0-

6

CH ), 5*2,5 (s,N-CO-CH ).

Esempio 4

In un matraccio di 50O mi di capacit? dotato di agitatore e di refrigerante per riflusso vengono introdotti 50 g (?,14 ?) di N,N,(V-triacetil? -1-ammino-2-naftol-4-sulfonatc potassico e 100 mi di etanolo, la sospensio, ne risultante essendo riscaldata all*ebollizione aggiungendo acqua distil lata sino allo scioglimento totale# Su questa viene aggiunta in modo ooa? nuo la soluzione formata da 24,5 (0,13 m) di bitartrato sodico monoidrato in 140 mi d'acqua, essendo prodotto instantaneamente un precipitato che corrisponde a bitartrato potassico# La sospensione viene agitata e riscal data a 50?C per un'ora e successivamente viene raffreddata a 0?C, la sospen sione fredda ? filtrata e il filtrato viene evaporato a secchezza per forni re un reeiduo che una volta cristallizzato in etanolo/fc 0 risulta essere N,N,0-triacetil~1-emmino?2-naftolo-4-solfonato sodico presentante un punito di fusione superiore a 300?C,il cui spettro infrarosso (BrK) presenta le bande seguenti! 3?47511?7?? 1*725? 1?^9511?375? 1*200, 1*050, 1.025, 770, 710, 630.

Esempio 5

In un matracoio di 250 mi di capacit? dotato di agitatore e refrigerante per riflusso sono introdotti 30 g (0,077 ?) di ?,?,?-triacetil- 1--ammino-2-naftol-4-solfonato sodico e 100 mi di acqua distillata. La sol? zione risultante viene riscaldata a riflusso per 3 ore. Al termine delri flusso, la miscela di reazione viene evaporata a secchezza sottovuoto in un evaporatore ruotante. Il residuo ottenuto ? ricristallizzato in metano^ lo per fornire 24 g (resa 89,7%) di ?,0-<?????1^.?-????????-2-?????1^4-???1?? nato sodico,che fonde a 244?246?Gf il cui spettro infrarosso (BrK) ha le bande seguenti: 3*275> 1*765? 1*670, 1*545? 1*400, 1.240, 1.220, 1*200, 1.060,790, 665.

Esempio 6

?a miscela fonnata da 12 g (0,05 moli) di acido 1-ammino?2-naftolo--4?solfonioo, 7,2 mi di piridina, 12 mi di acido acetico e 4,5 mi di anidri de acetica ? riscaldata con agitazione sino allo scioglimento totale. A que sta dissoluzione sono aggiunti 15 mi di alcol etilioo e, in seguito a raffreddamento, si recupera in un filtro il precipitato ottenuto fornendo 17 S (resa 94^) di N-^cetil-1-eamino-2-naftol-4-eulfonato di piridina con un punto di fusione di 210~215?C. Tale precipitato ha uno spettro infrarosso oaratteristico?

Esempio 7

10 g (0,02 moli) di N-acetil?1-emmino-2-naftolo-4-solfonato di piri <?-jpa sono sciolti in una quantit? minima di acqua calda e su questa soluzione sono aggiunti 3,42 g (0,02 moli) di cloridrato di morfolina. Dopo ri scaldamento a bagnomaria per 15 minuti viene raffreddato a 3?C e si otten gono finalmente 6 g (resa 58,8$) di N?acetil-1-ammino?2-naftolo-4-eolfona to di morfolina avente un punto di fusione 202-204?C* Lo spettro infraros, so (KBr)hale bande seguenti: 3*240, 3*000, 2*850, 2*500, 1*650, 1*530, 1.385, 1.290, 1.200, 1*110, 1.050, 755? 645*

L'ottenimento ? pure possibile nel modo seguente: in un matraccio con agitatore e riscaldamento si introducono 24,7 g (0,06 moli) di N,0--diacetil-1-ammino-2-naftol-4-Bulfonato di piridina, 21,3 ? (?,24 moli) di morfolina e 150 mi di etanolo. La misoela viene trattata a riflusso per 90 minuti dopo i quali si evapora a secchezza* Il residuo ottenuto ? lava to con etere e si rioristallizza in etanolo, essendo ottenuti 14,1 g (resa 62,3%) di N?aceti1?1?armino?2-naftolo?4?Bolfonato di morfolina con caratteristiche identiche a quelle descritte nel paragrafo precedente* Esempio 8

In un matraccio dotato di agitatore e riscaldatore vengono introdojfc ti 12 g (0,05 moli) di acido 1-ammino-4-naftalensolfonico, 7,2 mi di piri? dina e 15 mi di anidride acetica* La miscela ? riscaldata finche la soluzione diviene trasparente, e in questo momento sono aggiunti 10 mi di et?? nolo assoluto, con successivo raffreddamento, prima a temperatura ambiente e quindi nel refrigeratore a 3?C per 3 ore* Successivamente viene requ parato in un filtro il precipitato ottenuto, il quale si ricristallizza in etanolo per fornire 11g (resa 59,4%) di N-^uietiL-l-^mminonaftaleno?4? -eolfonato di piridinio avente un punto di fusione di 172-175?C,il cui spettro infrarosso (SrK) presenta le bande seguenti: 3.400, 3.220, 1.640, 1.525. 1.370, 1.325. 1.200, 1,030, 850, 675, 635.

