IT202100021728A1 - Composizione amminoacidica come agente vasodilatatore - Google Patents
Composizione amminoacidica come agente vasodilatatore Download PDFInfo
- Publication number
- IT202100021728A1 IT202100021728A1 IT102021000021728A IT202100021728A IT202100021728A1 IT 202100021728 A1 IT202100021728 A1 IT 202100021728A1 IT 102021000021728 A IT102021000021728 A IT 102021000021728A IT 202100021728 A IT202100021728 A IT 202100021728A IT 202100021728 A1 IT202100021728 A1 IT 202100021728A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- arginine
- salt
- citrulline
- glutathione
- norvaline
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 57
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 title claims description 10
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 title description 11
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 claims description 130
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 125
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 72
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 69
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 claims description 65
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 claims description 65
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 claims description 64
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 claims description 62
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 claims description 48
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 38
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 10
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 claims description 10
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 claims description 8
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 claims description 6
- SUUWYOYAXFUOLX-ZBRNBAAYSA-N (2s)-2-aminobutanedioic acid;(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N SUUWYOYAXFUOLX-ZBRNBAAYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- DROVUXYZTXCEBX-WCCKRBBISA-N (2s)-2-amino-5-(carbamoylamino)pentanoic acid;2-hydroxybutanedioic acid Chemical group OC(=O)C(O)CC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=O DROVUXYZTXCEBX-WCCKRBBISA-N 0.000 claims description 2
- KWTQSFXGGICVPE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)C(N)CCCN=C(N)N KWTQSFXGGICVPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002059 L-arginyl group Chemical class O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])C(=N[H])N([H])[H] 0.000 claims description 2
- UYCAGRPOUWSBIQ-WOYAITHZSA-N [(1s)-1-carboxy-4-(diaminomethylideneamino)butyl]azanium;(2s)-5-oxopyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1.OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N UYCAGRPOUWSBIQ-WOYAITHZSA-N 0.000 claims description 2
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims 1
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- 210000004924 lung microvascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 12
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 11
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 11
- 102000004452 Arginase Human genes 0.000 description 9
- 108700024123 Arginases Proteins 0.000 description 9
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 7
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 7
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 7
- 238000012549 training Methods 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BEVHTVRRVVEMEF-UHFFFAOYSA-N [6'-acetyloxy-4-amino-2',7'-difluoro-5-(methylamino)-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-3'-yl] acetate Chemical compound C12=CC(F)=C(OC(C)=O)C=C2OC2=CC(OC(C)=O)=C(F)C=C2C21OC(=O)C1=C(N)C(NC)=CC=C21 BEVHTVRRVVEMEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 amino acids L-glutamate Chemical class 0.000 description 4
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 4
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 4
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037147 athletic performance Effects 0.000 description 3
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- DEIYFTQMQPDXOT-UHFFFAOYSA-N sildenafil citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 DEIYFTQMQPDXOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 230000004143 urea cycle Effects 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 2
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 2
- 102000007981 Ornithine carbamoyltransferase Human genes 0.000 description 2
- 108010001742 S-Nitrosoglutathione Proteins 0.000 description 2
- HYHSBSXUHZOYLX-WDSKDSINSA-N S-nitrosoglutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CSN=O)C(=O)NCC(O)=O HYHSBSXUHZOYLX-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N creatine Chemical compound NC(=[NH2+])N(C)CC([O-])=O CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229960002639 sildenafil citrate Drugs 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- DIJCILWNOLHJCG-UHFFFAOYSA-N 7-amino-2',7'-difluoro-3',6'-dihydroxy-6-(methylamino)spiro[2-benzofuran-3,9'-xanthene]-1-one Chemical compound C12=CC(F)=C(O)C=C2OC2=CC(O)=C(F)C=C2C21OC(=O)C1=C(N)C(NC)=CC=C21 DIJCILWNOLHJCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080328 Arginase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000219109 Citrullus Species 0.000 description 1
- 244000241235 Citrullus lanatus Species 0.000 description 1
- 235000009831 Citrullus lanatus Nutrition 0.000 description 1
- 235000012828 Citrullus lanatus var citroides Nutrition 0.000 description 1
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 description 1
- 235000013878 L-cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 229930195714 L-glutamate Natural products 0.000 description 1
- 206010049565 Muscle fatigue Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 101710198224 Ornithine carbamoyltransferase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N Sildenafil Natural products CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002168 angioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000008081 blood perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 229960003624 creatine Drugs 0.000 description 1
- 239000006046 creatine Substances 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002270 ergogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007102 metabolic function Effects 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 239000002840 nitric oxide donor Substances 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 1
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 208000001076 sarcopenia Diseases 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000014268 sports nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000528 statistical test Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 229940094720 viagra Drugs 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L2/00—Non-alcoholic beverages; Dry compositions or concentrates therefor; Their preparation
- A23L2/385—Concentrates of non-alcoholic beverages
- A23L2/39—Dry compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/06—Tripeptides
- A61K38/063—Glutathione
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Titolo: Composizione amminoacidica come agente vasodilatatore
Descrizione
Campo della tecnica
[0001] La presente invenzione concerne una composizione per scopi dietetici, di integrazione alimentare o medici e, in particolare, una composizione comprendente amminoacidi efficace come vasodilatatore e/o in un metodo per aumentare l?irrorazione sanguigna a livello del muscolo scheletrico.
Stato dell?arte
[0002] L?ossido nitrico (o monossido di azoto, formula chimica: NO) ? un gas che svolge un ruolo di cruciale importanza nel contesto della salute umana, in particolare agendo da mediatore e attivatore della dilatazione dei vasi sanguigni, un processo fisiologico che promuove l?apporto di sangue e quindi di ossigeno e nutrienti ai tessuti, oltre che di rimozione di scarti metabolici dai tessuti stessi.
