IT8049359A1 - Composti di nicotinoil-panteteina. - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE dell'invenzione industriale dal titolo: "COMPOSTI DI NICOTINOIL-PANTETEINA "
Riassunto
Vengono descritti composti utili per fornire una durata prolungata di un livello desiderato di acido nicotinico libero nel sangue senza effetti secondari sfavorevoli;; i composti possono essere rappresentati dalla formula (I):
in cui R1, R2 ed R3 rappresentano ciascuno un membro scelto dal gruppo formato da un atomo di idrogeno ed un gruppo nicotinoidico, purch? almeno uno fra R1, R2 ed R3 sia un gfuppo nicotinoidico, e lo ro sali di addizione con acidi non tossici.
- DESCRIZIONE -
La presente invenzione si riferisce a derivati nuovi e terapeuticamente utili di nicotinoil-pantetei ne P.loro sali di addizione con acidi, i quali forni scono una durata prolungata di un livello deisderato di acido nicotinico libero nel sangue.
Molti composti contenenti una o pi? parti nico_ tinoiliche sono gi? noti.
Per esempio, pantotenolnicotinato, il quale ha la capacit? di abbassare il livello di colesterolo nel sangue, ? riferito nel brevetto giapponese pubblicato 18109/65. Pentaeritritoltetranicotinato e mesoinositolesanicotinato sono descritti in Arzneim.-Forsch./Drug Res., 1859, pagina 29 (II), No. 12 (1979) di L. Harthon e Coll.
La presente invenzione fornisce derivati di nocotinoilpanteteina rappresentati dalla formula (I):
in cui R1, R2 ed R3 rappresentano ciascuno un membro scelto dal gruppo formato da un atomo di idrogeno ed un gruppo nicotinoilico, purch? almeno uno fra R1, R2 ed R3 sia un gruppo nicotinoilico, e loro sali di ad_ dizione con acidi non tossici. Questi composti e sali di addizione con acidi non tossici (qui citati sempii cernente con "composti") forniscono una durata prolunga ta di un livello desiderato d? acido nicotinieo libe, ro nel sangue senza effetti secondari sfavorevoli.
In generale, ? noto che l acido nicotinico ha un effetto vasodilatatore e riduce i livelli di limpidi, quali colesterolo, trigliceridi, fosfolipidi ed acidi grassi liberi nel sangue. Tuttavia, l'acido nicotinico presenta alcuni inconvenienti per quan to riguarda l'uso per trattamento clinico. Per esempio, il livell? di acido nicotinico decresce rapidamente nel sangue quando usato in dosi normali mentre in dosi pi? elevate provoca vari effetti secondari quali vampate al viso, prurito ed occlusione gastrointestinale. Alcuni degli effetti secondari sono pr? vocati dal fenomeno di rimbalzo, cio?, dopo la sommia nistrazione di acido nicotinico, il livello di acido nicotinico nel sangue raggiunge rapidamente un massimo e poi decresce in breve tempo.
Sono stati studiati vari metodi per la somministrazione di acido nicotinico. Uno dei metodi im plica la somministrazione di acido nicotinico sotto forma di un preparato a messa in libert? prolungata. Un altro consiste nel somministrare un estere di acido nicotinico come farmaco precursore che, dopo l'assorbimento, viene idrolizzato per fornire acido nicotinico libero.
La presente invenzione forn isce composti disponibili per l'uso come precursori di acido nicotinico fornenti una durata prolungata di un desiderato livello di acido nicotinico l?bero nel sangue.
Inoltre, i composti della formula (I) hanno una attivit? curativa superiore per quanto riguarda disturbo del metabolismo dei lipidi e pertanto i composti possono essere utili nel trattamento di iperlipemia, arteriosclerosi, diabete, fegato grasso da alco, lici e condizioni simili.
Le figure I eli dei disegni annessi mostrano l?velli nel siero di acido grasso libero e trigliceridi per varie sostanze, rispettiveniente.
La figura III mostra livelli di acido nicotinico nel plasma per esperimenti implicanti la somministrazinne orale di aeddo nicotinico e di S-nicotinato.
Le figure IV, V e VI mostrano spettri infrarossi per i composti prodotti negli esempi 1, 2 e 3 rispettivament e?
