IT8224313A1 - N-carbossialchiltioacil derivati di amminoacidi utili come antiipertensivi - Google Patents
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Description
Descrizione dell'invenzione avente per titolo:
"N-CARBOSSIALCHILTIOACIL DERIVATI DI AMMINOACIDI UTILI COME ANTIIPERTENSIVI"
dell'ASSORENI
R i a s s u n t o
La presente invenzione si riferisce a nuovi composti utili come principi attivi nella cura dell?ipertensione ed ai processi per la loro preparazione.-Pi? precisamente, oggetto della presente invenzione sono derivati rispondenti alla formula generale:
e loro sali farmaceuticamente accettabili De scrizion e
La presente invenzione si riferisce a nuovi composti capaci di ridurre l'ipertensione angiotens?na-dipendente causata dalla conversione dell'angiotensina I in angiotensina II da parte dell'enzima di conversione dell'angiotensina nei mammiferi.
E' noto che il sistema renina-angiotensina-aldosterone ? stato recentemente riconosciuto come uno dei fattori di importanza primaria nel determinare l'insorgere dell'ipertensione. L'azione dell'enzima renina su una pseudoglobulina del plasma sanguigno produce un decaptide, 1'angiotensina I, che ? convertito nell'ottapeptide angiotensina II dall'enzima di conversione dell'angiotensina. L'angiotensina II esercita una potente azione vasocostrittrice che produce aumento della pressione sanguigna.
L'enzima di conversione dell'angiotensina ? anche responsabile dell'inattivazione della bradichinina, un nonapeptide con potente azione ipotensiva. Ne deriva che un inibitore di detto enzima pu? esplicare un'azione antiipertensiva, oltre che per inibizione della formazione dell'angiotensina II, anche per inibizione della distruzione della bradichinina. Composti che inibiscono l'enzima di conversione dell'angiotensina possono essere utilizzati per il trattamento della ipertensione angiotensina-dipendente quale l'ipertensione maligna. Sono stati fino ad ora proposti composti e metodi per la cura dell'ipertensione angiotensina-dipendente: si vedano ad esempio i brevetti statunitensi nr. 4.046.889 e 4.052.511, le domande di brevetto tedesco n. 2.752.719, olandese n. 78 098806 europeo n. 0.012.401 e la domanda di brevetto italiano copendente della stessa richiedente n. 23.335 A/81, che si riferiscono all'impiego di derivati di amminoacidi nella inibizione dell'enzima di conversione dell'angiotensina. Il potere inibitorio dei composti riportati nei brevetti citati come pure degli altri prodotti riportati nell'arte nota, ? spesso, molto elevato. Tuttavia il solo prodotto in avanzata e documentata sperimentazione clinica su esseri umani ha rivelato in alcuni casi effetti secondari tossici vedi per es. Brit. Med. J. 2, 1680 (1979); Biol. Med. J. 3, 612 (1979); Lancet 2, 557 (1979); Lancet 1, 712 e 926 (1980 ) . Lo stesso prodotto deve essere somministrato in alta dose per ottenere una efficace riduzione dell'ipertensione (N. Engl. J. Med. 298, 991 (1978)).
Noi ora abbiamo trovato una classe particolare di N-carbossialchiltioacil derivati di amminoacidi capaci di ridurre o rimuovere l?ipertensione causata dalla conversione dell'angiotensina I in angiotensina II da parte dell'enzima di conversione dell'angiotensina nei mammiferi.
Questa classe di derivati costituisce l'oggetto della presente invenzione. I derivati oggetto della presente invenzione possono essere scelti fra quelli rispondenti alla formula generale:
e fra i sali degli stessi farmaceuticamente accettabili.
Nella suddetta formula I i simboli hanno i seguenti significati.