[0003] Nel mondo dell?integrazione alimentare l?ossido nitrico ? molto conosciuto in ambito sportivo. In particolare, ? riconosciuto sia a livello scientifico cos? come nel mercato inerente e tra gli sportivi che utilizzano integratori alimentari a scopo ergogenico, che un?aumentata irrorazione sanguigna a livello del muscolo scheletrico permette una migliore performance atletica.
[0004] Il muscolo scheletrico ? l?organo pi? grande di tutto il corpo, permette il movimento del corpo umano e ha un grande consumo energetico e di ossigeno, specialmente sotto sforzo fisico. Per soddisfare i suoi fabbisogni energetici, quindi, ? estesamente e fittamente irrorato da vasi sanguigni. Un aumentato apporto di sangue al muscolo significa un maggiore apporto di nutrienti e ossigeno che possono essere utilizzati a scopo energetico, oltre che una maggiore capacit? di smaltimento degli scarti metabolici, la cui produzione aumenta durate l?attivit? fisica.
[0005] Storicamente, i primi integratori alimentari che si prefiggevano di dare uno stimolo alla produzione di ossido nitrico erano a base di L-Arginina.
[0006] La L-Arginina ? un amminoacido proteogenico, ossia viene utilizzato nel corpo umano come monomero di partenza per la sintesi di proteine. ? definito un amminoacido semiessenziale (o condizionatamente essenziale) nell'uomo, in quanto in particolari condizioni (stress, alcune malattie, intensa e frequente attivit? fisica) la produzione endogena da parte dell?organismo pu? non soddisfare il fabbisogno. La L-Arginina ? anche un amminoacido metabolicamente versatile in quanto funge da precursore di vari intermedi metabolici (ad esempio creatina, urea) e svolge un ruolo fondamentale nella sintesi dell?ossido nitrico in quanto funge da precursore per quest?ultimo.
[0007] L?ossido nitrico viene sintetizzato nelle cellule endoteliali dei vasi sanguigni ad opera dell?enzima (catalizzatore biologico) Ossido Nitrico Sintasi (Nitric Oxide Synthase, NOS). La NOS utilizza come substrato la L-Arginina e la trasforma nei prodotti ossido nitrico e L-Citrullina. La L-Citrullina, tramite il ciclo dell?ossido nitrico, viene riconvertita a L-Arginina; l?ossido nitrico prodotto invece diffonde attraverso la membrana delle cellule endoteliali e raggiunge le confinanti cellule muscolari lisce che costituiscono il vaso sanguigno: qui l?ossido nitrico avvia tutta una serie di reazioni che culminano con il rilassamento muscolare delle cellule. Questo rilassamento e rilasciamento della ?stretta? delle cellule muscolari comporta la vasodilatazione del vaso sanguigno e, quindi, la maggiore irrorazione sanguigna da parte di quest?ultimo.
[0008] Tuttavia, l?assunzione di un integratore alimentare contenente solamente L-Arginina ha delle forti limitazioni che lo rendono scarsamente efficace.
[0009] Innanzitutto, va considerato che, una volta assunta per via orale, la L-Arginina ? per il 40% distrutta dall?intestino tenue e nel metabolismo di primo passaggio nel fegato. Ci? ? dovuto all?attivit? di un enzima chiamato Arginasi, presente sia nell?intestino tenue che nel fegato, che trasforma la L-Arginina in ornitina e urea (Guoyao Wu, Amino Acids 2009 May;37(1):1-17).
[0010] La quota rimanente di L-Arginina che riesce a raggiungere le cellule endoteliali dei vasi sanguigni, inoltre, non ? interamente disponibile alla sintesi di ossido nitrico. Infatti, l?Arginasi ? presente anche in queste cellule e anche qui ?sequestra? la L-Arginina e la convoglia nel cosiddetto ciclo dell?urea, nel quale viene trasformata in ornitina e urea.
[0011] Nelle cellule endoteliali, pertanto, esiste una competizione tra gli enzimi NOS e Arginasi per l?utilizzo di L-Arginina: il primo enzima trasforma la L-Arginina in L-Citrullina e ossido nitrico, il secondo enzima trasforma la L-Arginina in ornitina e urea. L?efficienza di conversione dell?Arginasi ? molto superiore rispetto all?efficienza di conversione della NOS, essendo stato calcolato che l?Arginasi ? circa mille volte pi? attiva della NOS (Mihail V Pokrovskiy, Mihail V Korokin, Svetlana A Tsepeleva, Tatyana G Pokrovskaya, Vladimir V Gureev, Elena A Konovalova, Oleg S Gudyrev, Vladimir I Kochkarov, Liliya V Korokina, Eleonora N Dudina, Anna V Babko, Elena G Terehova Int J Hypertens 2011;2011:515047).
[0012] In ragione di ci?, un?assunzione di sola L-Arginina non ? particolarmente efficace nello stimolare la sintesi di ossido nitrico a causa dell?azione dell?Arginasi nelle cellule intestinali e nelle cellule endoteliali dei vasi sanguigni.
[0013] Ulteriori integratori alimentari a sostegno della produzione dell?ossido nitrico contengono L-Citrullina. Originariamente identificata nel 1914 dal cocomero (Citrullus lanatus), da cui prende il nome, la L-citrullina ? un amminoacido non essenziale e non proteogenico, naturalmente presente nell?organismo umano.
[0014] La L-Citrullina rappresenta un precursore dell?L-Arginina ma, a differenza di quest?ultima, non ? soggetta a degradazione da parte dell?enzima Arginasi, n? nell?intestino n? nelle cellule endoteliali dei vasi sanguigni. La L-Citrullina ha perci? una biodisponibilit? maggiore della L-Arginina, in quanto riesce ad essere assorbita dall?organismo in maniera pi? efficiente una volta assunta oralmente. Una volta arrivata nelle cellule endoteliali dei vasi sanguigni essa pu?, una volta convertita in L-Arginina, partecipare alla sintesi di ossido nitrico.
