IT202100018008A1 - Complesso a base di lattoferrina e/o un suo idrolizzato, processo di produzione dello stesso, e relativi usi. - Google Patents

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Lucio Lenzi
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Description

COMPLESSO A BASE DI LATTOFERRINA E/O UN SUO IDROLIZZATO, PROCESSO DI PRODUZIONE DELLO STESSO, E RELATIVI USI.
La presente invenzione concerne un complesso a base di lattoferrina e/o un suo idrolizzato, un processo per la sua produzione, e relativi usi.
La lattoferrina ? una glicoproteina ad azione antimicrobica e ferro-trasportatrice, naturalmente presente in vari fluidi biologici dei mammiferi, quali latte, saliva, lacrime. E' inoltre presente nei granulociti neutrofili, che sono cellule immunitarie con funzioni di difesa da infezioni batteriche e fungine. La lattoferrina ? considerata un prodotto particolarmente utile per le sue propriet? antiossidanti, immunomodulatrici e antinfettive.
Recentemente sono stati pubblicati vari lavori scientifici in cui si dimostrano le propriet? antivirali della lattoferrina. Si veda ad esempio l'articolo di E. Campione et al, pubblicato su Int. J. Mol. Sci. 2020, 21(14), 4903; https://doi.org/10.3390/ ijms21144903, dove si dimostra l'effetto protettivo esplicato dalla lattoferrina in casi di infezioni e infiammazioni da coronavirus, agendo sia come barriera naturale per le mucose respiratorie e intestinali, sia per contrastare i disordini nel metabolismo del ferro dovuti alla colonizzazione virale.
Tramite digestione pepsinica della lattoferrina, ? possibile ottenere peptidi, che vengono comunemente indicati come idrolizzati della lattoferrina o anche, pi? semplicemente, lattoferricina, i quali, pur avendo peso molecolare assai inferiore rispetto alla proteina di partenza, contengono la sequenza N-terminale della lattoferrina e ne mantengono l'attivit? biologica, anzi in taluni casi tale attivit? risulta potenziata. A tale proposito si veda ad esempio l'articolo di J. L. Gifford et al, Cell. Mol. Life Sci. 62 (2005), 2599-2598, dove si descrive la lattoferricina e le sue propriet? antimicrobiche, antivirali, antitumorali e immunologiche.
Nella domanda di brevetto WO 2016/046108 si descrive una composizione contenente un idrolizzato di lattoferrina e glicerofosforilinositolo o suoi sali e/o verbascoside o estratti che lo contengono, e il suo utilizzo per la prevenzione e/o il trattamento di infiammazioni e infezioni dermatologiche, otologiche e stomatologiche. Tale composizione pu? trovare applicazione per il trattamento di diverse infezioni, soprattutto in campo veterinario, che possono causare patologie delle orecchie, della pelle o di tipo stomatologico.
Nella domanda di brevetto WO 2019/116258 sono descritti complessi tra una lattoferrina e una silice avente un'area superficiale specifica (BET) da 100 m<2>/g a 1000 m<2>/g, il quale ? ottenuto tramite aggiunta della lattoferrina alla silice in forma di sol-gel in solvente acquoso e successivo essiccamento. Analoghi complessi con la silice e un idrolizzato di una lattoferrina sono descritti nella domanda di brevetto WO 2020/250195. In entrambi i casi, i complessi possono essere utilizzati in particolare per la produzione di formulazioni per l'igiene orale, da utilizzarsi ad esempio per la cura o la prevenzione di parodontiti o perimplantiti, preferibilmente in pazienti diabetici.
La lattoferrina e i suoi idrolizzati non hanno trovato al momento largo impiego, principalmente a causa della loro scarsa stabilit? e compatibilit? con gli eccipienti normalmente utilizzati in campo farmaceutico o para-farmaceutico (ad esempio dentifrici, colluttori, integratori alimentari, e simili). La lattoferrina e i suoi idrolizzati inoltre hanno una biodisponibilit? relativamente bassa quando applicati per via topica e sono soggetti a fenomeni di degradazione ossidativa.
La Richiedente si ? dunque posta il problema di ottenere una lattoferrina e/o un suo idrolizzato in una forma fisiologicamente accettabile che presenti elevata stabilit? e biodisponibilit?, cos? da esplicare un'azione batteriostatica, virustatica e/o antiossidante che sia efficace e duratura nel tempo.
