IT202100021728A1 - Composizione amminoacidica come agente vasodilatatore - Google Patents
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Description
Titolo: Composizione amminoacidica come agente vasodilatatore
Descrizione
Campo della tecnica
[0001] La presente invenzione concerne una composizione per scopi dietetici, di integrazione alimentare o medici e, in particolare, una composizione comprendente amminoacidi efficace come vasodilatatore e/o in un metodo per aumentare l?irrorazione sanguigna a livello del muscolo scheletrico.
Stato dell?arte
[0002] L?ossido nitrico (o monossido di azoto, formula chimica: NO) ? un gas che svolge un ruolo di cruciale importanza nel contesto della salute umana, in particolare agendo da mediatore e attivatore della dilatazione dei vasi sanguigni, un processo fisiologico che promuove l?apporto di sangue e quindi di ossigeno e nutrienti ai tessuti, oltre che di rimozione di scarti metabolici dai tessuti stessi.
[0003] Nel mondo dell?integrazione alimentare l?ossido nitrico ? molto conosciuto in ambito sportivo. In particolare, ? riconosciuto sia a livello scientifico cos? come nel mercato inerente e tra gli sportivi che utilizzano integratori alimentari a scopo ergogenico, che un?aumentata irrorazione sanguigna a livello del muscolo scheletrico permette una migliore performance atletica.
[0004] Il muscolo scheletrico ? l?organo pi? grande di tutto il corpo, permette il movimento del corpo umano e ha un grande consumo energetico e di ossigeno, specialmente sotto sforzo fisico. Per soddisfare i suoi fabbisogni energetici, quindi, ? estesamente e fittamente irrorato da vasi sanguigni. Un aumentato apporto di sangue al muscolo significa un maggiore apporto di nutrienti e ossigeno che possono essere utilizzati a scopo energetico, oltre che una maggiore capacit? di smaltimento degli scarti metabolici, la cui produzione aumenta durate l?attivit? fisica.
[0005] Storicamente, i primi integratori alimentari che si prefiggevano di dare uno stimolo alla produzione di ossido nitrico erano a base di L-Arginina.
[0006] La L-Arginina ? un amminoacido proteogenico, ossia viene utilizzato nel corpo umano come monomero di partenza per la sintesi di proteine. ? definito un amminoacido semiessenziale (o condizionatamente essenziale) nell'uomo, in quanto in particolari condizioni (stress, alcune malattie, intensa e frequente attivit? fisica) la produzione endogena da parte dell?organismo pu? non soddisfare il fabbisogno. La L-Arginina ? anche un amminoacido metabolicamente versatile in quanto funge da precursore di vari intermedi metabolici (ad esempio creatina, urea) e svolge un ruolo fondamentale nella sintesi dell?ossido nitrico in quanto funge da precursore per quest?ultimo.
[0007] L?ossido nitrico viene sintetizzato nelle cellule endoteliali dei vasi sanguigni ad opera dell?enzima (catalizzatore biologico) Ossido Nitrico Sintasi (Nitric Oxide Synthase, NOS). La NOS utilizza come substrato la L-Arginina e la trasforma nei prodotti ossido nitrico e L-Citrullina. La L-Citrullina, tramite il ciclo dell?ossido nitrico, viene riconvertita a L-Arginina; l?ossido nitrico prodotto invece diffonde attraverso la membrana delle cellule endoteliali e raggiunge le confinanti cellule muscolari lisce che costituiscono il vaso sanguigno: qui l?ossido nitrico avvia tutta una serie di reazioni che culminano con il rilassamento muscolare delle cellule. Questo rilassamento e rilasciamento della ?stretta? delle cellule muscolari comporta la vasodilatazione del vaso sanguigno e, quindi, la maggiore irrorazione sanguigna da parte di quest?ultimo.
[0008] Tuttavia, l?assunzione di un integratore alimentare contenente solamente L-Arginina ha delle forti limitazioni che lo rendono scarsamente efficace.