Esempio 9

In un erlenmeyer vengono sciolti 15 g (0,04 moli) di N?acetil-1? -amminonaftaleno-4-solfonato di piridina nella minima quantit? d'acqua. Questa soluzione, convenientemente raffreddata,viene acidificata con aoi do cloridrico concentrato,il precipitato formato essendo accolto in un filtro, tale precipitato risultando essere l'acido N-acetil-1-amraino-4? -naftalensolfonico il quale,una volta filtrato, lavato e essioato viene sospeso in acqua. Aggiungendo successivamente una soluzione acquosa che con tiene la quantit? stechiometrica di acido tranessamico (AMCHA), la misce_ la viene agitata per 15 minuti a temperatura ambiente e si evapora a secchezza, li residuo ottenuto viene ricristallizzato in etanolo assoluto, es_ sendo ottenutida ultimo 14,1 g (resa 76,6$) di N?acetil^-1-amminonaftaleno-?4-sulfonato di AMCHA, che fonde a 214-215eC, il cui spettro infrarosso (BrK) presenta le bande seguenti: 1.670, 1.650, 1*530, 1.510, 1*370, 1.320, 1.200, 1.040, 750, 670, 64?.

Esempio 10

In un matraccio dotato di agitatore sono sciolti 12,5 S (0,03 moli) di N?acetil-1-amm?ncnaftaleno-4?solfonato di piridina nella quantit? mini, ma di acqua calda.Aquestasoluzionesono aggiunti 8,9 g (0,07 moli) di cl? ridrato di morfolina disciolta in acqua, e successivamente la miscela risultante viene agitataa bagnomaria per 15 minuti, trascorsi i quali si raffredda in un refrigeratore,recuperando il solido precipitato su un filtro. Dopo aver portato a secchezza si ricristallizza in etanolo/acqua essendo ottenuti 10?8 g (resa &5%) di un solido che fonde a 225-228?C. Si tratta di N-acetil?1-emmino-naftalen-4?solfonato di morfolinioilcui spejt tro di infrarosso (SrK) presenta le bande seguenti: 3?275? 3*200, 3*000, 2.800, 2.300, 1.690, 1.530, 1.200, 1.160, 1.100, 1.040, 765? 680, 640.

Esempio 11

In un erlenmeyer dotato di agitazione si sciolgono 40 g (0,11moli) di ?,?,?-?????????^-?-?????????2-naftol-4?sulfonato potassico nella quantit? minima d'acqua.Aquestasoluzione sono aggiunti 21,4 S (0,11moli) del ci? ridrato dell'acido tranessamico (AMCHA). La miscela risulteulte, sotto agi tazione continua,viene blandamente riscaldata, dopo di che compare un precipitato il quale viene ridisciolto col proseguire del riscaldamento. Si raffredda e si recupera su un filtroil precipitato ottenuto aventeunpe so di 49 g (resa 83$) e ohe presenta un punto di fusione di 186-189?C. Si tratta di ?,?,?-triacetil?1-ammino-2-naftol-*4-eulfonato di AMCHA il cui spettro infrarosso (BrK) ha le bande seguenti: 3*020, 2.970, 1.760, 1.720, 1.690, 1.500, 1.350, 1.200, 1.040, 1.000, 760, 610.

NME (MiSO d.) 59,1-7,5 (?* aromatici) ?2,1 (s. OCOCH ) ?2,5 (s.

CH CONCOCH ) ?2,4-1,1 (m. cicloesile).

Esempio 12

Questo esempio riguarda la preparazione di diverse composizioni far maceutiohe, contenenti come principio attivo il composto N,0 diacetil-1--ammino?2-caftol-4-eulfonatosodico, ottenuto secondo l'esempio 5?

a) Vengono prodotte 1.000 capsule di gelatina del n? 0, ciascuna delle quali contiene 250 mg del composto (esempio 5)*

La composizione ? la seguente:

Per 1.000 capsule

Composto (esempio 5) ??. . 250 g

Lattosio . .??.????.???????? 75 ?