Un composto rappresentativo della presente invenzione, 2,4-diidrpssi-N- {2-C(2-mercapto-etil)-carbammoil] -etil}-3?3-dimetilbutirrammide S-nicotinato (qui in seguito citato semplicemente come S-nicotinato) pu? venire preparato mediante reazione di panteteina con cloruro di acido nicotinico. La reazione pu? ve nire effettuata in acqua in presenza di una piccola quantit? in eccesso di idrossido alcalino {come agen te accettore di acido) rispetto a cloruro di acido nicotinico a temperatura ambiente oppure raffreddan_ do con ghiaccio* Inoltre, l'aggiunta di una grande quantit? in eccesso di acido borico pu? promuovere pre feribilmente la reazione di cui sopra per ottenere un composto fortemente puro*
Altri composti della presente invenzione possono anche venire prodotti secondo i procedimenti analoghi a quelli descritti sopra sebbene le condizioni di reazione possano venire variate* Sono impiegabili anche un blando riscaldamento ad una temperatura di 40 fino a 50?C e l?impiego di aromine terziarie organi^ che come agente accettore di acido quali piridine* Se si desidera, pu? venire usato un solvente organico quale benzolo, idrocarburi alogenati ed eteri che non influiscono sulla reazione.
Il prodotto grezzo ottenuto come sopra viene pu rifieato mediante metodi usuali, per esempio cromato, grafia* Il composto della formula (I) pu? venir iso_ lato sotto forma di un sale di addizione con acido, se si desidera. Inoltre, il composto (I) pu? venire prodotto in una forma otticamente attiva mediante un metodo usuale.
Composti preparati come sopra hanno attivit? di acido nicotinico quale mostrata nella tabella I (ve_ dansi anche le figure I e II). Cio?, il composto rap. presentativo della presente invenzione, S-nicotinato , diminuisce i livelli di siero di acidi grassi liberi e trigliceridi in ratti tanto bene quanto l'aci_ do nicotinico. Dai risaltati ottenuti risulta che
S-nicotinato ha la medesima attivit? dell'acido ni_ cotinico oppure che S-nicotinato viene idrolizzato nello organismo per fornire acido nicotinico libero.
- Differenza rilevante rispetto al controllo (p<0,05) FFA : Acido grasso libero, TG: trigliceride
Acido nicotinico (20 mg/kg di peso corporeo) ed S-nicotinato (62,2 mg/kg di peso corporeo) vengono so_ spesi ciascuno in soluzione a 0,5% di carbossimetileellulosa e somministrati per via orale a ciascun gru? po di ratti in un volume di 10 mi/kg di peso corporeo (62,2 mg di S-nicotinato corrispondono a 20 mg di aci_ do nicotinico in rapporto equimolare).
In corrispondenza del tempo indicato nella tabella I, i ratti vengono uccisi sotto l'effetto di aneste. sia da pentobarbital (30 mg/kg per via intraperitonea le ) e sangue viene prelevato dalla carotide. Il siero separato dal sangue viene saggiato nei riguardi dello acido grasso libero (secondo la variante del metodo di Elphic) e trigliceride (secondo ilmetodo enzimati_ co)?
DBaltro canto, nella somministrazione orale di ciascun composto (acido nicotinico ed S-nicotinato), vengono studiati i livelli di acido nicotinico nel plasma nei ratti, I risultati sono mostrati nella tabella II e figura III, In questo esperimento, vengono impiegati ratti del ceppo SLC-SD maschi del peso tra 202 e 234-g ed il livello di acido nicotinico nel plasma viene saggiato mediante cromatografia in liquido a velocit? elevata. Le altre condizioni sono uguali a quelle dell*esperimento nominato sopra*;
Dalla tabella II e figura III risulta che i livelli di acidi nicotinico nel plasma ottenuti con S-nicotinato sono costantemente inferiori a quelli ottenuti con acido nicotinico, specialmente dopo 30 minuti dalla somministrazione orale. Tuttavia, in entrambi i casi, dopo 120 minuti dalla somministrazione orale, l 'acido nicotinico nel plasma praticamente scompare. In altre parole, confrontato con S-nicotinato, l'acido nicotinico produco un rimbalso di gran lunga maggiore nel livello di acido nieotinico nel plasma.
Viene effettuato un altro esperimento impiegando 10 mg/kg di peso corporeo di acido nicotinico. Come risultato dell 'esperimento, il livello di acido nicotinico nel plasma che si ottiene con 10 mg/Kg di acido nicotinico raggiunge un livello massimo (8,3 ?g/ml in questo caso) dopo 30 minuti dalla somministrazione cos? come i risultato ottenuto con 20 mg/kg di acido nipotinioc? Ma, dopo 60 minuti, il livello ? solo una quantit? in tracce oppure non,? rilevabile-In breve, mentre la dose inferiore di acido nicotinico d? come risultato un livello m?ssimo inferiore ed una scomparsa pi? rapida di esso, la dose inferiore pu? essere priva degli effetti secondari prodotti dal fenomeno di rimbalzo. Tuttavia, l'effetto sar? debole e di breve durata.