[0009] Innanzitutto, va considerato che, una volta assunta per via orale, la L-Arginina ? per il 40% distrutta dall?intestino tenue e nel metabolismo di primo passaggio nel fegato. Ci? ? dovuto all?attivit? di un enzima chiamato Arginasi, presente sia nell?intestino tenue che nel fegato, che trasforma la L-Arginina in ornitina e urea (Guoyao Wu, Amino Acids 2009 May;37(1):1-17).
[0010] La quota rimanente di L-Arginina che riesce a raggiungere le cellule endoteliali dei vasi sanguigni, inoltre, non ? interamente disponibile alla sintesi di ossido nitrico. Infatti, l?Arginasi ? presente anche in queste cellule e anche qui ?sequestra? la L-Arginina e la convoglia nel cosiddetto ciclo dell?urea, nel quale viene trasformata in ornitina e urea.
[0011] Nelle cellule endoteliali, pertanto, esiste una competizione tra gli enzimi NOS e Arginasi per l?utilizzo di L-Arginina: il primo enzima trasforma la L-Arginina in L-Citrullina e ossido nitrico, il secondo enzima trasforma la L-Arginina in ornitina e urea. L?efficienza di conversione dell?Arginasi ? molto superiore rispetto all?efficienza di conversione della NOS, essendo stato calcolato che l?Arginasi ? circa mille volte pi? attiva della NOS (Mihail V Pokrovskiy, Mihail V Korokin, Svetlana A Tsepeleva, Tatyana G Pokrovskaya, Vladimir V Gureev, Elena A Konovalova, Oleg S Gudyrev, Vladimir I Kochkarov, Liliya V Korokina, Eleonora N Dudina, Anna V Babko, Elena G Terehova Int J Hypertens 2011;2011:515047).
[0012] In ragione di ci?, un?assunzione di sola L-Arginina non ? particolarmente efficace nello stimolare la sintesi di ossido nitrico a causa dell?azione dell?Arginasi nelle cellule intestinali e nelle cellule endoteliali dei vasi sanguigni.
[0013] Ulteriori integratori alimentari a sostegno della produzione dell?ossido nitrico contengono L-Citrullina. Originariamente identificata nel 1914 dal cocomero (Citrullus lanatus), da cui prende il nome, la L-citrullina ? un amminoacido non essenziale e non proteogenico, naturalmente presente nell?organismo umano.
[0014] La L-Citrullina rappresenta un precursore dell?L-Arginina ma, a differenza di quest?ultima, non ? soggetta a degradazione da parte dell?enzima Arginasi, n? nell?intestino n? nelle cellule endoteliali dei vasi sanguigni. La L-Citrullina ha perci? una biodisponibilit? maggiore della L-Arginina, in quanto riesce ad essere assorbita dall?organismo in maniera pi? efficiente una volta assunta oralmente. Una volta arrivata nelle cellule endoteliali dei vasi sanguigni essa pu?, una volta convertita in L-Arginina, partecipare alla sintesi di ossido nitrico.
[0015] Tuttavia, in ottica di una integrazione orale, la sola L-Citrullina non pu? sostituire completamente le funzioni dell?L-Arginina. Infatti, ? stato dimostrato che la L-Citrullina ha una maggiore efficacia se somministrata insieme alla L-Arginina e che la combinazione dei due amminoacidi in rapporto 1:1 ? pi? efficace nello stimolare la sintesi di ossido nitrico rispetto all?utilizzo singolo di uno dei due amminoacidi (Masahiko Morita, Toshio Hayashi, Masayuki Ochiai, Morihiko Maeda, Tomoe Yamaguchi, Koichiro Ina, Masafumi Kuzuya, Biochem Biophys Res Commun 2014 Nov 7;454(1):53-7). Ci? ? dovuto alla capacit? della L-Citrullina di inibire allostericamente l?enzima Arginasi sia a livello dell?intestino tenue sia a livello epatico.
[0016] Per questo motivo molti integratori alimentari presenti nel mercato all?interno di quella fascia di prodotti definiti ?pre-workout?, ovvero da assumere prima dello sforzo fisico per aumentare l?irrorazione sanguigna a livello muscolare e quindi la performance atletica, contengono per lo pi? una combinazione di L-Arginina e L-Citrullina.