Tale problema e altri che verranno meglio illustrati in seguito sono stati risolti tramite l'associazione di almeno una lattoferrina e/o un suo idrolizzato con almeno un pullulano, il quale ? in grado di complessarsi con la lattoferrina e/o il suo idrolizzato per formare un complesso stabile che aumenta e preserva per tempi lunghi l'attivit? batteriostatica, virustatica e/o antiossidante.
Secondo un primo aspetto, la presente invenzione riguarda pertanto un complesso tra almeno una lattoferrina e/o un suo idrolizzato con almeno un pullulano.
Secondo un altro aspetto, la presente invenzione riguarda una composizione farmaceutica o nutraceutica, che comprende detto complesso e almeno un eccipiente fisiologicamente accettabile. Preferibilmente, la composizione farmaceutica ? per uso orale oppure per uso topico.
Secondo un altro aspetto, la presente invenzione riguarda una composizione per l'igiene orale, che comprende detto complesso e almeno un eccipiente fisiologicamente accettabile.
Secondo un altro aspetto, la presente invenzione riguarda un complesso come sopra definito per uso, tramite applicazione topica, nella prevenzione o nel trattamento di patologie dell'apparato dentario, in particolare per l'uso nella prevenzione o nel trattamento di parodontosi o perimplantiti.
Secondo un altro aspetto, la presente invenzione riguarda un complesso come sopra definito per uso, tramite applicazione topica, nella prevenzione o nel trattamento di infezioni virali e/o batteriche a carico delle mucose nasali, orali e/o oculari. Tale complesso ? infatti in grado di esplicare efficacemente un effetto barriera su tali mucose cos? da inibire la proliferazione virale e/o batterica.
Secondo un altro aspetto, la presente invenzione riguarda un complesso come sopra definito per uso, tramite applicazione topica o somministrazione orale, nella prevenzione o nel trattamento di infiammazioni dell'apparato urogenitale, in particolare della vagina, quali vaginosi o vaginiti di origine batterica o virale, oppure infezioni da lieviti (candidosi).
Secondo un altro aspetto, la presente invenzione riguarda un complesso come sopra definito per uso, tramite somministrazione orale, nella prevenzione o nel trattamento del dismicrobismo intestinale, cio? per ristabilire l'equilibrio del microbioma intestinale.
Secondo un altro aspetto, la presente invenzione riguarda un complesso come sopra definito per uso, tramite applicazione topica, nel trattamento di lesioni cutanee, in particolare piaghe, ulcere o erosioni cutanee.
Come ? noto, il pullulano ? un polisaccaride idrosolubile formato dalla ripetizione di unit? di maltotriosio, connesse fra loro tramite un legame ?-1,6 glicosidico, aventi la seguente formula di struttura:
Esso viene generalmente prodotto tramite fermentazione di un ceppo fungino di Aureobasidium pullulans in condizioni di aerobiosi su un opportuno substrato di coltura (in genere un amido idrolizzato), e successiva separazione dal brodo di coltura.
Preferibilmente, il pullulano ha un peso molecolare medio numerico (Mn) compreso tra 30.000 e 800.000 g/mol, pi? preferibilmente tra 50.000 e 200.000 g/mol.
Per quanto riguarda la lattoferrina, questa pu? essere di origine naturale o sintetica, e pu? includere diverse forme, sia monomeriche che oligomeriche, eventualmente gi? legate al ferro (ololattoferrina) oppure non legate al ferro (apolattoferrina).
Per quanto riguarda gli idrolizzati della lattoferrina, si tratta di prodotti ben noti nella tecnica, che possono essere preparati secondo tecniche note, in particolare tramite trattamento di una lattoferrina con un enzima proteolitico, ad esempio una pepsina. La lattoferrina di partenza pu? essere di origine naturale o sintetica, e pu? includere diverse forme, sia monomeriche che oligomeriche, eventualmente gi? legate al ferro (ololattoferrina) oppure non legate al ferro (apolattoferrina). Ulteriori dettagli sugli idrolizzati della lattoferrina e sulla loro preparazione sono riportati ad esempio nei seguenti articoli: Wakabayashi H., et al, Current Pharm. Design, 9(16) (2003), 1277-87; Th?olier J., et al, Dairy Science & Technology, 94(2) (2013), 181-193; Eliassen L.T., et al, Anticancer Res., 22(5) (2002 Sep-Oct), 2703-10. I peptidi risultanti dalla proteolisi della lattoferrina hanno in genere un numero di unit? amminoacidiche da 5 a 30, preferibilmente da 5 a 15.