R1 e R4 sono, ognuno, idrogeno, alchile, aloalchilene, idrossialchilene, alchilossialchilene, arilossialchilene, amminoalchilene, mono- o di-alchilamminoalchilene, acilamminoalchilene, arilamminoalchile, guanidinoalchilene, mercaptoalchilene, alchiltioalchilene, arilt?oalchilene, carbossialchilene, alchilossicarbonilalchilene, carbamoilalchilene, arile o alchile sostituito con un radicale arilico o eterociclico ed in cui la porzione alchilica pu? avere anche un sostituente amminico o acilamminico;
R2 ? idrogeno, alchile, arile o arilalchilene;
R3 e R5 sono, ognuno, idrossi, alchilossi, ariloss?, arilalchilenossi, ammino, mono- o di-alchilammino, arilalchilenammino, idrossiammino, dialchilamminoalchilenossi, acilammino alchilenossi o acilossialchilenossi;
A ? il residuo di un L- -amminoacido naturale o sintetico, dove per "residuo" si intende il radicale derivato per eliminazione di un idrogeno dall'p(-ammino gruppo e dell'ossidrile del gruppo carbossilico dell'amminoacido. Esempi di amminoacidi naturali o sintetici sono: triptofano, tirosina, prolina, fenilalanina, isoleucina, 4-idrossiprolina e suoi derivati al gruppo ossidrilico (eteri, esteri carbossilici, esteri solfonici ecc.), 4-chetoprolina e suoi derivati al gruppo chetonico (alchiliden derivati, animine ecc.), 4-mercaptoprolina e suoi derivati al gruppo tiolico (tioeteri, tiolesteri carbossilici, ecc.)? 3,4-deidroprolina, acido tiazolidin-4-carbossilico e suoi derivati variamente sostituiti in posizione 2 e/o 5 ecc.;
* gli asterischi indicano atomi di carbonio asimmetrici (i carboni con i sostituenti R1 e R4 sono asimmetrici quando, rispettivamente, R1 ? diverso da R2 e R4 ? diverso da idrogeno). ;Per gruppo alchile s'intende un radicale idrocarburico, saturo od insaturo, che pu? essere lineare, ramificato o ciclico e che ha al massimo 6 atomi di carbonio (eccetto per R1 = alchile, dove quest'ultimo pu? avere fino a 20 atomi di carbonio), come per esempio metile, propile, isopropile, butile, isobutile, t-butile, cicloesile, allile, propargile, cicloesenile e simili. ;Il gruppo alchilene ? dello stesso tipo ed ha, anche esso, al massimo 6 atomi di carbonio. ;Per gruppo arile s'intende un radicale fenilico o fenilico sostituito con uno o pi? sostituenti del tipo alchile, idrossi, alchilossi, alogeno, ammino, mono- o di-alchilammino, acilammino, carbossi, ciano, solfonammide, amminoalchilene, o aloalchilene. ;Per radicale eterociclico si intende un gruppo ciclico pentagonale o esagonale, saturo o insaturo, contenente uno 0 due eteratomi, i rimanenti atomi essendo costituiti da carbonio e idrogeno, nonch? i loro benzo derivati; esempi di tali gruppi eterociclici sono il radicale tienile, furile, pirrolile, imidazolile, tiazolile, ossazolile, piranile, piridile, pirimidile, indolile e simili, nonch? 1 corrispondenti derivati parzialmente o totalmente idrogenati. ;Per gruppo acile s'intende un radicale R 6CO dove R6 ? idrogeno, alchile, arile, arilalchilene, un radicale eterociclico o un alchile sostituito con un radicale eterociclico. ;I composti corrispondenti alla formula generale I possono formare sali con numerose basi inorganiche ed organiche quando contengono gruppi cabossilici, e con acidi minerali ed organici quando contengono gruppi basici (ammino, mono? o dialchilammino e simili). I sali oggetto della presente invenzione sono tutti quelli farmaceuticamente accettabili. Tali sali sono rappresentati per esempio da sali di ammonio; dai sali di metalli alcalini quali sodio, potassio e litio; dai sali di metalli alcalino-terrosi quali calcio e magnesio; dai sali di basi organiche quali dicicloesilammina, dietanolammina, piridina, N-metil-D? glucammina; dai sali dell'acido cloridrico, tartarico, acetico, ascorbico, ossalico, citrico e simili; dai sali degli amminoacidi quali glieina, lisina od arginina. ;I composti di formula I possono esistere in forme diasteroisomere o in miscele racemiche. Tutte le forme otticamente attive ed otticamente inattive sono comprese nella presente invenzione. ;I composti di formula generale I possono essere preparati usando varie metodologie. ;Per esempio un composto di formula generale ;; dove R1 , R2 e R3 hanno il significato ;;indicato precedentemente e R rappresenta un gruppo uscente come alogeno, tosile ecc. ? fatto reagire con un derivato del tipo (III) dove R4 ha il significato indicato precedentemente ed M+ ? lo ione di un metallo alcalino, a dare il derivato ;;; ;;
Per condensazione di IV con un prodotto del tipo ;H-A-R (V), dove R5 ha il significato indicato precedentemente si ottiene il derivato I. Alternativamente un reattivo del tipo ;; ;
*
dove R4 ha il significato indicato precedentemente ed R rappresenta un gruppo protettore convenzionale, ? condensato con un reattivo del tipo V ed il prodotto ottenuto
dopo deprotezione del gruppo R8 , e fatto reagire con un composto del tipo II a dare il derivato I.