[0017] L?L-Arginina e/o l?L-Citrullina sono presenti in composizioni aventi effetto vasodilatatore anche in presenza di altri composti, come nella domanda di brevetto RU2464019C1 che divulga una composizione avente un effetto endotelioprotettivo, vasodilatatore e angioprotettivo, contenente un donatore di NO come L-arginina o L-citrullina e un inibitore dell'arginasi selezionato tra L-Norvalina e nor-NONA.
[0018] La L-Norvalina (acido ?-aminovalerianico) ? un amminoacido non essenziale non proteogenico che nel corpo umano agisce da inibitore dell?enzima Arginasi (R. Rognstad, Biochim Biophys Acta 1977 Feb 28;496(2):249-54). ? quindi in grado di rallentare la capacit? dell?Arginasi di catturare l?Arginina dentro il ciclo dell?urea. La L-Norvalina inibisce anche l?enzima Ornitina Transcarbamilasi (OTC) andando a rallentare ulteriormente il ciclo dell?urea (Hans-Peter Bode, Bernadette Eder, Michael Trautmann, European Journal of Biochemistry, June 1994222(3):69-877).
[0019] Alcune evidenze in vitro e in vivo hanno, invece, osservato che la combinazione di L-Citrullina con Glutatione sia in grado di elevare i livelli di ossido nitrico maggiormente dell?assunzione singola di L-Citrullina o Glutatione (Sarah McKinley-Barnard, Tom Andre, Masahiko Morita & Darryn S. Willoughby, Journal of the International Society of Sports Nutrition 201512, Article number: 27).
[0020] Il Glutatione (GSH) ? un tripeptide composto dagli amminoacidi L-glutammato, L-cisteina e glicina. Il Glutatione ? un agente antiossidante e detossificante estremamente potente presente in maniera ubiquitaria nell?organismo umano nel citoplasma delle cellule. Esso ? in grado di inattivare i radicali liberi prodotti e inibire la capacit? di questi ultimi di reagire e danneggiare membrane e altre biomolecole presenti nella cellula. L?assunzione di Glutatione per via orale ? efficace nell?aumentare le riserve di Glutatione dell?organismo (John P Richie Jr, Sailendra Nichenametla, Wanda Neidig, Ana Calcagnotto, Jeremy S Haley, Todd D Schell, Joshua E Muscat, Eur J Nutr 2015 Mar;54(2):251-63).
[0021] Recenti studi hanno osservato che il Glutatione ha la capacit? di sovraregolare l?azione dell?ossido nitrico. Infatti, l?ossido nitrico ha una emivita relativamente breve ed ? soggetto a degradazione da parte dei radicali liberi. Il Glutatione ? in grado di disattivare i radicali liberi, schermando e proteggendo cos? l?ossido nitrico dai danni ossidativi e potenziando l'efficacia dell?ossido nitrico (O Pech?nov? 1, M Kashiba, M Inoue, Jpn J Pharmacol 1999 Oct;81(2):223-9). Inoltre, in seguito all'interazione con l?ossido nitrico, il Glutatione forma S-nitrosoglutatione stabilizzando l?ossido nitrico stesso e proteggendolo ulteriormente dall?attacco dei radicali liberi. L?S-nitrosoglutatione ? in grado poi di rilasciare e liberare l?ossido nitrico tramite la riconversione in Glutatione libero e ossido nitrico (Shigeru Oae & K?ichi Shinhama, The New Journal for Organic Synthesis, Volume 15, 1983 - Issue 3).
[0022] Una composizione contenente L-Citrullina o un suo sale e Glutatione o un suo sale ? oggetto della domanda di brevetto WO2018221654A1 per l?utilizzo nell?aumento del rapporto tra massa muscolare e peso corporeo totale in una persona in combinazione con un programma di allenamento di resistenza.
[0023] ? importante sottolineare che una migliore capacit? di sostenere un?attivit? fisica sportiva, sia essa professionistica o amatoriale, ? importante per sostenere la propria salute, in termini di numerose funzioni metaboliche e di contrasto della sarcopenia. Inoltre, squilibri e/o insufficiente sintesi endogena di ossido nitrico rappresentano fattori di rischio per lo sviluppo di disfunzione endoteliale e di sviluppo di patologie cardiovascolari (Mihail V. Pokrovskiy, Mihail V. Korokin, Svetlana A. Tsepeleva, Tatyana G. Pokrovskaya, Vladimir V. Gureev, Elena A. Konovalova, Oleg S. Gudyrev, Vladimir I. Kochkarov, Liliya V. Korokina, Eleonora N. Dudina, Anna V. Babko, and Elena G. Terehova, Int J Hypertens.2011; 2011: 515047).