Preferibilmente, nel complesso in accordo con la presente invenzione, il rapporto in peso tra la lattoferrina e/o il suo idrolizzato e il pullulano ? da 0,01:1 a 1:1, pi? preferibilmente da 0,04:1 a 0,4:1.
In una forma preferita di realizzazione, il complesso in accordo con la presente invenzione comprende una miscela di almeno una lattoferrina e almeno un idrolizzato di una lattoferrina, il rapporto in peso tra detta almeno una lattoferrina e detto almeno un idrolizzato di una lattoferrina essendo compreso tra 5:95 e 95:5, preferibilmente tra 50:50 e 90:10.
La Richiedente ha trovato che l'associazione di una lattoferrina e/o un suo idrolizzato con un pullulano come sopra definita, che si ritiene si presenti in forma di complesso stabile in cui la lattoferrina e/o suo idrolizzato sono inglobati in una matrice di pullulano, consente di ottenere un effetto antibatterico e antiossidante migliorato rispetto alla lattoferrina e/o suo derivato utilizzati da soli alle medesime concentrazioni, il quale viene esplicato per tempi pi? lunghi, cos? da prolungare l'effetto senza dover ripetere l'applicazione della composizione troppo spesso.
Inoltre, il pullulano ? in grado di svolgere una funzione protettiva per la lattoferrina e/o suo derivato, cos? da ostacolare o impedire eventuali degradazioni della struttura proteica a causa, ad esempio, di variazioni di pH. Tali variazioni possono essere causate ad esempio dall'aggiunta di particolari eccipienti adatti per particolari formulazioni. In genere il complesso pu? essere formulato in modo da avere un valore di pH da 4 a 7.
Il complesso in accordo con la presente invenzione viene preferibilmente preparato tramite un processo che comprende:
predisporre una soluzione acquosa di almeno un pullulano;
miscelare la soluzione acquosa di almeno un pullulano con almeno una lattoferrina e/o un suo idrolizzato;
sottoporre la miscela cos? ottenuta ad una fase di essiccamento.
La concentrazione del pullulano nella soluzione acquosa ? preferibilmente compresa tra 0,1% e 10% in peso, pi? preferibilmente tra 0,3% e 5% in peso.
La soluzione acquosa pu? comprendere come solvente solo acqua oppure una miscela di acqua con un solvente organico idrosolubile, in particolare con glicerolo.
La miscelazione tra la soluzione acquosa di pullulano e la lattoferrina e/o il suo idrolizzato viene preferibilmente realizzata tramite aggiunta graduale della lattoferrina e/o del suo idrolizzato alla soluzione fino ad ottenere una dispersione omogenea della lattoferrina e/o del suo idrolizzato nella fase acquosa. La temperatura di miscelazione ? in genere mantenuta tra 15?C e 50?C.
Preferibilmente, la fase di essiccamento viene realizzata tramite atomizzazione (spray drying), secondo tecniche note. A tale scopo, la miscela tra il pullulano e la lattoferrina e/o il suo idrolizzato in solvente acquoso viene immesso in un atomizzatore ad alta pressione, il quale comprende un anello di distribuzione dotato di una pluralit? di ugelli attraverso i quali la miscela esce in forma di minute goccioline (spray) allo scopo di favorire lo scambio termico per effetto dell'aumento della superficie specifica. Le goccioline entrano a contatto con un flusso di aria calda, la quale fa evaporare molto rapidamente il solvente acquoso, che viene allontanato sotto forma di vapore, mentre i componenti solidi formano particelle essiccate, le quali hanno in genere una dimensione media (d90) variabile da 20 ?m a 200 ?m, che dipende principalmente dalle dimensioni dei fori degli ugelli e dalle caratteristiche dell'atomizzatore. Le particelle essiccate in genere contengono una quantit? di umidit? residua da 1% a 8% in peso, preferibilmente da 3% a 5% in peso.