Il residuo amminoacidico A deriva da un
che, ove non sia naturale, pu? essere ottenuto con metodi noti ad ogni esperto dell'arte, oppure riportati nella domanda di Brevetto Italiano copendente della stessa richiedente N. 23.335 A/81.
L'inibizione dell'enzima di conversione dell'angiotensina da parte dei composti di formula generale I pu? essere misurata, in vitro, con enzima isolato da polmoni di coniglio secondo il metodo di Cushman e Cheung Biochem. Pharmacol. 20 1637 (1971)J, oppure determinando la variazione indotta da detti composti sull'effetto allotropico provocato dalla angiotensina I e dalla bradichinina sul vas deferens del ratto (Magpan'e Regoli, Can, J. Physyol. Pharmacol. 57, 417 (1979)); in vivo, mediante la determinazione degli effetti provocati dai composti della presente invenzione sulle variazioni della pressione media arteriosa indotte dalla somministrazione di angiotensina I e di bradichinina in ratti anestetizzati. L'oggetto e lo scopo dell'invenzione saranno pi? chiari dopo la lettura dei seguenti esempi i quali hanno una semplice funzione illustrativa e non devono in nessun modo essere considerati limitativi dell'invenzione stessa.
ESEMPIO 1
ACIDO 4-FENIL-2-IDRoSSIBUTIRRICO
5 g (23,36 mmoli) di acido 4-fenil-2-cheto-3-butenoico sale di potassio (ottenuto per condensazione di quantit? equimolecolari di aldeide benzoica ed acido piruvico in mezzo idroalcoolico in presenza di due-equivalenti di KOH) sono sciolti in 100 mi di acqua nella quale si sospendono 5 g di Nickel Raney e si fa gorgogliare idrogeno per due ore a temperatura ambiente sotto vigorosa agitazione. La miscela reazionale viene centrifugata a 9000 R.P.M. ed il surnatante viene acidificato con HC1 a pH 2,5. La soluzione viene estratta con etile acetato (3x100 mi) e la fase organica seccata (MgSO4) viene evaporata a secchezza sotto vuoto ottenendo 4,0 g del prodotto desiderato (resa 95%).
ESEMPIO 2
ACIDO 4-FENIL?2-IDR0SSIBUTIRRIC0 METIL ESTERE
Ad una soluzione agitata e raffreddata a 0?C di 4,0 g (22,22 mmoli) di acido 4-fenil-2-idrossibutirrico in 15 mi di etere etilico ? addizionata goccia a goccia, in atmosfera inerte, una soluzione di CH2N2 in etere etilico fino ad ottenere una persistente colorazione gialla. Si evapora a secchezza sotto vuoto ottenendo 4,0 g del prodotto desiderato (resa 93%). Spettro di massa: m/e 194 (M+), 162.134,117, 103,91,90,77.
ESEMPIO 3
ACIDO 4-FENIL-2-T0SIL0SSIBUTIRRIC0 METIL ESTERE
A 4,0 g (20,61 mmoli) di acido 4-fenil-2-idrossibutirrico metil estere sciolti in 10 mi di piridina anidra raffreddata a -10?C si aggiungono 4,70 g (24,65 mmoli) di p.toluen solfonil cloruro sciolti in 10.mi di piridina anidra. Dopo agitazione a 4?C per 48 ore la miscela viene acidificata con 100 mi di HC1 IN separando per decantazione un precipitato che si riprende con 100 mi di etile acetato. La soluzione organica viene lavata con una soluzione acquosa satura di NaCl (2x50 mi), seccata (MgSO4) ed evaporata a secchezza sotto vuoto ottenendo 5 g del prodotto desiderato (resa 70%).