[0024] Anche in campo strettamente medico, l?ossido nitrico e i modi per modularne (in genere aumentarne) la produzione e i livelli suscita molto interesse. Molti farmaci in grado di innescare e/o prolungare gli effetti dell?ossido nitrico sono stati sviluppati negli ultimi decenni. Citando il pi? conosciuto, il Sildenafil citrato (principio attivo del Viagra<?>) trova diverse applicazioni: trattamento della disfunzione erettile, trattamento dell?ipertensione arteriosa polmonare, trattamento del vasospasmo e l'ischemia in soggetti con fenomeno di Raynaud secondario. Tuttavia, il Sildenafil citrato, cos? come tutte le sostanze artificiali con attivit? farmacologica, possiede effetti collaterali: vertigini, rossore, reflusso gastroesofageo, mal di testa e dispepsia tra i pi? comuni (K E Andersson, Br J Pharmacol 2018 Jul;175(13):2554-2565).
Sommario dell?invenzione
[0025] Il problema indirizzato dalla presente invenzione ? quindi quello di fornire una nuova composizione utile per stimolare la produzione di ossido nitrico con molecole gi? presenti in natura e prive di effetti collaterali.
[0026] Tale problema ? risolto dalla composizione e dal relativo uso come delineato dalle annesse rivendicazioni, le cui definizioni sono parte integrante della presente descrizione.
[0027] In particolare, l?invenzione ha per oggetto una composizione impiegabile come vasodilatatore e/o in un metodo per aumentare l?irrorazione sanguigna a livello del muscolo scheletrico.
[0028] Ulteriori caratteristiche e vantaggi dell?uso della composizione dell?invenzione, del suo uso medico, risulteranno dalla descrizione degli esempi di realizzazione dell?invenzione, forniti come una indicazione dell?invenzione.
Breve descrizione delle figure
[0029] La Figura 1 riporta la cinetica di produzione di ossido nitrico in cellule HMVEC (Human MicroVascular Endothelial Cells).
[0030] In base all?intensit? di fluorescenza della sonda DAF-FM DA nelle 4 condizioni testate: CN (controllo negativo: L-Arginina L-Citrullina); Norv (L-Arginina L-Citrullina L-Norvalina); GSH (L-Arginina L-Citrullina Glutatione ridotto); Norv GSH (L-Arginina L-Citrullina L-Norvalina Glutatione ridotto), come descritto nell?esempio 1. La freccia nera indica l'aggiunta di L-Norvalina e/o Glutatione ridotto, ove previsti.
[0031] La Figura 2 riporta la produzione di ossido nitrico calcolata dopo l'aggiunta di L-Norvalina o Glutatione ridotto (ove previsti) (al minuto 60' dell'esperimento), ovvero dal momento in cui nella condizione Norv GSH sono presenti contemporaneamente sia L-Arginina che L-Citrullina, che L-Norvalina, che Glutatione ridotto.
[0032] La Figura 3 illustra i punteggi VAS (visual analog scale) delle cinque domande del questionario di valutazione dell'effetto combinato di L-Arginina o un suo sale, L-Citrullina o un suo sale, Glutatione o Glutatione ridotto e L-Norvalina o un suo sale per ogni gruppo di sportivi amatoriali in seguito all'allenamento dopo l'assunzione del placebo o dopo l'assunzione di una delle quattro miscele di trattamento:
- Miscela Arg Cit: contenente L-Arginina L-Aspartato, L-Citrullina;
- Miscela Norv: contenente L-Norvalina;
- Miscela GSH: contenente Glutatione ridotto;
- Miscela Arg Cit Norv GSH: contenente L-Arginina L-Aspartato, L-Citrullina, L-Norvalina e Glutatione ridotto.