[0015] Tuttavia, in ottica di una integrazione orale, la sola L-Citrullina non pu? sostituire completamente le funzioni dell?L-Arginina. Infatti, ? stato dimostrato che la L-Citrullina ha una maggiore efficacia se somministrata insieme alla L-Arginina e che la combinazione dei due amminoacidi in rapporto 1:1 ? pi? efficace nello stimolare la sintesi di ossido nitrico rispetto all?utilizzo singolo di uno dei due amminoacidi (Masahiko Morita, Toshio Hayashi, Masayuki Ochiai, Morihiko Maeda, Tomoe Yamaguchi, Koichiro Ina, Masafumi Kuzuya, Biochem Biophys Res Commun 2014 Nov 7;454(1):53-7). Ci? ? dovuto alla capacit? della L-Citrullina di inibire allostericamente l?enzima Arginasi sia a livello dell?intestino tenue sia a livello epatico.
[0016] Per questo motivo molti integratori alimentari presenti nel mercato all?interno di quella fascia di prodotti definiti ?pre-workout?, ovvero da assumere prima dello sforzo fisico per aumentare l?irrorazione sanguigna a livello muscolare e quindi la performance atletica, contengono per lo pi? una combinazione di L-Arginina e L-Citrullina.
[0017] L?L-Arginina e/o l?L-Citrullina sono presenti in composizioni aventi effetto vasodilatatore anche in presenza di altri composti, come nella domanda di brevetto RU2464019C1 che divulga una composizione avente un effetto endotelioprotettivo, vasodilatatore e angioprotettivo, contenente un donatore di NO come L-arginina o L-citrullina e un inibitore dell'arginasi selezionato tra L-Norvalina e nor-NONA.
[0018] La L-Norvalina (acido ?-aminovalerianico) ? un amminoacido non essenziale non proteogenico che nel corpo umano agisce da inibitore dell?enzima Arginasi (R. Rognstad, Biochim Biophys Acta 1977 Feb 28;496(2):249-54). ? quindi in grado di rallentare la capacit? dell?Arginasi di catturare l?Arginina dentro il ciclo dell?urea. La L-Norvalina inibisce anche l?enzima Ornitina Transcarbamilasi (OTC) andando a rallentare ulteriormente il ciclo dell?urea (Hans-Peter Bode, Bernadette Eder, Michael Trautmann, European Journal of Biochemistry, June 1994222(3):69-877).
[0019] Alcune evidenze in vitro e in vivo hanno, invece, osservato che la combinazione di L-Citrullina con Glutatione sia in grado di elevare i livelli di ossido nitrico maggiormente dell?assunzione singola di L-Citrullina o Glutatione (Sarah McKinley-Barnard, Tom Andre, Masahiko Morita & Darryn S. Willoughby, Journal of the International Society of Sports Nutrition 201512, Article number: 27).
[0020] Il Glutatione (GSH) ? un tripeptide composto dagli amminoacidi L-glutammato, L-cisteina e glicina. Il Glutatione ? un agente antiossidante e detossificante estremamente potente presente in maniera ubiquitaria nell?organismo umano nel citoplasma delle cellule. Esso ? in grado di inattivare i radicali liberi prodotti e inibire la capacit? di questi ultimi di reagire e danneggiare membrane e altre biomolecole presenti nella cellula. L?assunzione di Glutatione per via orale ? efficace nell?aumentare le riserve di Glutatione dell?organismo (John P Richie Jr, Sailendra Nichenametla, Wanda Neidig, Ana Calcagnotto, Jeremy S Haley, Todd D Schell, Joshua E Muscat, Eur J Nutr 2015 Mar;54(2):251-63).
[0021] Recenti studi hanno osservato che il Glutatione ha la capacit? di sovraregolare l?azione dell?ossido nitrico. Infatti, l?ossido nitrico ha una emivita relativamente breve ed ? soggetto a degradazione da parte dei radicali liberi. Il Glutatione ? in grado di disattivare i radicali liberi, schermando e proteggendo cos? l?ossido nitrico dai danni ossidativi e potenziando l'efficacia dell?ossido nitrico (O Pech?nov? 1, M Kashiba, M Inoue, Jpn J Pharmacol 1999 Oct;81(2):223-9). Inoltre, in seguito all'interazione con l?ossido nitrico, il Glutatione forma S-nitrosoglutatione stabilizzando l?ossido nitrico stesso e proteggendolo ulteriormente dall?attacco dei radicali liberi. L?S-nitrosoglutatione ? in grado poi di rilasciare e liberare l?ossido nitrico tramite la riconversione in Glutatione libero e ossido nitrico (Shigeru Oae & K?ichi Shinhama, The New Journal for Organic Synthesis, Volume 15, 1983 - Issue 3).
[0022] Una composizione contenente L-Citrullina o un suo sale e Glutatione o un suo sale ? oggetto della domanda di brevetto WO2018221654A1 per l?utilizzo nell?aumento del rapporto tra massa muscolare e peso corporeo totale in una persona in combinazione con un programma di allenamento di resistenza.
[0023] ? importante sottolineare che una migliore capacit? di sostenere un?attivit? fisica sportiva, sia essa professionistica o amatoriale, ? importante per sostenere la propria salute, in termini di numerose funzioni metaboliche e di contrasto della sarcopenia. Inoltre, squilibri e/o insufficiente sintesi endogena di ossido nitrico rappresentano fattori di rischio per lo sviluppo di disfunzione endoteliale e di sviluppo di patologie cardiovascolari (Mihail V. Pokrovskiy, Mihail V. Korokin, Svetlana A. Tsepeleva, Tatyana G. Pokrovskaya, Vladimir V. Gureev, Elena A. Konovalova, Oleg S. Gudyrev, Vladimir I. Kochkarov, Liliya V. Korokina, Eleonora N. Dudina, Anna V. Babko, and Elena G. Terehova, Int J Hypertens.2011; 2011: 515047).