Cellulosa microcristallina .... ?.??..? 80 g

Esterato di magnesio . . ..??.?.? 100 g

Dopo setacciatura dei componenti, essi vengono miscelati sino a omogeneit?? e la polvere risultante viene introdotta nelle capsu le di gelatina tramite una macchina di riempimento idonea, b) Vengono prodotte 10.000 compresse, ciascuna delle (piali contiene 250 mg del composto (esempio 5)?

La composizione ? la seguente:

Per 10.000 compresse

Composto (esempio 5) 2*500 g Cellulosa microcristallina . 1.270 g Lattosio . .. . 1.000 g Plasdone (Polivinilpirrolidone). .. 80 g Primogel ????. 100 g Esterato di magnesio . .. 50 g

Il composto (esempio 5) viene miscelato con il lattosio e la met? del primogel. Successivamente la miscela precedente viene im pestata con una soluzione acquosa di plasdone al 20$, si setaccia attraverso un setaccio da 30 maglie e si essica a 60?C per 10 ore. Il materiale granulato, una volta ess?cato,viene seta? ciato attraverso 30 maglie.A questa miscelavieneaggiunta la me? t? del primogely la cellulosa microcristallinaelo stearatodimagie sio? Dopo omogeneizzazione della pisoelay si oomprime in una macchina di compressione idonea.

c) Vengono prodotti 100 litri di sospensione orale , contenenti 500 mg di composto (esempio 5) per ciascuna dose di 5 ni. La composizione ? la seguente:

Per 100 litri

Composto (esempio 5) . ??? 10.000 g Sorbitolo 70^ U.S.P. . 25.000 g Carbossimetilcellulosa . . 1.000 g Glicerina U.S.P. 10.000 g

Nipagin . .. 120 g

Nipasol . 30 g Polisorbato 60 U.S.P. . . 100 g

Avicel RC?591 1.5UO g Dolcificante e aromi . .. CS.

Acqua distillata C.S.P. 100 1

11 sorbitoloy la glicerina, il polisorbato 80f il nipagin e nipasol vengono miscelati riscaldando sino a scioglimento delle ultime due sostanze. 11 composto (esempio 5) viene disperso ne^ la miscela precedente e si omogeneizza attraverso un turbo-agitatore.Inunafrazione d, acqua vengono introdotti la carbos simetilcellulosa e avicel RC-591, e si aggiunge alla frazione precedente. Da ultimo vengono aggiunti i dolcificanti e gli aro mi e si porta a cento litri?

d) Vengono prodotti 100 litri di soluzione orale contenente 5 del composto (esempio 3) per ciascuna dose di 5 mi?

La composizione ? la seguente:

Per 100 litri

Composto (eeempio 5) 10.000 g Sorbitolo 70$ U.S.P. 25.000 g Glicerina U.S.P. 10.000 g N?pagin 120 g Nipaeol 30 g Dolcificante e aromi CS

Acqua distillata C.S.P 100 1

Il sorbitolo, la glicerina, n?pagin e nipasol sono miscelati,ri. scaldando sino a scioglimento di queste ultime due sostanze. Da ultimo vengono aggiunti il composto (esempio 5) e i dolcificali ti e gli aromi e si porta a cento litri?

e) Sono prodotti dieci litri di soluzione iniettabile contenente 230 mg d? composto (esempio 3) per ogni dose d? 3 mi.

La composizione ? la seguente:

Per dieoi litri

Composto (esempio 3) . .. . 500 g

Acqua per soluzioni iniettabili . . 10 1 Composto (esempio 3) viene disciolto in acqua e si porta a dieoi litri. Si fa passare attraverso un filtro di 0t22 micron e si doea a 3 mi in una maochina riempitrice di soluzioni iniettabi, li adeguata.

Esempio 13 In un modo simile si preparano dai. corrispondenti composti degli esempi precedenti, in particolare 1,2,4,11fle composizioni farmaceutiche dell'esempio 12?

Descrizione farmacologica Composti secondo l'invenzione possiedono pria cipalmente attivit? emostatica, ant?fibrinolitica e in particolare permeabilit? e resistenza capillari, la loro tossicit? essendo bassa*

Attivit? emostatica L'attivit? emostatica ? determinata tramite lo studio quantitativo del tempo medio di sangu?nazione , determinata nell'orecchia di con?glio, secondo la tecnica descritta da Roskam e Pauwen*

Come campione ? stato utilizzato etansilato, e i risultati ottenuti sono i seguenti:

Prodotto Dosi mg/k g ria Effetto % dello

Esempio 1 10 iv. 18,2

ICO iv. 23

10 iv. 24,7

Esempio 2

100 iv. 13

Esempio 4 10 iv. 29.7

100 iv. 29.8

Esempio 5 25 Iv. 10,6

10 iv. 20

Esempio 11 100 iv. 32

AMCHA 10 iv. 22.5

100 iv. 26.5 Etansilato 10 iv. 22 , 11

Attivit? antifibrinolitica

La valutazione dell'attivit? antifibrinolitica? realizzata "in vi tro", tramite le piastrine di fibrina, secondo il metodo modificato e sten dardizzato di Astrup e Mullertz.