[0033] La Figura 4 illustra la variazione dei punteggi VAS in ogni gruppo di sportivi amatoriali alle domande del questionario di valutazione dell'effetto combinato di L-Arginina o un suo sale, L-Citrullina o un suo sale, Glutatione o Glutatione ridotto e L-Norvalina o un suo sale dopo l'assunzione del placebo e dopo l'assunzione di una delle quattro miscele di trattamento: Miscela Arg Cit, Miscela Norv, Miscela GSH, Miscela Arg Cit Norv GSH.
Descrizione dettagliata dell?invenzione
[0034] Un oggetto della presente invenzione ? una composizione comprendente L-Arginina o un suo sale, L-Citrullina o un suo sale, L-Norvalina o un suo sale e Glutatione o Glutatione ridotto.
[0035] E? stato infatti sorprendentemente trovato che una composizione comprendente L-Arginina o un suo sale, L-Citrullina o un suo sale, L-Norvalina o un suo sale e Glutatione o Glutatione ridotto pu? essere infatti efficacemente impiegato in medicina, come medicamento. Detta composizione ? stata infatti trovata essere particolarmente efficace come vasodilatatore e/o in un metodo per aumentare l?irrorazione sanguigna a livello del muscolo scheletrico.
[0036] In altre parole, una composizione comprendente L-Arginina o un suo sale, L-Citrullina o un suo sale, L-Norvalina o un suo sale e Glutatione o Glutatione ridotto ? efficace come vasodilatatore, pertanto pu? essere efficacemente impiegato come agente vasodilatatore e/o in un metodo per aumentare l?irrorazione sanguigna a livello del muscolo scheletrico.
[0037] Pertanto, secondo una forma di realizzazione, ? preferita una composizione comprendente L-Arginina o un suo sale, L-Citrullina o un suo sale, L-Norvalina o un suo sale e Glutatione o Glutatione ridotto per l?uso come vasodilatatore e/o in un metodo per aumentare l?irrorazione sanguigna a livello del muscolo scheletrico.
[0038] Nella composizione comprendente L-Arginina o un suo sale, L-Citrullina o un suo sale, L-Norvalina o un suo sale e Glutatione o Glutatione ridotto, il sale di L-Arginina ? scelto tra: L-arginina cloridrato, L-Arginina ?-chetoglutarato, L-Arginina Piroglutammato, L-Arginina L-Aspartato, Di-L-Arginina Malato.
[0039] Nella composizione comprendente L-Arginina o un suo sale, L-Citrullina o un suo sale, L-Norvalina o un suo sale e Glutatione o Glutatione ridotto, il sale di L-Citrullina ? L-Citrullina Malato.
[0040] Nella composizione comprendente L-Arginina o un suo sale, L-Citrullina o un suo sale, L-Norvalina o un suo sale e Glutatione o Glutatione ridotto, la quantit? di L-Arginina o un suo sale ? compresa da 0,1 a 5 grammi, la quantit? di L-Citrullina o un suo sale ? compresa da 0,1 a 5 grammi, la quantit? di Glutatione o Glutatione ridotto ? compresa va da 0,01 a 0,50 grammi e la quantit? di L-Norvalina o un suo sale ? compresa da 0,1 a 5 grammi, per dose.
[0041] Nella composizione comprendente L-Arginina o un suo sale, L-Citrullina o un suo sale, L-Norvalina o un suo sale e Glutatione o Glutatione ridotto, la percentuale di L-Arginina o un suo sale ? compresa da 0,65 a 45,0 % (w/w), la percentuale di L-citrullina o un suo sale ? compresa da 0,65 a 50,0% (w/w), la percentuale di Glutatione o Glutatione ridotto ? compresa da 0,065 a 20,0 % (w/w) e la percentuale di L-Norvalina o un suo sale ? compresa da 0,65 a 35,0 % (w/w).
[0042] Un altro oggetto ? una preparazione alimentare o una bevanda comprendente una composizione comprendente L-Arginina o un suo sale, L-Citrullina o un suo sale, L-Norvalina o un suo sale e Glutatione o Glutatione ridotto, incluse le forme di realizzazione preferite sopra descritte.