[0024] Anche in campo strettamente medico, l?ossido nitrico e i modi per modularne (in genere aumentarne) la produzione e i livelli suscita molto interesse. Molti farmaci in grado di innescare e/o prolungare gli effetti dell?ossido nitrico sono stati sviluppati negli ultimi decenni. Citando il pi? conosciuto, il Sildenafil citrato (principio attivo del Viagra<?>) trova diverse applicazioni: trattamento della disfunzione erettile, trattamento dell?ipertensione arteriosa polmonare, trattamento del vasospasmo e l'ischemia in soggetti con fenomeno di Raynaud secondario. Tuttavia, il Sildenafil citrato, cos? come tutte le sostanze artificiali con attivit? farmacologica, possiede effetti collaterali: vertigini, rossore, reflusso gastroesofageo, mal di testa e dispepsia tra i pi? comuni (K E Andersson, Br J Pharmacol 2018 Jul;175(13):2554-2565).
Sommario dell?invenzione
[0025] Il problema indirizzato dalla presente invenzione ? quindi quello di fornire una nuova composizione utile per stimolare la produzione di ossido nitrico con molecole gi? presenti in natura e prive di effetti collaterali.
[0026] Tale problema ? risolto dalla composizione e dal relativo uso come delineato dalle annesse rivendicazioni, le cui definizioni sono parte integrante della presente descrizione.
[0027] In particolare, l?invenzione ha per oggetto una composizione impiegabile come vasodilatatore e/o in un metodo per aumentare l?irrorazione sanguigna a livello del muscolo scheletrico.
[0028] Ulteriori caratteristiche e vantaggi dell?uso della composizione dell?invenzione, del suo uso medico, risulteranno dalla descrizione degli esempi di realizzazione dell?invenzione, forniti come una indicazione dell?invenzione.
Breve descrizione delle figure
[0029] La Figura 1 riporta la cinetica di produzione di ossido nitrico in cellule HMVEC (Human MicroVascular Endothelial Cells).
[0030] In base all?intensit? di fluorescenza della sonda DAF-FM DA nelle 4 condizioni testate: CN (controllo negativo: L-Arginina L-Citrullina); Norv (L-Arginina L-Citrullina L-Norvalina); GSH (L-Arginina L-Citrullina Glutatione ridotto); Norv GSH (L-Arginina L-Citrullina L-Norvalina Glutatione ridotto), come descritto nell?esempio 1. La freccia nera indica l'aggiunta di L-Norvalina e/o Glutatione ridotto, ove previsti.
[0031] La Figura 2 riporta la produzione di ossido nitrico calcolata dopo l'aggiunta di L-Norvalina o Glutatione ridotto (ove previsti) (al minuto 60' dell'esperimento), ovvero dal momento in cui nella condizione Norv GSH sono presenti contemporaneamente sia L-Arginina che L-Citrullina, che L-Norvalina, che Glutatione ridotto.
[0032] La Figura 3 illustra i punteggi VAS (visual analog scale) delle cinque domande del questionario di valutazione dell'effetto combinato di L-Arginina o un suo sale, L-Citrullina o un suo sale, Glutatione o Glutatione ridotto e L-Norvalina o un suo sale per ogni gruppo di sportivi amatoriali in seguito all'allenamento dopo l'assunzione del placebo o dopo l'assunzione di una delle quattro miscele di trattamento:
- Miscela Arg Cit: contenente L-Arginina L-Aspartato, L-Citrullina;
- Miscela Norv: contenente L-Norvalina;
- Miscela GSH: contenente Glutatione ridotto;
- Miscela Arg Cit Norv GSH: contenente L-Arginina L-Aspartato, L-Citrullina, L-Norvalina e Glutatione ridotto.
[0033] La Figura 4 illustra la variazione dei punteggi VAS in ogni gruppo di sportivi amatoriali alle domande del questionario di valutazione dell'effetto combinato di L-Arginina o un suo sale, L-Citrullina o un suo sale, Glutatione o Glutatione ridotto e L-Norvalina o un suo sale dopo l'assunzione del placebo e dopo l'assunzione di una delle quattro miscele di trattamento: Miscela Arg Cit, Miscela Norv, Miscela GSH, Miscela Arg Cit Norv GSH.
Descrizione dettagliata dell?invenzione
[0034] Un oggetto della presente invenzione ? una composizione comprendente L-Arginina o un suo sale, L-Citrullina o un suo sale, L-Norvalina o un suo sale e Glutatione o Glutatione ridotto.
[0035] E? stato infatti sorprendentemente trovato che una composizione comprendente L-Arginina o un suo sale, L-Citrullina o un suo sale, L-Norvalina o un suo sale e Glutatione o Glutatione ridotto pu? essere infatti efficacemente impiegato in medicina, come medicamento. Detta composizione ? stata infatti trovata essere particolarmente efficace come vasodilatatore e/o in un metodo per aumentare l?irrorazione sanguigna a livello del muscolo scheletrico.
[0036] In altre parole, una composizione comprendente L-Arginina o un suo sale, L-Citrullina o un suo sale, L-Norvalina o un suo sale e Glutatione o Glutatione ridotto ? efficace come vasodilatatore, pertanto pu? essere efficacemente impiegato come agente vasodilatatore e/o in un metodo per aumentare l?irrorazione sanguigna a livello del muscolo scheletrico.