La composizione per l?igiene orale secondo la presente invenzione comprende, oltre al complesso, almeno un eccipiente fisiologicamente accettabile. Ci? allo scopo di ottenere un prodotto per l?igiene orale in forme diverse, ad esempio di dentifricio, collutorio, gel, gomma da masticare, pastiglia orodispersibile, tintura gengivale, e simili.
A tale scopo, la composizione secondo la presente invenzione pu? comprendere ingredienti di comune utilizzo nel campo dei prodotti per l'igiene dentale, quali ad esempio: agenti abrasivi in forma particellare, umettanti, leganti, inspessenti, regolatori della viscosit?, tensioattivi, edulcoranti, aromatizzanti, conservanti, agenti anti-placca, coloranti, ecc.
Per quanto riguarda le composizioni farmaceutiche che includono il complesso secondo la presente invenzione, queste possono presentarsi in diverse forme, quali: compresse, capsule, polveri, sospensioni acquose, sciroppi, supposte, e contenere i comuni eccipienti utilizzati per tali prodotti.
Per quanto riguarda le composizioni nutraceutiche che includono il complesso secondo la presente invenzione, queste possono essere in forma di capsule, compresse, formulazioni liquide, barrette, gel, polveri, e similari. Esse possono includere, oltre al complesso, acqua e altri prodotti aventi valore nutrizionale, quali carboidrati, lipidi, proteine, vitamine, sali minerali e simili.
Nelle suddette composizioni, il complesso in accordo con la presente invenzione pu? essere combinato con altri prodotti biologicamente attivi allo scopo di incrementare, ad esempio, l'effetto batteriostatico e/o virustatico.
Nel caso di composizioni nutraceutiche, particolarmente adatte nella prevenzione o nel trattamento del dismicrobismo intestinale, queste possono contenere, oltre al complesso, uno o pi? ceppi di microorganismi utili per il microbioma intestinale, quali Lactobacilli e simili (ad esempio Lactobacillus casei).
Per quanto riguarda l'utilizzo del complesso in accordo con la presente invenzione per applicazioni topiche, il complesso pu? essere formulato in forma di sospensione, gel, tintura, crema, e simili, con gli eccipienti comunemente utilizzati per tali prodotti. La formulazione pu? eventualmente contenere un regolatore di pH, cos? da garantire un valore di pH fisiologico, ad esempio acido lattico che fornisce un pH attorno a 3,4/4, tipico dell'ambiente vaginale.
I seguenti esempi di realizzazione sono forniti a mero scopo illustrativo della presente invenzione e non devono essere intesi in senso limitativo dell?ambito di protezione definito dalle accluse rivendicazioni.
ESEMPI 1-2
E' stata preparata una soluzione di un pullulano in acqua con concentrazione pari a 1% in peso. A tale soluzione ? stata addizionata una lattoferrina bovina e un idrolizzato di lattoferrina, avente un numero di unit? amminoacidiche da 5 a 10, ottenuto tramite trattamento di lattoferrina bovina con pepsina. Il rapporto in peso tra (lattoferrina idrolizzato) e pullulano era pari a 0,08:1. Il rapporto in peso tra lattoferrina e idrolizzato era pari a 80:20.
La miscela cos? ottenuta ? stata sottoposta ad atomizzazione (spray drying) cos? da ottenere il complesso tra pullulano e (lattoferrina idrolizzato) (PLL - Esempio 1), in forma di particelle aventi un diametro medio (d90) pari a 100 ?m.
La medesima miscela di lattoferrina e idrolizzato dispersa in acqua, ma priva di pullulano, ? stata sottoposta al processo di atomizzazione cos? da ottenere particelle di lattoferrina e idrolizzato (LL -Esempio 2) aventi un diametro medio (d90) pari a 100 ?m, da utilizzare come confronto.
In entrambi i casi, le particelle sono state disperse in acqua con concentrazione pari a 1% in peso oppure 10% in peso.
Attivit? antimicrobica.