Tiene calcolata l'attivit? antifibrinolitica della soluzione incognita interpolando la risposta di lisi in una curva doBe/risp03ta ottenuta con soluzione di riferimento (diluizioni in serie di un enzima campione). Come prodotto antifibrinolitico campione ? stato utilizzato AJ4CHA.

I risalitati ottenuti sono i seguenti:

Prodotto dello Efficaoia relativa Efficacia ponderale

Esempio 1 2 ,06 0,91

Esempio 2 1 ,67 0,59

Esempio 4 2,61 1,21

Esen^io 5 1 ,19 0,55 Esempio 11 3,36 1.19

AHCBA 1 1 Etamsilato 0,47 0,28

Permeabilit? capillare

L'attivit? solila permeabilit? capillare viene determinata tramite il metodo di Lefebre basato sul misurare,per il tempo di comparsa di un colorante, la permeabilit? vascolare provocata nel ratto dalla istamina, dopo iniezione del prodotto sotto studio?

Come campione viene utilizzato etameilato e i risultati ottenuti sono i seguenti:

Prodotto del Via Dose gfag Effetto. %

Esempio 1 sub coitane a 0,100 19

Esempio 2 subcutanea 0, 100 29

Esempio 11 sub cutanea 0, 100 14

AMCHA subcutanea 0, 100 -2

Etamsilato subcutanea 0, 100 26,33

Resiatenga capillare.

L'attivit? sulla resistenza capillare viene determinata tramite una tecnica modificata basata su quella di Lavollay. Sulla pelle viene applica to vuoto, che aumenta in modo continuo, come misura della resistenza capii lare essendo preso il tempo di ritardo alla comparsa delle prime petecchie centrali, per ciascun prodotto provato sono utilizzati tre tipi di porcellini d'india,uno normale e gli altri due sottoposti ad una dieta scorbuti ca uno di questi gruppi avendo ricevuto il prodotto sotto studio sin dall'iniziodellaprova. In quattro settimane vengono fatte una lettura basale un'altra settimanale. Come oampione ? stato utilizzato etamsilato. I risultati ottenuti sono i seguenti:

Prodotto del Via Sose Effetto *f?

Esempio 1 orale Of 175 23,6 Esempio 2 orale 0,175 23,95 Esempio 4 orale 0,175 17,9 Esempio 5 orale 0,175 26 Esempio 11 orale 0,175 2?, 6 MCHA orale 0, 175 20,08 Etamsilato orale 0, 175 14, 18

Tossicit?,acuta

Viene determinata la DL nel ratto attraverso le vie endovenose? in traperitoneale e orale? I risultati ottenuti sono i seguenti:

Claims

RIVENDICAZIONI

1. Sali di nuovi acidi amminoacil e idrossiaoil-amminoacetilnaftalensol^ fonici, con attivit? farmacologica e procedimento per il loro ottenimento, caratterizzati dal fatto che detti sali corrispondono alla formula generale (I)s 0

!?N-C-R'

SO^ . B?

in cui R rappresenta idrogeno o un radicale alcanoile inferiore, R1 rappresenta un radicale alch?le inferiore, R" rappresenta idrogeno, idrossile o un radicale alcanoilossi inferiore e B rappresenta un equivalente di un catione alcalino o alcalino-terroso, o un composto contenente un atomo di azoto di natura basica,scelto dal gruppo costituito da: piridina,dietilam mina,morfolina, acido traneesamico(AMCH?),acido ? -animino caproico (EAGA) e acido p-ammincmetil benzoico (pAMBA).

2 Sali di nuovi acidi amminoacil e idrossiacil-araminoacil naftalen solfonici,secondo la rivendicazione 1, caratterizzati dal fatto di corri epondere alla formula generale(I)in cuiR ? idrogeno o acetile, R* ? moti le e R" ? idrogeno idrossile o acetilosei, B essendo potassio, sodio,mor folino o acido tranessamioo?

3 Sali di nuovi acidi amminoacil e idrossiacil-emminoacil naftalen solfonici, secondo le rivendicazioni 1 e 2, caratterizzati dal fatto di cor rispondere alla formula

CH3-C0-J-C0-CH^

O-CO-CH

so ? ??

3

in cui B rappresenta sodio,potassio,morfolinio o acido tranessamico.