[0037] Pertanto, secondo una forma di realizzazione, ? preferita una composizione comprendente L-Arginina o un suo sale, L-Citrullina o un suo sale, L-Norvalina o un suo sale e Glutatione o Glutatione ridotto per l?uso come vasodilatatore e/o in un metodo per aumentare l?irrorazione sanguigna a livello del muscolo scheletrico.
[0038] Nella composizione comprendente L-Arginina o un suo sale, L-Citrullina o un suo sale, L-Norvalina o un suo sale e Glutatione o Glutatione ridotto, il sale di L-Arginina ? scelto tra: L-arginina cloridrato, L-Arginina ?-chetoglutarato, L-Arginina Piroglutammato, L-Arginina L-Aspartato, Di-L-Arginina Malato.
[0039] Nella composizione comprendente L-Arginina o un suo sale, L-Citrullina o un suo sale, L-Norvalina o un suo sale e Glutatione o Glutatione ridotto, il sale di L-Citrullina ? L-Citrullina Malato.
[0040] Nella composizione comprendente L-Arginina o un suo sale, L-Citrullina o un suo sale, L-Norvalina o un suo sale e Glutatione o Glutatione ridotto, la quantit? di L-Arginina o un suo sale ? compresa da 0,1 a 5 grammi, la quantit? di L-Citrullina o un suo sale ? compresa da 0,1 a 5 grammi, la quantit? di Glutatione o Glutatione ridotto ? compresa va da 0,01 a 0,50 grammi e la quantit? di L-Norvalina o un suo sale ? compresa da 0,1 a 5 grammi, per dose.
[0041] Nella composizione comprendente L-Arginina o un suo sale, L-Citrullina o un suo sale, L-Norvalina o un suo sale e Glutatione o Glutatione ridotto, la percentuale di L-Arginina o un suo sale ? compresa da 0,65 a 45,0 % (w/w), la percentuale di L-citrullina o un suo sale ? compresa da 0,65 a 50,0% (w/w), la percentuale di Glutatione o Glutatione ridotto ? compresa da 0,065 a 20,0 % (w/w) e la percentuale di L-Norvalina o un suo sale ? compresa da 0,65 a 35,0 % (w/w).
[0042] Un altro oggetto ? una preparazione alimentare o una bevanda comprendente una composizione comprendente L-Arginina o un suo sale, L-Citrullina o un suo sale, L-Norvalina o un suo sale e Glutatione o Glutatione ridotto, incluse le forme di realizzazione preferite sopra descritte.
[0043] Un altro oggetto ? integratore alimentare comprendente una composizione comprendente L-Arginina o un suo sale, L-Citrullina o un suo sale, L-Norvalina o un suo sale e Glutatione o Glutatione ridotto, incluse le forme di realizzazione preferite sopra descritte, in forma di polvere o compressa o capsula o capsula molle o liquido o gel o barretta.
[0044] Un altro oggetto ? una composizione farmaceutica comprendente una composizione comprendente L-Arginina o un suo sale, L-Citrullina o un suo sale, L-Norvalina o un suo sale e Glutatione o Glutatione ridotto, incluse le forme di realizzazione preferite sopra descritte, ed almeno un eccipiente farmaceuticamente accettabile.
[0045] Detta composizione farmaceutica pu? essere in forma solida, ad esempio, in forma di compresse oppure in forma liquida, ad esempio in forma di soluzione iniettabile oppure di sciroppo.
[0046] La composizione farmaceutica comprendente una composizione comprendente L-Arginina o un suo sale, L-Citrullina o un suo sale, L-Norvalina o un suo sale e Glutatione o Glutatione ridotto, incluse le forme di realizzazione preferite sopra descritte, ed almeno un eccipiente farmaceuticamente accettabile ? per aumentare l?irrorazione sanguigna a livello del muscolo scheletrico.
[0047] La seguente tabella (I) costituisce evidenza dell?effetto fornito dalla composizione della presente invenzione come agente vasodilatatore e/o in un metodo per aumentare l?irrorazione sanguigna a livello del muscolo scheletrico.
[0048] TABELLA I
[0049] I valori in tabella (I) sono stati acquisiti secondo i metodi e le condizioni descritte in Esempio 1.
[0050] I valori riportati in tabella (I) mostrano come non si evidenziano differenze tra CN (controllo negativo; combinazione osservata: L-Arginina L-Citrullina) e Norv (Combinazione osservata: L-Arginina L-Citrullina L-Norvalina), mentre la fluorescenza della sonda per l'ossido nitrico in contemporanea presenza di L-Arginina, L-Citrullina, Glutatione ridotto e L-Norvalina (condizione "Leibovitz Norv GSH") ? statisticamente significativa (p<0.0001) rispetto a tutte le altre tre condizioni. [0051] Inoltre, ? possibile apprezzare dalle Figure 1 e 2 e nella tabella (I) che nella condizione "Leibovitz Norv GSH" (compresenza di L-Arginina L-Citrullina L-Norvalina Glutatione) ? osservabile una sinergia tra le 4 sostanze impiegate in tale condizione, in quanto l'aumento di ossido nitrico nel corso dell'esperimento ? maggiore della somma degli aumenti delle altre condizioni, ovvero delle sostanze somministrate singolarmente o a coppie. Questo indica una sinergia tra L-Arginina, L-Citrullina, L-Norvalina e Glutatione non precedentemente mostrata in letteratura scientifica.
[0052] I test eseguiti in atleti hanno confermato quanto visto negli esperimenti in cellule HMVEC, in quanto i partecipanti al test hanno percepito un pi? alto miglioramento di performance nel gruppo ?Arg Cit Norv GSH? rispetto a gruppi in cui tali sostanze venivano assunte singolarmente o in coppia.