ESEMPIO 4
ACIDO 2?(1-MET0SSICARB0NIL?3-FENILPR0PILTI0)?2?PR0PI0NIC0 A 3,90 g (11,19 mmoli) di acido 4-fenil-2-tosilossibutirrico metil estere sciolti in 6 mi di dimetilsolfossido anidro ? addizionata una soluzione in dimetilsolfossido anidro (6 mi) di 1,72 g (11,46 mm?li) di sale disodico dell'acido 2-mercaptopropionico (preparato di fresco per aggiunta di sodio idruro ad una soluzione di acido 2-mercaptopropionico in tetraidrofurano anidro seguita da evaporazione del solvente sotto vuoto). Dopo agitazione della miscela di reazione a temperatura ambiente per 24 ore si aggiungono 100 mi di acqua e si estrae con 50 mi di etile acetato. La fase acquosa ? acidificata a pH 2,5 con HC1 ed estratta con etile acetato (3x50 mi). La fase organica seccata (MgSO4) ? evaporata a secchezza sotto vuoto ottenendo 2.93 g del prodotto desiderato (resa 93%).
ESEMPIO 5
N-[2-(1-METOSSICARBONIL-3-FENILPROPILTIO)PROPANOIL] -L-PROLINA METIL ESTERE
Ad una sospensione raffreddata a 0?C di 1,56 g (9,44 mmoli) di L-prolina metil estere cloridrato e 2,66 g (9,44 mmoli) di acido 2-(l-metossicarbonil-3-fenilpropiltio)-propionico in 10 mi di CH2Cl2 sono addizionati lentamente 1,51 mi (9,44 mmoli) di trietilammina e quindi 1,94 g (9,44 mmoli) di dicicloesilcarbodiimmide sciolti in 5 mi di CH2Cl2? Dopo 24 ore di agitazione a temperatura ambiente la miscela ? avaporata a secchezza sotto vuoto. Il residuo viene ripreso con 50 mi di etile acetato e filtrato. Il filtrato ? purificato per cromatografia su colonna di gel di silice eluendo con etile acetato- etere di petrolio (7:3). Si ottengono 1,48 g del prodotto desiderato (resa 40%).
ESEMPIO 6
N-I2-(I-CARBOSSI-3-FENILPROPILTIO)-PROPANOIL1-L-PROLINA Ad 1,48 g (3,77 mmoli) di N-|2-(1-metossicarbonil-3-fenilpropiltio)-propanoil]-L-prolina metil estere sciolti in 10 mi di metanolo sono addizionati 22,6 mi di NaOH IN. La soluzione viene agitata per 5 giorni a temperatura ambiente e quindi evaporata a secchezza sotto vuoto. Il residuo ? ripreso con acqua (20 mi) e la soluzione, dopo acidificazione a pH 2,5 con HC1 concentrato, ? estratta con etile acetato (3x50 mi). La fase organica ? seccata (MgSO4) e concentrata sotto vuoto. Il residuo si cromatografa su colonna di gel di silice in fase inversa eluita con acqua- acetonitrile (1:1) ottenendo 1,10 g del prodotto desiderato (resa 80%).
ESEMPIO 7
1-TERBUT0SSICARB0NIL-4-IDR0SSI-L-PR0LINA METIL ESTERE
Ad una soluzione agitata e raffreddata a 0?C di 6,0 g (26 mmoli) di l-terbutossicarbonil-4-idrossi-L- prolina in 15 mi di etere etilico ? addizionata goccia a goccia, in atmosfera inerte, una soluzione di CH2N2 in etere etilico fino ad ottenere una persistente colorazione gialla. Si evapora a secchezza sotto vuoto ottenendo 6,0 g del prodotto desiderato (resa 94%).
ESEMPIO 8
1-TERBUT0SSICARB0NIL-4-T0SIL0SSI-L-PR0LINA METIL ESTERE
A 6,0 g (24,5 mmoli) di l-terbutossicarbonil-4-idrossi-L-prolina metil estere sciolti in 15,5 mi di piridina anidra raffreddata a -10?C si.,aggiungono 6,0 g (30 mmoli) di p-toluensolfonil cloruro sciolti in 8 mi di piridina anidra. Dopo agitazione a 4?C per 24 ore, la miscela si acidifica con 150 mi di HC12N separando per decantazione un precipitato che viene ripreso con 100 mi di etile acetato. La soluzione viene estratta con una soluzione acquosa satura di NaCl (2x50 mi). La fase organica seccata (MgSO ) viene evaporata a secchezza sotto vuoto
Si ottengono 6,2 g del prodotto desiderato (resa 63%).