4 Procedimento per l'ottenimento di stili dinuovi acidi amminoacil e idrossiacil-emminoacil naftalensolfon?oi secondo la rivendicazione 1, ca ratterizzato dal fatto che: (a) vengono acilati gli acidi 1-anunino?2-naftol? -4-solfonico o 1~?un?nino-^-oaftalensolfonioo mediante un alogenuro di alca noile inferiore o tramite l'anidride corrispondente,preferibilmente an^ ?ride acetica, in presenza di un'ammina terziaria,preferibilmente piridi, na o trietilammina, o in presenza di sali del tipo acetato potassico, per ottenere i sali di piridinio trietilammonio o potassico, rispettivamente, e se si desidera ottenere altri Bali,viene effettuato lo spostamento cor rispondente del catione precedentemente indicato preferibilmente tramite reazione con gli idrocloruri di animine e amminoacidi,bitartrati di metalli alcalini, animine e amminoacidi precedentemente citati o (b) alterna tivamente essendo pure possibile ottenere i composti mono-e b-acilati tra mite idrolisi dei loro analoghi con grado di acilazione maggiore?

5 Procedimento per l'ottenimento di sali di nuovi acidi amminoacil e idrossiaoil-amminoacil naftalensolfonici, secondo la rivendicazione 4, caratterizzato dal fatto che 1'acilazione per l'ottenimento dei sali di pi ridinio trietilammonio e potaselo viene effettuata tramite un eccesso di agente acilante il quale si comporta, contemporaneamente,da eolvente, an che mediante proporzioni adeguate di agente acilante corrispondenti al grado di aoilazione desiderato e, in questo caso,potendosi impiegare solventi cane tetracloruro di carbonio,benzene o loro miscele?

6. Procedimento per l'ottenimento di sali di nuovi acidi amminoacil e idroseiacil-amminoacU naftalensolfonici, secondo la rivendicazione 4, caratterizzato dal fatto ohe nella reazione di spostamento di sali tramite altri sono utilizzati solventi acquosi o idroalcoolici*

7 Procedimento per l'ottenimento di sali di nuovi acidi amminoacil e idrossiacil-aaminoaoil naftalensolfonici, secondo le rivendicazioni 4,5 e 6, caratterizzato dal fatto ohe la reazione di ottenimento dei sali di piridinio trietilammonio e potassico viene attuata alla temperatura di ri flusso del solvente e che la reazione di spostamento di sali tramite altri ? attuata ad una temperatura compresa fra 40 e 70?C.

8 Composizioni farmaceutiche oon attivit? emostaticay anfibrinoli, tica e principalmente permeabilit? e resistenza capillari t caratterizzate dal fatto di contenere come componente attivo uno o pi? dei oomposti aventi formula secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3 associati a eccipienti e/o altre sostanze farmacologicamente attive.

9. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 8, carette rizzate dal fatto di contenere il principio o i princ?pi attivi in forma appropriata per la somministrazione per via orale , parentorale o topica?

10. Sali di nuovi acidi amminoacil e idrossiaci1 ? amminoacil nafta lensolfonici aventi attivit? farmacologica, procedimento per preparare ta l? sali e composizioni farmaceutiche contenenti detti sali nuovi.

Il presente brevetto di invenzione riguarda la preparazione di BQOve amidi e esteri per gli aoidi solfonici 0 loro sali,rispondenti alle seguenti formule generali

NH- R

0-R

B ? L1) SO,? Jn

NH - R B ? II OH

SO,0

J n

R - N - R

O-R

B ? (ir)

. SO3' _ n

NHR

SO, ? B ?

in eoi fl indica un radicale alcanoile,arilaloanoile o barile, d'altro can to $pu& indicare un oat?one di un composto basico azotato oooe aamoniaoa, una an?'inA sostituita non sostituita,ad esempio aaminoalooli, amine arcana tiche,asmine cicliche, eco, o amminoacidi come l'acido tramessanico, acido eta-awnnnooaproioo, ecc, eppure pu? indicare un catione metallico dei gruj> pi la e Ila del sistema periodico e in cui n pu? avere il valore di uno o due.

La maggior parte dei composti appartenenti alle strutture genera li precedentemente esposte sono interessanti come emostatici, antifibrino_ litici e per i loro effetto sulla resistenza e la permeabilit? capillare.

Il procedimento seguito per l'ottenimento dei prodotti di formula generale (i), (il), (ili), e (17) si basa sul fatto di far reagire i composti di formula:

(la)

SOoH

(Ila)

SO?H

con il cloruro, o pi? generalmente, con l'anidride dell'acido corrispondente, in assenza di solvente o in un mezzo aprotico come piridino, trietilammina, ecc, o in presenza di sali come acetato potassico, ecc, a cui, in alcuni casi pu? essere aggiunto un solvente inerte, del tipo tetracloruro, benz? ne ecc. D'altro canto, i composti mono o diacilati possono pure essere ot, tenuti mediante idrolisi basica dei prodotti di e triacilati.