La durata del livello di acido nicotinico ottenuta con il composto (1) ? pi? lunga di quella otte_ nuta con acido nicotinico libero in una quantit? che potrebbe venire usata per realizzare i medesimi valo ri massimi di livelli di acido nicotinico nel plasma?
Inoltre, gli effetti di S-nicotinato vengono confermati da un esperimento che impiega ratti con fegato grasso alcolico che sono stati preparati secondo il metodo descritto da A? Hosein e Coll?, Bioehemical Pharmacology, Vol. 24, pagine 1859, 1975-In questo esperimento, ratti Sprague-Dawly maschi dell?et? di 6 settimane, vengono trattati come segue. I ratti ricevono 10 mi di soluzione etanolica a 40% per kg di peso corporeo per 5 giorni (a IQtOO A*M.
il giorno della morte ed a 4 :00 P.M. gli altri gior ni) mediante intubazione gastriga. S-nicotinato viene sospeso in soluzione acquosa a 0,5 (volume/volume) % di Tween 80 (derivato poliossietilenico di monoleato di sorbitano) e somministrato per 5 giorni (a 9:00 A.M.) compreso il giorno del sacrificio. Dopo il sacrificio detratti (ad 1:00 P.M.) viene misurato il colesterolo totale secondo il metodo di Bermie Zak (American Journal of Pathology, voi. 27, pagina 583, 1957) e l?acido grasso libero viene misurato mediante il mefcodo descritto da Itaya e Collaboratori, Journal of Lipid Hesearch, Voi. 6, pagina 16, 1965.
I risultati sperimentali sono mostrati nella ta bella III.
Dal risultato di cui sopra ? chiaro che i compo sti della presente invenzione hanno un effetto superiore nel diminuire sia il livello di colesterolo nel siero che il livello di acidi grassi liberi nel siero?
La tossicit? acuta (DL50) di S-nicotinato ? mo strata nella tabella IV.
La prova di tossicit? acuta viene effettuata co_ me segue? Vengono usati topi delceppo di ddY, maschi del peso di 17,2 fino a 20,5 g e femmine del pes? di 17,5 fino a 19,7 g? X topi vengono alimentati con foraggio ed acqua liberamente ? mantenuti in condizioni ambiente costanti (temperatura 25+1?C, umidit? relativa 55+5% e luce per 12 ore) prima della prova? I cam pioni, soluzioni in acqua di S-nicotinato (0,3 ml/10 g di peso corporeo),vengono somministrati a ciascun gruppo (n=10) di topi cos? da venire somministrati in quantit? di 5 g/kg e 10 g/kg, rispettivamente?
Una settimana dopo la somministrazione tutti i topi vengono confermati vivi senza alcuna eccezione? Pertanto, questi composti e loro sali di addi_ zione con acidi farmacologicamente accettabili sono disponibili per il miglioramento del metabolismo dei lipidi e possono venire preparati sotto forma di capsule, compresse, polvere od iniezioni a seconda della maniera di procedimenti di preparazione noti? Inoltre, sar? efficace somministrare il comp?sto in una quantit? di 200 fino a 2000 mg/giorno per un essere umano-La presente invenzione ? illustrata ulteriormente dagliassop? che seguono che non debbono venire pe r? considerati limitanti l'invenzione medesima..
Esempio 1
5,70 g di panteteina vengono sciolti in 50 mi di soluzione mista di acido borico 1M e cloruro di potassio 1M. Il pH della soluzione di panteteina ottenuta viene regolato a 9,0 mediante l'aggiunta di soluzione IN d? NaOH. Poi alla soluzione vengono ag giunti gradualmente 10,95 g di cloridrato cloruro di acido nicotinico mentre si continua l'agitam?nto ed il raffreddamento con ghiaccio per 3,5 ore. La reazione viene effettuata a pBt8,7-9,0 tutte le volte mediante aggiunta di soluzione IN di NaGH al sistema di reazione.