ESEMPIO 9
1-TERBUT0SSICARB0NIL?ALLQ-4-FENILTI0?L?PROLINA METIL ESTE-RE
Ad 1,6 g (4 mmoli) di l-terbutossicarbonil-4-tosilossi-L-prolina metil estere sciolti in 7,5 mi di dimetilsolfossido anidro sono addizionati in atmosfera inerte 660 mg (5 mmoli) di sodio tiofenato (preparato di fresco per addizione di sodio idruro ad una soluzione di tiofenolo in tetraidrofurano seguita da evaporazione del solvente sotto vuoto). Dopo reazione a temperatura ambiente per 24 ore si aggiungono 100 mi di una soluzione acquosa satura di NaCl e si estrae con etile acetato (3x50 mi). La fase organica ? seccata (Na2SO4) e concentrata sotto vuoto. Il residuo si cromatografa su colonna di gel di silice con etere di petrolio-etile acetato (8:2). Si ottengono 750 mg del prodotto desiderato (resa 55%).
ESEMPIO 10
ALLQ-4-FENILTI0-L-PR0LINA METIL ESTERE CLORIDRATO A 750 mg (2,2 mmoli) di 1-terbutossicarbonil-allo- 4-feniltio-L-prolina metil estere sciolti in 1,0 mi di metanolo sono addizionati 10 mi di metanolo saturati di HC1 gassoso a -5?C. Dopo 5 minuti si evapora il solvente sotto vuoto riprendendo il residuo con 15 mi di metanolo ed evaporando nuovamente il solvente sotto vuoto. Si ottengono 570 mg del prodotto desiderato (resa 95%).
ESEMPIO 11
N[^-(I-METOSSICARBONIL-3-FENILPROPILTIO)-PROPANOIL3 -ALLO ?4-FENILTI0-L-PR0LINA METIL ESTERE?
Ad una sospensione raffreddata a 0?C di 3,22 g (11,80 mmoli) di allo-4-feniltio-L-prolina metil estere cloridrato e 3,32 g (11,80 mmoli) di acido 2-(l-metossicarbonil-3-fenilpropiltio)-propionico in 12 mi di CH2-Cl2 a 0?C sono addizionati lentamente 1,89 mi (11,80 mmoli) di trietilammina e quindi 2,43 g (11,80 mmoli) di dicicloesilcarbodiimmide sciolti in 7 mi di CH2CL2 . Dopo agitazione per 24 ore a temperatura ambiente la miscela ? evaporata a secchezza sotto vuoto. Il residuo viene ripreso con 50 mi di etile acetato e filtrato. Il filtrato ? purificato per cromatografia su colonna di gel di silice eluendo con etile acetato-etere di petrolio (7:3). Si ottengono 2,30 g del prodotto desiderato (resa 39%).
ESEMPIO 12
N- [2-(1-CARBOSSI-3-FENILPROPILTIO)-PROPANOIL]-ALLO-4 -FE-NILTIO-L-PROLINA
Ad 1,22 g (2,43 mmoli) di N^2-(l-metossicarbonil-3 -fenilpropiltio)-propanoilj-allo-4-feniltio-L-prolina metil estere sciolti in 7,5 mi di metanolo sono addizionati 14,6 mi di NaOH IN. La soluzione viene agitata per 5 giorni a temperatura ambiente ? quindi evaporata a secchezza sotto vuoto. Il residuo ? ripreso con acqua (20 mi) e la soluzione, dopo acidificazione a pH 2,5 con HC1 concentrato, ? estratta con etile acetato (3x50 mi). La fase organica ? seccata (MgSO4) e concentrata sotto vuoto. Il residuo si cromatografa su colonna di gel di silice in fase inversa eluita con acqua - acetonitrile (1:1) ottenendo 1,0 g del prodotto desiderato (resa 87%).