La temperatura di reazione pu? variare entro ampi margini. I sa li potassici e piridinici sono ottenuti direttamente dalla reazione di aci_ lezione. Per ottenere gli altri sali pu? essere realizzata qualcuna delle o perazioni seguenti:

a) per reazione diretto del ammidi e/o esteri degli acidi liberi oon le di; ? verse animine e amminoacidi o con gli idrossidi e carbonati dei metalli cor rispondenti.

b) Mediante spostamento del catione del sale iniziale, facendo reagire de,t to sale con il cloridrato o bitartarato di diversi metalli alcalini, amm?noa cidi e animine o con i perclorati dei metalli alcalino terrosi corrispondenti.

La preparazione dei composti dell'invenzione viene illustrata con gli esempi seguenti:

QPi? 4

tn un erlenmeyer dotato di agitazione sono sciolti'40 g di N, N, 0-triocetil-1-ammli?p-2-naftol-4-Bolfonato potassipcTnella quantit? minima d'acqua. Questa soluzione^sQno aggiunti 2>?4 g del cloridrato dell'acido tra messamico. La miscela risultantei^?<itto continua agitazione,viene riscalda ta dolcemente, in seguitonila qualcosa co?H^re un precipitato il quale col proseguire del r^stSaldamento si scioglie. Si raffreddale si raccoglie in un filtro il^recipitato ottenuto, che pesa 49 S e ?he presenta^un punto di fu Esempio 1

Una miscela di 10 g (0,04 m) di acido 1-ammin<^2-naftol?4-solfonico, 10 g di acetato potassico e 100 mi di anidride acetica ? riscaldatasinoal l'ebollizione, sino alla dissoluzione totale; successivamente si raffredda a 3?C e dopo 6 ore il precipitato ottenuto viene filtrato e si lava con etere etilico* lina volta in stato anidro si ricristallizza in etanolo/acqua ottenendo 11 g (resa 74/?) di ?,?,?- triacetil-1-ammino?2-?aaftol?4?solfonato potassico,prodotto avente un punto

spettro infrarosso (-BrK) presento le seguenti bandoi 3.450, 1.755-,-1-700

Esempio 2

In un matraccio dotato di agitatore vengono introdotti 60 g (0,16 m) di ?,?,?-triacetil?1-emmino-2-naftol-4-solfonato potassico disoiolti in una quantit? minima di acqua e successivamente si aggiunge una soluzione acquo sa contenente 20,5 e di morfollna idrocloruro (0,16 m). La soluzione finche viene riscaldata a bagnomaria per 15 minuti, entro i quali inizia a preci, pitare un materiale solido* Dopo raffreddamento della miscela, il precipi. tato ottenuto viene filtrato e si ricristallizza in etanolo/acqua ottenendo 55 S (resa 72 %) di un solido a punto di fusione 190-*193?C, costituito Uba miscela di 12,3 s ?Jw&lyOl di acido 1?animino?2?naftol?4~solf(3 nico, 7,5 mi di piriciina e 15,5 ?1 di anidride acetica ? riscaldata sino allo scioglimento totale, e successivamente essendo attuato raf freddamente e essendo aggiunti 5 ?1 di etanolo assoluto. Il precipitato ot tenuto ? filtrato e, una volta in stato anidro,viene rieristallizzato in etanolo 95 % per fornire 13*3 E del N,0-diacetil-1-ammino?

Esempio 4

In un erlenmeyer dotato di agitazione sono sciolti 40 g di N, 0-triocetil-1?animino-2-^iaftol-4-solfonato potassico nella quantit? minima d'acqua. Questa soluzione sono aggiunti 21,4 S del cloridrato dell'acido tra messamico. La miscela risultante, sotto oontinua agitazione,viene riscalda ta dolcemente, in seguito alla qualcosa contare un precipitato il quale col proseguire del riscaldamento si scioglie. Si raffredda e si raccoglie in un filtro il precipitato ottenuto, che pesa 49 g e che presenta un punto di fu Esempio 5

In un matraccio di 250 mi di capacit? dotato di agitatore e refrigerante per riflusso sono introdotti 30 g (0,077 ?) di ?,?,?-triacetil- 1? -aramino?2-caf tol-4?Bolfonato sodico e 100 mi di acqua distillata. La solu zione risultante viene riscaldata a riflusso per 3 ore. Al termine del ri flusso, la miscela di reazione viene evaporata a secchezza sottovuoto in un evaporatore ruotante. Il residuo ottenuto ? ri cristalli zzato in metano lo per fornire 24 g (resa 89,7$) di N,0-diacetil-1-aimnino-2-iiaftol-^4-sulfo