[0053] PARTE SPERIMENTALE
[0054] La valutazione dell'effetto combinato di L-Arginina o un suo sale, L-Citrullina o un suo sale, Glutatione o Glutatione ridotto e L-Norvalina o un suo sale ? stato eseguito in: - colture cellulari immortalizzate di cellule HMVEC;
- sportivi amatoriali.
[0055] Esempio 1: valutazione dell'effetto combinato di L-Arginina o un suo sale, L-Citrullina o un suo sale, Glutatione o Glutatione ridotto e L-Norvalina o un suo sale in colture cellulari immortalizzate di cellule HMVEC (Human MicroVascular Endothelial Cells).
[0056] Le cellule HMVEC sono state scelte poich? sono nell'organismo una delle sedi principali della produzione di ossido nitrico.
[0057] Le cellule HMVEC sono state fatte crescere in terreno di coltura M199 supplementato con FBS e fattori di crescita e caricate in terreno di coltura Leibovitz L-15 con la sonda DAF-FM DA (DA) (abcam: ab145295) 15 ?M per 15'. La Sonda DAF-FM DA viene assorbita dalle cellule e, una volta al loro interno, ? in grado di reagire con ossido nitrico producendo un composto fluorescente. L'emissione di fluorescenza ? quindi proporzionale all'ossido nitrico prodotto nella cellula.
[0058] Dopo il caricamento della sonda DAF-FM DA sensibile all'ossido nitrico, sono stati eseguiti opportuni lavaggi alle cellule per rimuovere l'eccesso di DAF-FM DA dal mezzo di cultura extracellulare.
[0059] Sono state testate le seguenti 4 condizioni:
[0060] CN (controllo negativo): cellule HMVEC mantenute in mezzo di coltura Leibovitz con L-Arginina 2mM L-Citrullina 2mM per 1h. Combinazione osservata: L-Arginina L-Citrullina.
[0061] Norv: cellule HMVEC mantenute in mezzo di coltura Leibovitz con L-Arginina 2mM L-Citrullina 2mM per 1h. Dopo 30' si ? aggiunto L-Norvalina 2mM per altri 30'. Combinazione osservata: L-Arginina L-Citrullina L-Norvalina.
[0062] GSH: cellule HMVEC mantenute in mezzo di coltura Leibovitz con L-Arginina 2mM L-Citrullina 2mM per 1h. Dopo 30' si ? aggiunto Glutatione ridotto (GSH) 2mM per altri 30'. Combinazione osservata: L-Arginina L-Citrullina Glutatione ridotto.
[0063] Norv GSH: cellule HMVEC mantenute in mezzo di coltura Leibovitz con L-Arginina 2mM L-Citrullina 2mM per 1h. Dopo 30' si ? aggiunto L-Norvalina 2mM Glutatione ridotto (GSH) 2mM per altri 30'. Combinazione osservata: L-Arginina L-Citrullina L-Norvalina Glutatione ridotto.
[0064] Per ogni condizione ? stata eseguita nelle cellule una misurazione di fluorescenza ogni 5'. Ogni condizione ? stata testata in triplicato e il numero di cellule complessivo ? per ciascuna condizione maggiore o uguale a 47. I dati, riportati in figura 1, sono mostrati con errore standard.
[0065] Per valutare le significativit? statistiche dei risultati ottenuti, ? stato eseguito il test statistico One Way ANOVA. I p-values generati sono stati corretti con la correzione di Sidak per i test multipli. I risultati del test sono riassunti nella tabella (I).
[0066] Esempio 2: valutazione dell'effetto combinato di L-Arginina o un suo sale, L-Citrullina o un suo sale, Glutatione o Glutatione ridotto e L-Norvalina o un suo sale in sportivi amatoriali.
[0067] Scelta dei partecipanti: i soggetti partecipanti alla sperimentazione di efficacia dell'invenzione sono stati selezionati in modo tale che i medesimi rispettassero ai seguenti requisiti: soggetti sani, di entrambi i sessi, di et? compresa tra i 20 e 55 anni, che praticassero abitualmente (almeno 2 volte a settimana) attivit? sportiva in maniera amatoriale o professionistica della durata compresa tra 1h e 2h, e rientrante tra le seguenti discipline: body building, corsi di fitness in palestra, crossFit<?>, calisthenics, arti marziali e sport di combattimento, sport di squadra (calcio, futsal, pallavolo, rugby, pallacanestro).
[0068] Complessivamente 31 persone hanno partecipato allo studio, 12 donne e 19 uomini.
[0069] Ogni soggetto partecipante ? stato informato riguardo allo scopo del test e ha prestato il consenso alla partecipazione dello stesso.
[0070] Tutti gli ingredienti utilizzati nelle miscele assunte dai partecipanti sono sostanze ad effetto nutritivo o eccipienti ammessi all'utilizzo di integratori alimentari.
[0071] Protocollo dello studio: lo studio ? stato eseguito in doppio cieco con controllo interno.
[0072] Ad ogni soggetto partecipante ? stato richiesto di assumere una miscela in polvere sciolta in acqua (100-250 mL) 45'-60' prima dell'allenamento per due allenamenti. A seguito di ogni allenamento ? stato chiesto ad ogni partecipante di compilare un questionario di valutazione.
[0073] Ogni partecipante ha ricevuto, in un allenamento, una miscela "di trattamento" contenente una o pi? tra le sostanze L-Arginina o un suo sale, L-Citrullina o un suo sale, L-Norvalina o un suo sale e Glutatione o Glutatione ridotto e, in un altro allenamento, una miscela "placebo", non contenente nessuna delle sostanze sopracitate ma con aspetto, odore e gusto sovrapponibili alla miscela di trattamento.
[0074] N? i partecipanti dello studio n? gli sperimentatori erano a conoscenza di quale fossero la miscela di trattamento e quale fosse la miscela placebo al momento degli allenamenti.