ESEMPIO 13
1?TERBUT0SSICARB0NIL-ALL0-4 FENOSSI-L-PROLINA METIL ESTERE A 2,0 g (5 mmoli) di l-terbutossicarbonil-4-tosilossi-L-prolina metil estere (Esempio 8) sciolti in 8 mi di dimetilsofossido sono addizionati, in atmosfera inerte, 650 mg (5,6 mmoli) di sodio fenato (preparato di fresco per reazione di fenolo con sodio idruro in tetraidrofurano anidro seguita da evaporazione del solvente sotto vuoto).
La miscela viene scaldata a 60?C per 4 ore e quindi lasciata una notte a temperatura ambiente. Si aggiungono 20 mi di acqua e si estrae con 50 mi di etile acetato.
L'estratto organico viene lavato due volte con NaHCO3 all'1% saturato con NaCl, seccato (Na2SO4) e cromatografato su colonna di gel di silice eluendo con etere di petrolio-etile acetato (6:4). Si ottengono 700 mg del prodotto desiderato (resa 43%).
ESEMPIO 14
ALL0-4-FEN0SSI-L-PR0LINA METIL ESTERE CLORIDRATO
Usando nella procedura dell'Esempio 10 700 mg (2,17 mmoli) di 1-terbutossicarbonil-allo-4-fenossi-L-prolina metil estere quale prodotto di partenza si ottengono 514 mg del prodotto desiderato (resa 92%).
Spettro di massa: m/e 221 (M+), 162, 127, 94, 68, 41.
ESEMPIO 15
N-[2?(1?CARBOSSI?3-FENILPR0PILTI0)-PROPAN0IL1?ALLO- 4-FE-NOSSI-L-PROLINA METIL ESTERE
Sostituendo nell'Esempio 5 la L-prolina metil estere cloridrato con la allo-4-fenossi-L-prolina metil estere cloridrato e procedendo come descritto negli Esempi 5 e 6 si ottiene il prodotto desiderato.
ESEMPIO 16
1-TERBUT0SSICARB0NIL-ALL0-4-METILTI0-L-PR0LINA METIL ESTE-RE
A 2,800 g (7,02 mmoli) di l-terbutossicarbonil-4- tosilossi-L-prolina metil estere (Esempio 8) sciolti in 12 mi di dimetilsolfossido anidro sono addizionati in atmosfera inerte 0,580 g (8,28 mmoli) di sodio metil mercapturo.
Dopo reazione a temperatura ambiente per 24 ore si aggiungono 100 mi di una soluzione acquosa satura di NaCl e si estrae con etile acetato (3x50 mi). La fase organica ? seccata (Na2SO4) e concentrata sotto vuoto. Il residuo si cromatografa su colonna di gel di silice eluendo con etere di petrolio-acetato di etile (8:2). Si ottengono 0;931 g del prodotto desiderato (resa 48,1%).
57, 47.
ESEMPIO 17
ALLO?4-METILTIO-L?PROLINA METIL ESTERE CLORIDRATO
Usando nella procedura dell'Esempio 10 0,931 g (3,38 mmoli) di l-terbutossicarbonil-allo?4-metiltio-L- prolina metile estere quale prodotto di partenza si ottengono 0,64 g del prodotto desiderato (resa 90,6%).
ESEMPIO 18
N-[2-(1-CARB0SSI-3-FENILPR0PILTI0)-PR0PAN0IL1-ALLO- 4-ME-TILTIO-L-PROLINA METIL ESTERE
Sostituendo nell'Esempio 5 la L-prolina metil estere cloridrato con la allo-4-metiltio-L-prolina metil estere cloridrato e procedendo come descritto negli Esempi 5 e 6, si ottiene il prodotto desiderato.
ESEMPIO 19
1-TERBUTOSSICARBQNIL-ALLO-4-BENZILTIO-L-PROLINA METIL E-STERE
A 0,350 g (0,88 mmoli) di l-terbutossicarbonil-4- tosilossi-L-prolina metil estere (Esempio 8) sciolti in 5 mi di dimetilsolfossido anidro sono addizionati in atmosfera inerte 0,292 g (2 mmoli) di sodio benzilmercapturo (preparato di fresco per reazione di benzilmercaptano con sodio idruro in tetraidrofurano anidro seguita da evaporazione del solvente sotto vuoto). La miscela viene scaldata a 60?C per 4 ore e quindi lasciata una notte a temperatura ambiente. Si aggiungono 20'mi di una soluzione acquosa satura di NaCl e si estrae con etile acetato (3x50 mi). La fase organica ? seccata su Na2SO4 e concentrata sotto vuoto. Il residuo si cromatografa su colonna di gel di silice eluendo con etere di petrolio-etile acetato (8:2). Si ottengono 0,157 g del prodotto desiderato (resa 50%).