Esempio 6

Uh? miscela formata da 12^ g (??5t?5?7i) di acido 1-ammino? 2-naftolo--4-eolfonico, -T^g-ml di piridina, ^ mi di acido acetico e d, 5 mi di anidri de acetioa ? riscaldata con agitazione sino allo scioglimento totale. A que sta dissoluzione sono aggiunti ^5 mi di alcol etilioo e, in seguito a raffreddamento, si recupera in un filtro il precipitato ottenuto, fornendo 1? ?? (rum? ? lini ?? 1 ???????? ? nraftniiliiinnTfnnnto il i jii i liltnir~f?nn~TTn~ ptmLu di-fUHlunn rii ?irk?P1?i<>n ? Talp. precipitato HA spettro ~i nfVa-rnagr? cara t ter ?B llco~

Eoomnio 7

Questo solido viene sciolto nella minima quantit? di acqua calda e sopra questa soluzione sono aggiunti 2 g di cloridrato di morfolino. Dopo riscal demento in bagnomaria per 15 minuti si raffredda a 3?C e sono ottenuti da ultimo 3,5 g di N?acetil-1-ammino?2-naftol-4 solfonato di morfolino avente un punto di fusione di 20&-204?C.Esso presenta uno spettro infrarosso carabi teristico

ESEMPIO 7

In un matraccio dotato di agitazione e riscaldamento vengono dispg sti 24,7 B di.?,?-diaoetil?1-ammino-2-naftol-4 solfonato di piridino, 21,3 S di morfolino e 150 mi di etanolo. La miscela ? raffreddata in 90 minuti, dopo i quali viene evaporata a secchezza. 11 reeiduo ottenuto viene lavato con etere e ricristillizzato in etanolo, ottenendosi 14,1 g di un solido con punto di fusione di 201-202?C. Si tratta del N-acetil?1-ammino?2-naftol-4 solfonato di morfolino. Presenta uno spettro infrarosso caratteristico.

ESEMPIO 11

In un matraccio con fondo tondo dotato di refrigeriiuite sono dispo sti 2 g di acido 2-ammino naftalano-5-solfonicoj^3?l di piridino e 2 g di anidride ftalica. Lamiscela ? riscaldataTcon agitazione finch? lo scioglimento totale| essendo sucoessi?^nente avviato un riflusso di 5 minuti. Dopo di questo si raffreddale si aggiunge un poco di etanolo essendo ottenuto un precipitato,clie,una volta seccco,pesa 2,2 gVsChe, rioristallizzato, risul

Esempio 8

In un matraccio dotato di agitatore e riscaldatore vengono introdot ti 12 g (0,05 moli) di acido l-ammino-4~naftalensolfonico, 7,2 mi di piri? dina e 15 mi di anidride aoetica. La miscela ? riscaldata finche la solurzione diviene trasparente, e in questo momento sono aggiunti 10 mi di etanolo assoluto, con successivo raffreddamento, prima a temperatura ambiente e quindi nel refrigeratore a 3?C per 3 ore? Successivamente viene recu pereto in un filtro il precipitato ottenuto, il quale si ricristallizza in etanolo ?er fornire 11g di N-acetil?-^ amminonaftaleno-4Esempio 9

In un erlenmeyer vengono soiolti 15 g (j^?$ ^@P) di N-acetil?1? -amminonaftaleno-4?solfonato di piridina nella minima quantit? d'acqua. Questa soluzione, convenientemente raffreddata,viene acidificata con aoi do cloridrico concentrato, il precipitato formato essendo accolto in un filtro, tale precipitato risultando essere l'acido N-acetil-1-ammino-*4? wiaftalensolfonico il quale,una volta filtrato, lavato e essicato viene sospeso in acqua. Aggiungendo successivamente una soluzione acquosa che con tiene la (piantit? stechiometrica di aoido tranessamico , la miscei la viene agitata per 15 minuti a temperatura ambiente e si evapora a secchezza. li residuo ottenuto viene ricristallizzato in etanolo assoluto, et?

Esempio 10

In un matraccio dotato di agitatore sono sciolti 12,5 g

di N?acetilw^-amminonaftaleno-4?solfonato di piridina nella (Quantit? mini^ ma di acqua calda.?questasoluzionesono aggiunti 8,9 g di ci?, ridrato di morfolina disciolta in acqua, e successivamente la miscela risultante viene agitataa bagnomaria per 15 minuti, trascorsi i quali si raffredda in un refrigeratore, recuperando il solido precipitato su un filtro. Dopo aver portato a secchezza si ricristallizza in etanolo/acqua essendo ottenuti 10,8 g di un solido che fonde a. 225-228 ?C*_Si tratta di N? aoetil? 1-emmino~naftalen-4-solfQnato di raorf olingft i??eai spet, tro di infrarosso (????) illuminili Tn laantln nnpinnt.l: 1??7?? liTOO, ?????,* o-ftnn, 9,?nnf i-fion, 1 .?nn, ? ???, 1 mn, 1 fu|n, 7fcC,-ffln, frirv ESEMPIO 11