[0043] Un altro oggetto ? integratore alimentare comprendente una composizione comprendente L-Arginina o un suo sale, L-Citrullina o un suo sale, L-Norvalina o un suo sale e Glutatione o Glutatione ridotto, incluse le forme di realizzazione preferite sopra descritte, in forma di polvere o compressa o capsula o capsula molle o liquido o gel o barretta.
[0044] Un altro oggetto ? una composizione farmaceutica comprendente una composizione comprendente L-Arginina o un suo sale, L-Citrullina o un suo sale, L-Norvalina o un suo sale e Glutatione o Glutatione ridotto, incluse le forme di realizzazione preferite sopra descritte, ed almeno un eccipiente farmaceuticamente accettabile.
[0045] Detta composizione farmaceutica pu? essere in forma solida, ad esempio, in forma di compresse oppure in forma liquida, ad esempio in forma di soluzione iniettabile oppure di sciroppo.
[0046] La composizione farmaceutica comprendente una composizione comprendente L-Arginina o un suo sale, L-Citrullina o un suo sale, L-Norvalina o un suo sale e Glutatione o Glutatione ridotto, incluse le forme di realizzazione preferite sopra descritte, ed almeno un eccipiente farmaceuticamente accettabile ? per aumentare l?irrorazione sanguigna a livello del muscolo scheletrico.
[0047] La seguente tabella (I) costituisce evidenza dell?effetto fornito dalla composizione della presente invenzione come agente vasodilatatore e/o in un metodo per aumentare l?irrorazione sanguigna a livello del muscolo scheletrico.
[0048] TABELLA I
[0049] I valori in tabella (I) sono stati acquisiti secondo i metodi e le condizioni descritte in Esempio 1.
[0050] I valori riportati in tabella (I) mostrano come non si evidenziano differenze tra CN (controllo negativo; combinazione osservata: L-Arginina L-Citrullina) e Norv (Combinazione osservata: L-Arginina L-Citrullina L-Norvalina), mentre la fluorescenza della sonda per l'ossido nitrico in contemporanea presenza di L-Arginina, L-Citrullina, Glutatione ridotto e L-Norvalina (condizione "Leibovitz Norv GSH") ? statisticamente significativa (p<0.0001) rispetto a tutte le altre tre condizioni. [0051] Inoltre, ? possibile apprezzare dalle Figure 1 e 2 e nella tabella (I) che nella condizione "Leibovitz Norv GSH" (compresenza di L-Arginina L-Citrullina L-Norvalina Glutatione) ? osservabile una sinergia tra le 4 sostanze impiegate in tale condizione, in quanto l'aumento di ossido nitrico nel corso dell'esperimento ? maggiore della somma degli aumenti delle altre condizioni, ovvero delle sostanze somministrate singolarmente o a coppie. Questo indica una sinergia tra L-Arginina, L-Citrullina, L-Norvalina e Glutatione non precedentemente mostrata in letteratura scientifica.
[0052] I test eseguiti in atleti hanno confermato quanto visto negli esperimenti in cellule HMVEC, in quanto i partecipanti al test hanno percepito un pi? alto miglioramento di performance nel gruppo ?Arg Cit Norv GSH? rispetto a gruppi in cui tali sostanze venivano assunte singolarmente o in coppia.
[0053] PARTE SPERIMENTALE
[0054] La valutazione dell'effetto combinato di L-Arginina o un suo sale, L-Citrullina o un suo sale, Glutatione o Glutatione ridotto e L-Norvalina o un suo sale ? stato eseguito in: - colture cellulari immortalizzate di cellule HMVEC;
- sportivi amatoriali.
[0055] Esempio 1: valutazione dell'effetto combinato di L-Arginina o un suo sale, L-Citrullina o un suo sale, Glutatione o Glutatione ridotto e L-Norvalina o un suo sale in colture cellulari immortalizzate di cellule HMVEC (Human MicroVascular Endothelial Cells).
[0056] Le cellule HMVEC sono state scelte poich? sono nell'organismo una delle sedi principali della produzione di ossido nitrico.