ESEMPIO 20
ALL0-4-BENZILTI0-L-PR0LINA METIL ESTERE CLORIDRATO Usando nella procedura dell'Esempio 10 0,157 g (0,5 mmoli) di l-terbutossicarbonil-allo-4-benziltio-L- prolina metil estere quale prodotto di partenza si ottengono 0,116 g del prodotto desiderato (resa 90%).
ESEMPIO 21
N-[2-(1-CARB0SSI-3?FENILPROPILTIO)-PROPANOIL]-ALLO- 4-BENZILTIO-L-PROLINA METIL ESTERE
Sostituendo nell'Esempio 5 la L-prolina metil estere cloridrato con la allo-4-benziltio-L-prolina metil estere cloridrato e procedendo come descritto negli Esempi 5 e 6
si ottiene il prodotto desiderato.
ESEMPIO 22
1-TERBUT0SSICARB0NIL-4?BENZOSSI-L-PROLINA
Ad una soluzione agitata e raffreddata a -78?C di 500 mg
(2,16 mmoli) di 1-terbutossicarbonil?4-idrossi-L-prolina
in 20 mi di ammoniaca liquida sono addizionati, in atmosfera inerte, 100 mg (4,32 mequiv) di sodio e, dopo 30 minuti, 0,248 mi (2,16 mmoli) di benzile cloruro. Dopo 5
ore di reazione, la miscela ? lasciata rinvenire a temperatura ambiente fino a completa evaporazione dell'ammoniaca, ripresa con 20 mi di H20 ed estratta con 10 mi di CH2CL2.
2 2
La fase acquosa ? acidificata a pH 2,5 con HC1 IN ed estratta con CH2Cl2 (3x20 mi).
L?estratto ? seccato (MgSO4 ) ed evaporato a secchezza
sotto vuoto. Si ottengono 500 mg del prodotto desiderato
(resa 72%).
91, 68, 57.
ESEMPIO 23
4-BEZ0SSI-L-PR0LINA METIL ESTERE CLORIDRATO
Usando nella procedura dell'Esempio 10 250 mg {0,78 mmoli) di 1-terbutossicarbonil?4-benzossi-L-prolina quale prodotto di partenza si ottengono 200 mg del prodotto
desiderato (resa 94%).
ESEMPIO 24
N-[2? ( 1-CARB0SSI-3? FENILPR0PILTI0 ) -PR0PAN0IL1 -ALLO- 4-BEN-ZOSSi-L-PROLINA METIL ESTERE
Sostituendo nell'Esempio 5 la L-prolina metil estere cloridrato con la allo-4-benzossi-L-prolina metil estere cloridrato e procedendo come descritto negli Esempi 5 e 6, si ottiene il prodotto desiderato.
ESEMPIO 25
1-TERBUT0SSICARB0NIL-4-ALLIL0SSI-L-PR0LINA
Ad una soluzione agitata e raffreddata (-78?C) di 1,0 g (4,32 mmoli) di l-terbutossicarbonil-4-idrossi- L-prolina in 40 mi di ammoniaca liquida sono addizionati, in atmosfera inerte, 200 mg (8,64 mequiv) di sodio e, dopo 60 minuti, 0,374 mi (4,32 mmoli) di allile bromuro. Dopo 4 ore di reazione la miscela ? lasciata rinvenire a temperatura ambiente fino a completa evaporazione dell?ammoniaca, quindi ripresa con 40 mi di H2O ed estratta con 20 mi di CH2Cl2? La fase acquosa ? acidificata a pH 2,5 con HC1 IN ed estratta con CH2Cl2 (3x40 mi).
L'estratto ? seccato (MgSO^) ed evaporato a secchezza sotto vuoto. Si ottengono 935 mg del prodotto desiderato (resa 80%).