In un matraccio con fondo tondo dotato di refrigerante sono dispo st? 2 g di acido 2-ammino naftaleno-^?solfonico, 3 ni di piridino e 2 g di anidride ftalica. La miscela ? riscaldata con agitazione finche lo scioglimento totale, essendo successivamente avviato un riflusso di 5'minuti. Dopo di questo si raffredda e si aggiunge un poco di etanolo essendo ottenuto un precipitato che, una volta seocco,pesa 2,2 g e che, ricristallizzato, risul ta essere costituito da 2^tal<imido1naftaleno-^-solfonato di piridino ohe fonde a 253-255?C e avente spettro infrarosso caratteristico.

ESEMPIO 12

In un matraccio di 500 mi di capacit? dotato d? agitazione e,di refrigerante per riflusso sono disposti 50 g di H,N,0-triacetil-1-ammino-2--naftol-4-solfonato potassico e 100 mi di etanolo,la sospesione risultante ? riscaldata a ebollizione essendo aggiunta acqua distillata sino a che lo scioglimento non ? totale. Su d? ' questa viene aggiunta successivamente la soluzione formata da 24,5 S di bitartarato sodico monoidrato 140 mi di acqua, essendo prodotto istantaneamente un precipitato che corrispondente a bitajr tarato potassico. La sospesione ? agitata ? riscaldata a 50?C per 1 ora e successivamente ? raffreddata a 0?C; la sospensione fredda ? filtrata, ed il filtrato ? evaporato a secchezza per fornire un residuo che,una volta ricristallizzato in etanolo/H 0 risulta essere Nj-N,0 *-triacetil-1-aramino--2-naftol-4-solfonato sodico avente un punto di fusione superiore a 300?C e uno spettro infrarosso caratteristico.

L?invenzione entro il suo ambito pu? essere attuata in altre forme di realizzazione differenti per due tagli minimi da quelli indicati a tit? lo esempplificativo, a cui sar? egualmente applicata la protezione richiesta. Ad esempio essa potr? essere realizzata con mezzi e apparecchiature del tut to adeguati per essere inclusi nello spirito delle rivendicazioni

1. procedimento per l?ottenimento di nuove ammidi e nuovi esteri di acidi idrossi, ammino e idrossi-ammino solfonici e loro sali, corrispondenti alle strutture seguenti

NHR

??

SO-,0 n

NHR

B 0 X

SO,?

n ^

? NHR ??

B?

SO.?

R- N - R

. * " n **?

SO-,?

n *

in cui R indica un radicale alcanoile, arii alcanoile o arile,iPindica un catione di un composto basico azotato come ammoniaca o un ammina sosti. tuita o meno, potendo essere lineare, aromatica, ciclica o eterociclica o potendo pure indicare un amminoacido del tipo HOOO-R'-CE EH , in cui R' pu? 2 i:

indicare una catena lineare idrocarburato di da 1 a 4 atomi di carbonio, 0 un anello idrocarbonico aromatico'o no .con 6 atomi di carbonio,ir poten do pure indicare un catione di un metallo dei gruppi la e Ila del sistema periodico e potendo avere il valore di 102, consistente essenzialmente nel far reagire i composti acidi di formula

NH

' , 1 ? ?

SO,H SC-,?

con l'alogenuro o eventualmente l'anidride dell'acido rispondente, in assen za di solvente 0 in mezzo aprotico di tipo base azotato trisostituito o in presenza di sali come acetato potassico, a cui pu? essere aggiunto un solvente organico inerte,potendo pure essere impiegati i composti di formula (l) e (il) per idrolisi basica di quelli di formula (iv) e, analogamente, ? quelli di formula (il) sono ottenuti a partire dalla struttura (i).

2. procedimento per l'ottenimento di nuovi ammidi e esteri di aci di idrossi, ammino e idrcssi-aramino solfonici e loro sali, secondo la riven dicazione 1, caratterizzato dal fatto che i diversi sali degli ammidi e este_ ri degli acidi solfonici sono ottenuti facendo reagire il sale ottenuto ini zialmente con il cloroidrato o bitartarato di diversi metalli alcalini, am mine e amminoacidi o con i perolorati dei metalli alcalino terrosi, e even tualmente tramite reazione diretta delle ammidi e esteri degli acidi liberi con le diverse ammine o amminoacidi o con gli idrossidi e carbonati dei me talli corrispondenti.

3 Procedimento per l'ottenimento di nuove ammidi e esteri di acjL di idrossi, animino e idrossi-ammino solf onici e loro sali.

La presente memoria descrittiva ? costituita da 14 pagine riunite scritte macchine su una sola Taccia,