[0057] Le cellule HMVEC sono state fatte crescere in terreno di coltura M199 supplementato con FBS e fattori di crescita e caricate in terreno di coltura Leibovitz L-15 con la sonda DAF-FM DA (DA) (abcam: ab145295) 15 ?M per 15'. La Sonda DAF-FM DA viene assorbita dalle cellule e, una volta al loro interno, ? in grado di reagire con ossido nitrico producendo un composto fluorescente. L'emissione di fluorescenza ? quindi proporzionale all'ossido nitrico prodotto nella cellula.
[0058] Dopo il caricamento della sonda DAF-FM DA sensibile all'ossido nitrico, sono stati eseguiti opportuni lavaggi alle cellule per rimuovere l'eccesso di DAF-FM DA dal mezzo di cultura extracellulare.
[0059] Sono state testate le seguenti 4 condizioni:
[0060] CN (controllo negativo): cellule HMVEC mantenute in mezzo di coltura Leibovitz con L-Arginina 2mM L-Citrullina 2mM per 1h. Combinazione osservata: L-Arginina L-Citrullina.
[0061] Norv: cellule HMVEC mantenute in mezzo di coltura Leibovitz con L-Arginina 2mM L-Citrullina 2mM per 1h. Dopo 30' si ? aggiunto L-Norvalina 2mM per altri 30'. Combinazione osservata: L-Arginina L-Citrullina L-Norvalina.
[0062] GSH: cellule HMVEC mantenute in mezzo di coltura Leibovitz con L-Arginina 2mM L-Citrullina 2mM per 1h. Dopo 30' si ? aggiunto Glutatione ridotto (GSH) 2mM per altri 30'. Combinazione osservata: L-Arginina L-Citrullina Glutatione ridotto.
[0063] Norv GSH: cellule HMVEC mantenute in mezzo di coltura Leibovitz con L-Arginina 2mM L-Citrullina 2mM per 1h. Dopo 30' si ? aggiunto L-Norvalina 2mM Glutatione ridotto (GSH) 2mM per altri 30'. Combinazione osservata: L-Arginina L-Citrullina L-Norvalina Glutatione ridotto.
[0064] Per ogni condizione ? stata eseguita nelle cellule una misurazione di fluorescenza ogni 5'. Ogni condizione ? stata testata in triplicato e il numero di cellule complessivo ? per ciascuna condizione maggiore o uguale a 47. I dati, riportati in figura 1, sono mostrati con errore standard.
[0065] Per valutare le significativit? statistiche dei risultati ottenuti, ? stato eseguito il test statistico One Way ANOVA. I p-values generati sono stati corretti con la correzione di Sidak per i test multipli. I risultati del test sono riassunti nella tabella (I).
[0066] Esempio 2: valutazione dell'effetto combinato di L-Arginina o un suo sale, L-Citrullina o un suo sale, Glutatione o Glutatione ridotto e L-Norvalina o un suo sale in sportivi amatoriali.
[0067] Scelta dei partecipanti: i soggetti partecipanti alla sperimentazione di efficacia dell'invenzione sono stati selezionati in modo tale che i medesimi rispettassero ai seguenti requisiti: soggetti sani, di entrambi i sessi, di et? compresa tra i 20 e 55 anni, che praticassero abitualmente (almeno 2 volte a settimana) attivit? sportiva in maniera amatoriale o professionistica della durata compresa tra 1h e 2h, e rientrante tra le seguenti discipline: body building, corsi di fitness in palestra, crossFit<?>, calisthenics, arti marziali e sport di combattimento, sport di squadra (calcio, futsal, pallavolo, rugby, pallacanestro).
[0068] Complessivamente 31 persone hanno partecipato allo studio, 12 donne e 19 uomini.
[0069] Ogni soggetto partecipante ? stato informato riguardo allo scopo del test e ha prestato il consenso alla partecipazione dello stesso.
[0070] Tutti gli ingredienti utilizzati nelle miscele assunte dai partecipanti sono sostanze ad effetto nutritivo o eccipienti ammessi all'utilizzo di integratori alimentari.
[0071] Protocollo dello studio: lo studio ? stato eseguito in doppio cieco con controllo interno.