ESEMPIO 26
4-ALLILOSSI?L-PROLINA METIL ESTERE CLORIDRATO
Usando nella procedura dell'Esempio 10 557 mg (2,05 mmoli) di l-terbutossicarbonil-4-allilossi-L-prolina quale prodotto di partenza si ottengono 430 mg del prodotto desiderato (resa 94%).
ESEMPIO 27
N-[2-(-CARB0SSI-3-FENILPR0PILTI0)-PROPANOIL]-4-ALLILOSSI L-PROLINA METIL ESTERE
Sostituendo nell'Esempio 5 la L-prolina metil estere cloridrato con la 4-allilossi-L-prolina metil estere cloridrato e procedendo come descritto negli Esempi 5 e 6, si ottiene il prodotto desiderato.
ESEMPIO 28
N- 2-(1-CARBOSSI?3-FENILPR0PILTI0)-PR0PANOIL -L-ISOLEUCI-NA METIL ESTERE
Sostituendo nell'Esempio 5 la L-prolina metil estere cloridrato con la L-isoleucina metil estere cloridrato e procedendo come descritto negli Esempi 5 e 6, si ottiene il prodotto desiderato.
ESEMPIO 29
N-[2-(1-CARB0SSI-3-FENILPR0PILTI0)-PROPANOIL]-L-FENILALA-NINA METIL ESTERE
Sostituendo nell'Esempio 5 la L-prolina metil estere cloridrato con la L-fenilalanina metil estere cloridrato e procedendo come descritto negli Esempi 5 e 6, s? ottiene il prodotto desiderato.
ESEMPIO 30
ACIDO N-[2-(1-CARB0SSI-3-FENILPR0PILTI0)-PR0PANQIL] L-4-TIAZOLIDIN CARBOSSILICO METIL ESTERE
Sostituendo nell'Esempio 5 la L-prolina metil estere cloridrato con l'acido L-4-tiazoIidin cabossilico metil estere cloridrato e procedendo come descritto negli Esempi R iv end icazion e
N-carbossialchiltioacil derivati di formula
1 4
nella quale R e R sono, ognuno, idrogeno, alchile, aloalchilene, idrossialchilene, alchilossialchilene, arilossialchilene, amminoalchilene, mono- e di-alchilamminoalchilene, acilamminoalchilene, arilamminoalchilene, guanidinoalchilene, mercaptoalchilene, alchiltioalchilene, ariltioalchilene, carbossialchilene, alchilossicarbonilalchilene, carbamoilalchilene, arile o alchile Sostituito con un radicale arilico o eterociclico ed in cui la porzione alchilica pu? avere anche un sostituente amminico o acilamminico;
R2 ? idrogeno, alchile, arile o arilalchilene,
R3 e R5 sono, ognuno, idrossi,. alchilossi, arilossi, arilalchilenossi, ammino, mono- ,? di-alch?lammino, arilalchilenammino, idrossiammino,? dialchilamminoalchilenossi, acilammino alchilenossi o acilossialchilenossi;
A ? il residuo di un L-?-amminoacido naturale o sintetico dove per "residuo" si intende il radicale derivato per eliminazione di un idrogeno dell'?-ammino gruppo e dell'ossidrile del gruppo carbossilico dell'amminoacido, e sali degli stessi farmaceuticamente accettabili.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT24313/82A IT1153068B (it) | 1982-11-18 | 1982-11-18 | N-carbossialchiltioacil derivati di amminoacidi utili come antiipertensivi |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT24313/82A IT1153068B (it) | 1982-11-18 | 1982-11-18 | N-carbossialchiltioacil derivati di amminoacidi utili come antiipertensivi |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| IT8224313A0 IT8224313A0 (it) | 1982-11-18 |
| IT8224313A1 true IT8224313A1 (it) | 1984-05-18 |
| IT1153068B IT1153068B (it) | 1987-01-14 |
Family
ID=11213061
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| IT24313/82A IT1153068B (it) | 1982-11-18 | 1982-11-18 | N-carbossialchiltioacil derivati di amminoacidi utili come antiipertensivi |
Country Status (1)
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|---|---|
| IT (1) | IT1153068B (it) |
-
1982
- 1982-11-18 IT IT24313/82A patent/IT1153068B/it active
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| IT1153068B (it) | 1987-01-14 |
| IT8224313A0 (it) | 1982-11-18 |
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