[0075] Le miscele di trattamento sono le seguenti:
- Miscela Arg Cit: contenente L-Arginina L-Aspartato, L-Citrullina;
- Miscela Norv: contenente L-Norvalina;
- Miscela GSH: contenente Glutatione ridotto;
- Miscela Arg Cit Norv GSH: contenente L-Arginina, L-Citrullina, L-Norvalina e Glutatione ridotto.
[0076] Questionario di valutazione: Il questionario di valutazione compilato dai partecipanti allo studio dopo all'allenamento ? il seguente.
- A inizio allenamento ti sei scaldato velocemente?
- Nel corso dell'allenamento ti sei sentito energico per svolgere il tuo sforzo?
- Il giorno successivo all'allenamento hai sentito dolori muscolari e affaticamento? - Credi che la tua performance atletica abbia tratto beneficio dalla miscela assunta prima dell'allenamento?
- Riutilizzeresti la miscela che hai provato?
[0077] La raccolta delle informazioni ? stata effettuata tramite VAS dove 0 sta per il valore minimo conferibile alla domanda posta ('per niente d'accordo', 'per niente frequente'), e 10 sta per valore massimo ('assolutamente d'accordo', 'sempre').
[0078] Analisi dei dati: I dati ottenuti sono stati analizzati tramite Prism (GraphPad Software, USA).
Claims (10)
1) Composizione comprendente L-Arginina o un suo sale, L-Citrullina o un suo sale, L-Norvalina o un suo sale e Glutatione o Glutatione ridotto.
2) Composizione secondo la rivendicazione 1, in cui il sale di L-Arginina ? scelto tra: L-arginina cloridrato, L-Arginina ?-chetoglutarato, L-Arginina Piroglutammato, L-Arginina L-Aspartato, Di-L-Arginina Malato.
3) Composizione secondo la rivendicazione 1, in cui il sale di L-Citrullina ? L-Citrullina Malato.
4) Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3, in cui la percentuale di L-Arginina o un suo sale ? compresa da 0,65 a 45,0 % (w/w), la percentuale di L-citrullina o un suo sale ? compresa da 0,65 a 50,0 % (w/w), la percentuale di Glutatione o Glutatione ridotto ? compresa da 0,065 a 20,0 % (w/w) e la percentuale di L-Norvalina o un suo sale ? compresa da 0,65 a 35,0 % (w/w).
5) Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3, in cui la quantit? di L-Arginina o un suo sale ? compresa da 0,1 a 5 grammi, la quantit? di L-citrullina o un suo sale ? compresa da 0,1 a 5 grammi, la quantit? di Glutatione o Glutatione ridotto ? compresa da 0,01 a 0,50 grammi e la quantit? di L-Norvalina o un suo sale ? compresa da 0,1 a 5 grammi, per dose.
6) Preparazione alimentare o bevanda comprendente una composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 5.
7) Integratore alimentare comprendente una composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 5, in forma di polvere o compressa o capsula o capsula molle o liquido o gel o barretta.
8) Composizione farmaceutica comprendente una composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 5 ed almeno un eccipiente farmaceuticamente accettabile.
9) Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 5, per l?uso in medicina.
10) Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 5, per l?uso come vasodilatatore e/o in un metodo per aumentare l?irrorazione sanguigna a livello del muscolo scheletrico.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT102021000021728A IT202100021728A1 (it) | 2021-08-11 | 2021-08-11 | Composizione amminoacidica come agente vasodilatatore |
| PCT/EP2022/071622 WO2023016852A1 (en) | 2021-08-11 | 2022-08-02 | Amino acid composition as a vasodilating agent |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT102021000021728A IT202100021728A1 (it) | 2021-08-11 | 2021-08-11 | Composizione amminoacidica come agente vasodilatatore |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| IT202100021728A1 true IT202100021728A1 (it) | 2023-02-11 |
Family
ID=80122040
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| IT102021000021728A IT202100021728A1 (it) | 2021-08-11 | 2021-08-11 | Composizione amminoacidica come agente vasodilatatore |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| IT (1) | IT202100021728A1 (it) |
| WO (1) | WO2023016852A1 (it) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2210600A1 (en) * | 2007-10-10 | 2010-07-28 | Kyowa Hakko Bio Co., Ltd | Rapid-acting, blood-arginine-level-increasable oral preparation comprising citrulline and arginine |
| RU2464019C1 (ru) | 2011-05-31 | 2012-10-20 | Открытое акционерное общество "Новосибхимфарм" | Композиция, обладающая эндотелиопротекторным, вазодилатирующим и ангиопротекторным эффектом |
| EP2815760A1 (en) * | 2012-02-15 | 2014-12-24 | Kyowa Hakko Bio Co., Ltd. | Agent for preventing or ameliorating vascular endothelial malfunction |
| WO2018221654A1 (en) | 2017-05-31 | 2018-12-06 | Kyowa Hakko Bio Co., Ltd. | Use of citrulline and glutathione to increase muscle mass |
| US20200397792A1 (en) * | 2019-06-21 | 2020-12-24 | Axcess Global Sciences, Llc | Non-vasoconstricting energy-promoting compositions containing ketone bodies |
-
2021
- 2021-08-11 IT IT102021000021728A patent/IT202100021728A1/it unknown
-
2022
- 2022-08-02 WO PCT/EP2022/071622 patent/WO2023016852A1/en active Application Filing