[0072] Ad ogni soggetto partecipante ? stato richiesto di assumere una miscela in polvere sciolta in acqua (100-250 mL) 45'-60' prima dell'allenamento per due allenamenti. A seguito di ogni allenamento ? stato chiesto ad ogni partecipante di compilare un questionario di valutazione.
[0073] Ogni partecipante ha ricevuto, in un allenamento, una miscela "di trattamento" contenente una o pi? tra le sostanze L-Arginina o un suo sale, L-Citrullina o un suo sale, L-Norvalina o un suo sale e Glutatione o Glutatione ridotto e, in un altro allenamento, una miscela "placebo", non contenente nessuna delle sostanze sopracitate ma con aspetto, odore e gusto sovrapponibili alla miscela di trattamento.
[0074] N? i partecipanti dello studio n? gli sperimentatori erano a conoscenza di quale fossero la miscela di trattamento e quale fosse la miscela placebo al momento degli allenamenti.
[0075] Le miscele di trattamento sono le seguenti:
- Miscela Arg Cit: contenente L-Arginina L-Aspartato, L-Citrullina;
- Miscela Norv: contenente L-Norvalina;
- Miscela GSH: contenente Glutatione ridotto;
- Miscela Arg Cit Norv GSH: contenente L-Arginina, L-Citrullina, L-Norvalina e Glutatione ridotto.
[0076] Questionario di valutazione: Il questionario di valutazione compilato dai partecipanti allo studio dopo all'allenamento ? il seguente.
- A inizio allenamento ti sei scaldato velocemente?
- Nel corso dell'allenamento ti sei sentito energico per svolgere il tuo sforzo?
- Il giorno successivo all'allenamento hai sentito dolori muscolari e affaticamento? - Credi che la tua performance atletica abbia tratto beneficio dalla miscela assunta prima dell'allenamento?
- Riutilizzeresti la miscela che hai provato?
[0077] La raccolta delle informazioni ? stata effettuata tramite VAS dove 0 sta per il valore minimo conferibile alla domanda posta ('per niente d'accordo', 'per niente frequente'), e 10 sta per valore massimo ('assolutamente d'accordo', 'sempre').
[0078] Analisi dei dati: I dati ottenuti sono stati analizzati tramite Prism (GraphPad Software, USA).
Claims (10)
1) Composizione comprendente L-Arginina o un suo sale, L-Citrullina o un suo sale, L-Norvalina o un suo sale e Glutatione o Glutatione ridotto.
2) Composizione secondo la rivendicazione 1, in cui il sale di L-Arginina ? scelto tra: L-arginina cloridrato, L-Arginina ?-chetoglutarato, L-Arginina Piroglutammato, L-Arginina L-Aspartato, Di-L-Arginina Malato.
3) Composizione secondo la rivendicazione 1, in cui il sale di L-Citrullina ? L-Citrullina Malato.
4) Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3, in cui la percentuale di L-Arginina o un suo sale ? compresa da 0,65 a 45,0 % (w/w), la percentuale di L-citrullina o un suo sale ? compresa da 0,65 a 50,0 % (w/w), la percentuale di Glutatione o Glutatione ridotto ? compresa da 0,065 a 20,0 % (w/w) e la percentuale di L-Norvalina o un suo sale ? compresa da 0,65 a 35,0 % (w/w).
5) Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3, in cui la quantit? di L-Arginina o un suo sale ? compresa da 0,1 a 5 grammi, la quantit? di L-citrullina o un suo sale ? compresa da 0,1 a 5 grammi, la quantit? di Glutatione o Glutatione ridotto ? compresa da 0,01 a 0,50 grammi e la quantit? di L-Norvalina o un suo sale ? compresa da 0,1 a 5 grammi, per dose.
6) Preparazione alimentare o bevanda comprendente una composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 5.
7) Integratore alimentare comprendente una composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 5, in forma di polvere o compressa o capsula o capsula molle o liquido o gel o barretta.
8) Composizione farmaceutica comprendente una composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 5 ed almeno un eccipiente farmaceuticamente accettabile.
9) Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 5, per l?uso in medicina.
10) Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 5, per l?uso come vasodilatatore e/o in un metodo per aumentare l?irrorazione sanguigna a livello del muscolo scheletrico.
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Also Published As
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