Ciascuna composizione ? stata testata per verificare l'attivit? antimicrobica rispetto a E. coli. Una quantit? pari a 9 g della composizione ? stata addizionata a 1 ml di inoculo di E. coli (ATCC 8739) in modo da ottenere una carica finale di circa 10<5 >CFU. Dopo tempi di contatto crescenti (1, 4, 8 e 24 ore), 0,5 ml della sospensione sono stati prelevati per effettuare la conta su piastra (metodo di spatolamento superficiale). E' stata quindi determinata la variazione % di carica batterica rispetto a quella iniziale.
I risultati sono riportati nelle seguenti tabelle, dove la colonna di sinistra riporta i tempi in ore, mentre l'ultima colonna di destra riporta la variazione % di riduzione di carica batterica tra il complesso PLL e la miscela (lattoferrina+idrolizzato) (LL). I medesimi dati sono riportati nelle Fig. 1 e 2.
TABELLA 1
(effetto antibatterico di una soluzione al 1% in peso: riduzione % carica batterica)
(*) comparativo ;;;TABELLA 2 ;(effetto antibatterico di una soluzione al 10% in peso: riduzione % carica batterica) ;; ;;; (*) comparativo
Dai risultati ottenuti, appare evidente che il complesso PLL, sia in soluzione all?1% che in soluzione al 10%, ha un?attivit? antibatterica che cresce pi? lentamente ma si prolunga nel tempo e rimane a valori pi? alti anche dopo 24 ore dall'applicazione, rispetto alla miscela LL.

Claims (14)

RIVENDICAZIONI
1. Complesso tra almeno una lattoferrina e/o un suo idrolizzato con almeno un pullulano.
2. Complesso secondo la rivendicazione 1, in cui il pullulano ha un peso molecolare medio numerico (Mn) compreso tra 30.000 e 800.000 g/mol, preferibilmente tra 50.000 e 200.000 g/mol.
3. Complesso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui il rapporto in peso tra la lattoferrina e/o il suo idrolizzato e il pullulano ? da 0,01:1 a 1:1, preferibilmente da 0,04:1 a 0,4:1.
4. Complesso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, comprendente una miscela di almeno una lattoferrina e almeno un idrolizzato di una lattoferrina, il rapporto in peso tra detta almeno una lattoferrina e detto almeno un idrolizzato di una lattoferrina essendo compreso tra 5:95 e 95:5, preferibilmente tra 50:50 e 90:10.
5. Processo per preparare un complesso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, che comprende:
predisporre una soluzione acquosa di almeno un pullulano;
miscelare la soluzione acquosa di almeno un pullulano con almeno una lattoferrina e/o un suo idrolizzato;
sottoporre la miscela cos? ottenuta ad una fase di essiccamento.
6. Processo secondo la rivendicazione 5, in cui la concentrazione del pullulano nella soluzione acquosa ? compresa tra 0,1% e 10% in peso, preferibilmente tra 0,3% e 5% in peso.
7. Processo secondo la rivendicazione 5 o 6, in cui la fase di essiccamento viene realizzata tramite atomizzazione (spray drying).
8. Composizione farmaceutica o nutraceutica, che comprende almeno un complesso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4, e almeno un eccipiente fisiologicamente accettabile.
9. Composizione per l'igiene orale, che comprende almeno un complesso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4, e almeno un eccipiente fisiologicamente accettabile.
10. Complesso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4, per uso, tramite applicazione topica, nella prevenzione o nel trattamento di patologie dell'apparato dentario, in particolare per l'uso nella prevenzione o nel trattamento di parodontosi o perimplantiti.
11. Complesso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4, per uso, tramite applicazione topica, nella prevenzione o nel trattamento di infezioni virali e/o batteriche a carico delle mucose nasali, orali e/o oculari.
12. Complesso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4, per uso, tramite applicazione topica o somministrazione orale, nella prevenzione o nel trattamento di infiammazioni dell'apparato urogenitale, in particolare della vagina, quali vaginosi o vaginiti di origine batterica o virale, oppure infezioni da lieviti (candidosi).
13. Complesso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4, per uso, tramite somministrazione orale, nella prevenzione o nel trattamento del dismicrobismo intestinale.
14. Complesso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4, per uso, tramite applicazione topica, nel trattamento di lesioni cutanee, in particolare piaghe, ulcere o erosioni cutanee.
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