Dopo la reazione, la soluzione di reazione viene regolata a pH 6 mediante l'aggiunta di 5% di aci_ do cloridrico e viene estratta con etilacetato. La soluzione estratta viene lavata con soluzione di bi^ carbonato di sodio e poi con acqua. Dopo l'essicca^ mento della soluzione estratta, il solvente viene eva porato. Il residuo ottenuto viene applicato ad una colonna cromatografica costituita da 300 g di gel di silice e la eluizione viene effettuata con clorofor^ mio/metanolo (15sl in volume) per dare 2,51 g di 2,4-diidrossi-N(-2[(2-mereaptoetil)-carbammoil]-etil) -3,3-dimetilbutirrammide S-nicotinato come prodotto oleoso incolore.
Analisi elementare
Spettri IR (Metodo con pellicola di liquido): mostrato in figura IV
Spettri NHR:
)
Spettrometro di massa a desorbimento di campo:
Esempio 2
1,08 g di 2,4-diidrossi-N- {2-[(2-mercaptoetil)-carbammpil]-etil} -3,3-dimetilbutirroammide S-nicotina. to preparato nella medesima maniera dell'esempio 1 vengono sciolti in 15 mi di piridina. Poi alla solu_ zione vengono aggiunti 0,75 g di cloridrato di cloru_ ro di acido nicotinico riscaldando a 45-50?C per 2 ore, agitando. Dopo il raffreddamento della soluzione di reazione, i precipitati vengono separati via median_ te filtrazione. Il filtrato ottenuto viene aggiunto a 50 ml di soluzione al 5% del bicarbonato di sodio ed.estratto con etilacetato. La soluzione estratta viene lavata con acqua, essiccata ed il solvente vie ne evaporato per dare un residuo contenente il compo_ sto desideralo. Il residuo viene posto su una colonna cromatografica costituita da gel di silice e la elui_ zione viene effettuata con un solvente di sviluppo di cloroformio-metanolo (12:1 volume/volume) per dare 0,4-6 g d? 2,4-diidrossi-N- (2-[(2-mercaptoetil)-carbam moil]-etil)-3 ,3-dimetilbutirroammide 4-S-dinicotinato come prodottooleoso incolore.
Analisi elementare per
Spettri IR (metodo con pellicola liquida):mostrati in figura V
Spettri NMR:
Esempio 3
Ad una soluzione di 2,90 g di panteteina e 60 ml di piridina vengono aggiunti 8,40g di cloridrato di cloruro di acido nicotinico. La soluzione viene riscaldata a 45 fino a 50?C per 2-5 ore, agitando'. Dopo che il miscuglio di reazione si ? raffreddato, i precipitati cristallini vengono separati via raediante filtrazione ed il filtrato viene Versato in 300 mi di soluzione al 5% di bicarbonato di sodio. La soluzio_ ne viene poi estratta con etilacetato. La soluzione estratta ottenuta viene lavata con acqua, essiccata ed il solvente viene evaporato per ottenere un residuo. Il residuo viene posto su una colonna cromatografica costituita da 200 g di gel di silice e la eluizione viene effettuata con un solvente di sviluppo di cloroformio-metanolo (15:1 volume/vol?ime) per ottenere 5,05 g di 2,4-diidrossi-N (-2-[(2-mercaptoetil)-carbammoil]-etil) -3,3-dimetossibutirrammide 2,4-S-trinicoti_ nato come polvere incolore.
Spettri IR (metodo con compressa di KBr): mostrati in figura VI.
-
Claims (2)
1. Composto rappresentato dalla formula:
in cui R1, R2 ed R3 rappresentano ciascuno un membro scelto dal gruppo formato da un atomo di idrogeno ed un gruppo nicotinoilico, purch? almeno uno fra R1 R2 ed R3 sia un gruppo nicotinoilico, e suoi sali di addizione con acidi non tossici.
2. 2,4?diidrossi-N (-2[(2-mercaptoetil)-carbamiioil]-etil)-3 ,3-dimetilbutirrammide S-nicotinato.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT49359/80A IT1188945B (it) | 1980-07-28 | 1980-07-28 | Composti di nicotinoil-panteteina |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT49359/80A IT1188945B (it) | 1980-07-28 | 1980-07-28 | Composti di nicotinoil-panteteina |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| IT8049359A0 IT8049359A0 (it) | 1980-07-28 |
| IT8049359A1 true IT8049359A1 (it) | 1982-01-28 |
| IT1188945B IT1188945B (it) | 1988-01-28 |
Family
ID=11270457
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| IT49359/80A IT1188945B (it) | 1980-07-28 | 1980-07-28 | Composti di nicotinoil-panteteina |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| IT (1) | IT1188945B (it) |
-
1980
- 1980-07-28 IT IT49359/80A patent/IT1188945B/it active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT8049359A0 (it) | 1980-07-28 |
| IT1188945B (it) | 1988-01-28 |
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