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2210600A1 (en) * | 2007-10-10 | 2010-07-28 | Kyowa Hakko Bio Co., Ltd | Rapid-acting, blood-arginine-level-increasable oral preparation comprising citrulline and arginine |
| RU2464019C1 (ru) | 2011-05-31 | 2012-10-20 | Открытое акционерное общество "Новосибхимфарм" | Композиция, обладающая эндотелиопротекторным, вазодилатирующим и ангиопротекторным эффектом |
| EP2815760A1 (en) * | 2012-02-15 | 2014-12-24 | Kyowa Hakko Bio Co., Ltd. | Agent for preventing or ameliorating vascular endothelial malfunction |
| WO2018221654A1 (en) | 2017-05-31 | 2018-12-06 | Kyowa Hakko Bio Co., Ltd. | Use of citrulline and glutathione to increase muscle mass |
| US20200397792A1 (en) * | 2019-06-21 | 2020-12-24 | Axcess Global Sciences, Llc | Non-vasoconstricting energy-promoting compositions containing ketone bodies |
Non-Patent Citations (10)
| Title |
|---|
| GUOYAO WU, AMINO ACIDS, vol. 37, no. 1, May 2009 (2009-05-01), pages 1 - 17 |
| HANS-PETER BODEBERNADETTE EDERMICHAEL TRAUTMANN, EUROPEAN JOURNAL OF BIOCHEMISTRY, vol. 222, no. 3, June 1994 (1994-06-01), pages 69 - 877 |
| JOHN P RICHIE JRSAILENENENAMETHLAWANDA NEIDIGANA CALCAGNOTTOJEREMY S HALEYTODD D SCHELLJOSHUAMUSCAT, EUR J NUTR, vol. 54, no. 2, March 2015 (2015-03-01), pages 251 - 63 |
| KANDERSSON, BR J PHARMACOL, vol. 175, no. 13, July 2018 (2018-07-01), pages 2554 - 2565 |
| MASAHIKO MORITATOSHIO HAYASHIMASAYUKI OCHIAIMORIHIKO MAEDATOMOE YAMAGUCHIKOICHIRO INAMASAFUMI KUZUYA, BIOCHEM BIOPHYS RES COMMUN, vol. 454, no. 1, 7 November 2014 (2014-11-07), pages 53 - 7 |
| MIHAIL V. POKROVSKIYMIHAIL V. KOROKINSVETLANA A. TSEPEELEVATATYANA G. POKROVSKAYAVLADIMIR V. GUREEVELENA A. KONOVALOVAOLEG S. GUDY, INT J HYPERTENS, vol. 2011, 2011, pages 51557 - 7 |
| OR PECHA NOVA 1M KASHIBAM INOUE, JPN J PHARMACOL, vol. 81, no. 2, October 1999 (1999-10-01), pages 223 - 9 |
| R. RENNSTAD, BIOCHIM BIOPHYS ACTA, vol. 496, no. 2, 28 February 1977 (1977-02-28), pages 249 - 54 |
| SARAH MCKINLEY-BARNARDTOM ANDREMASAHIKO MORITADARRYN S. WILLOUGHBY, JOURNAL OF THE INTERNATIONAL SOCIETY OF SPORTS NUTRITION, vol. 12, 2015 |
| SHIGERU OAEKOICHI SHINHAMA, NEW JOURNAL FOR ORGANIC SYNTHESIS, vol. 15, 1983 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2023016852A1 (en) | 2023-02-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Varanoske et al. | Effects of β-alanine supplementation and intramuscular carnosine content on exercise performance and health | |
| Hoffman et al. | Effects of β-alanine supplementation on carnosine elevation and physiological performance | |
| Artioli et al. | Role of beta-alanine supplementation on muscle carnosine and exercise performance | |
| Ferreira et al. | Ischemic preconditioning and repeated sprint swimming: a placebo and nocebo study | |
| ES2861583T3 (es) | Preparación oral de acción rápida que puede aumentar el nivel de arginina en sangre y que comprende citrulina y arginina | |
| Paddon-Jones et al. | Potential ergogenic effects of arginine and creatine supplementation | |
| CA2711809A1 (en) | Compositions and methods for increasing muscle mass, strength, and functional performance in the elderly | |
| TW201417808A (zh) | 用於增加人類的耐力及脂肪代謝之方法 | |
| US20160303177A1 (en) | Nutritional supplement | |
| US20160303176A1 (en) | Nutritional supplement | |
| Ricci et al. | Creatine supplementation: practical strategies and considerations for mixed martial arts | |
| KR20240004452A (ko) | 1-메틸크산틴-기반 생체활성 조성물 및 이의 사용 방법 | |
| US11331318B2 (en) | Arterial oxygen saturation degree improver | |
| IT202100021728A1 (it) | Composizione amminoacidica come agente vasodilatatore | |
| ES2225555T3 (es) | Composiciones de aminoacidos apropiadas para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca. | |
| di Pierro et al. | Carnosine-based supplement: Preliminary clinical studies | |
| WO2012063198A1 (en) | Compositions for the prevention and treatment of erectile dysfunction and impotence and for improving sport performance | |
| Collofello et al. | Acute Dietary Nitrate Supplementation Decreases Systolic Blood Pressure and Increases Dry Static Apnea Performance in Females. | |
| BE1026340B1 (nl) | Samenstelling voor lokale cutane toediening en gebruik daarvan | |
| Malfatti et al. | Effects of L-arginine supplementation on blood pressure reduction pre-, peri-, and post-cardiovascular stimulus in hypertensive subjects with different angiotensin-converting-enzyme genotypes | |
| Wright et al. | Dietary macronutrient recommendations for optimal recovery post-exercise: Part II | |
| JP2022523286A (ja) | 運動のパフォーマンスを改善するためのマンギフェリン含有薬草組成物 | |
| Directo | The Effects Of A Proprietary Multi-Ingredient Ergogenic Supplement On Body Composition During High-Volume Periodized Resistance Training | |
| Cook | The Effects of Chronic Arginine Supplementation on Muscle Strength and Hypertrophy Following Resistance Training | |
| Karami et al. | The effect of two different intensities of interval training with alpha lipoic acid consumption on the expression of MFN gene in heart tissue of rats with high blood pressure |