KR20200065009A - 신속 개시 및 연장된 작용 식물계 및 합성 칸나비노이드 제형 - Google Patents

신속 개시 및 연장된 작용 식물계 및 합성 칸나비노이드 제형 Download PDF

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안드레아 레온-베이
그레고리 웨스너
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리셉터 홀딩스, 인크.
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Abstract

신속 개시 및 연장된 작용 식물계 의약 화합물 또는 영양 보충제 및 합성 칸나비노이드 제형이 기술된다. 신속 개시는 N-아실화된 지방 아미노산 및/또는 침투 증강제에 의해 제공된다. 연장된 작용은 하나 이상의 서방성 시스템에 의해 제공될 수 있다.

Description

신속 개시 및 연장된 작용 식물계 및 합성 칸나비노이드 제형
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2017년 10월 5일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/568,705호에 대한 우선권을 주장하며, 이 기초출원은 마치 본 명세서에 완전히 기술된 것처럼 이의 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용된다.
기술분야
본 개시내용은 신속 개시 및 연장된 작용 식물계 의약 화합물 또는 영양 보충제 및 합성 칸나비노이드 제형을 제공한다. 신속 개시는 N-아실화된 지방 아미노산 및/또는 침투 증강제에 의해 제공된다. 연장된 작용은 하나 이상의 서방성 시스템(sustained-release system)에 의해 제공될 수 있다.
역사적으로, 식물 세계는 인간 및 동물 질환의 치료를 위한, 또한 양호한 건강을 유지하기 위한 예방제로서의 사용을 위한 약제에 대한 가장 중요한 공급원이 되어 왔다. 그러나, 적어도 지난 150년간, 서양 의약에서는 합성 화학 작용제가 지배적이었다.
그러나, 이제는, 많은 식물 및 식물 추출물이 질환의 예방 및 치료를 위한 매우 효과적인 작용제라는 것이 점점 더 인식되고 있다. 단일 식물은 다수의 제약 활성제를 가질 수 있고, 그로부터 수득된 추출물은 다양한 생리학적 과정에 대하여 이들의 활성을 발휘할 수 있어, 원하는 치료 효과 범위를 증가시킨다.
일례로서, 미국 출원 공개 제2015/0050373호에는, 대사 장애를 치료하기 위한 칼로필룸(Calophyllum) 속으로부터의 식물의 사용이 기재되어 있다. 칼로필룸은 열대지방 상록수의 약 180 내지 200종의 개화 식물(flowering plant) 속이다. 칼로필룸 속은 하기 4개의 하위범주를 포함한다: 칼로필룸 브라실리엔세(Calophyllum brasiliense), 칼로필룸 칼레도니쿠른(Calophyllum caledonicurn), 칼로필룸 이노필룸(Calophyllum inophyllum) 및 칼로필룸 소울라트리(Calophyllum soulattri). 칼로필룸 이노필룸은, 평균 25 내지 65 피트의 높이를 갖는 중형 내지 대형 크기의 상록수이다. 이 식물의 다양한 의약 용도가 문헌에 보고되었고, 예를 들어, 이 식물의 나무껍질의 침출액은 내출혈을 치료한다. 칼로필룸 이노필룸 종자로부터 추출된 오일은 류머티스 관절염 또는 관절 장애; 가려움증; 습진; 두부에 나타나는 여드름; 안구 질환; 및 신부전 치료에 사용된다.
미국 출원 공개 제2014/0193345호에는, 점막 병소(mucosal lesions)의 치료를 위한 식물인 운카리아 토멘토사(Uncaria tomentosa), 티무스 불가리스(Thymus vulgaris), 마트리카리아 레쿠티타(Matricaria recutita), 살릭스 알바(Salix alba), 칼렌둘라 오피시날리스(Calendula officinalis), 우스네아 바르바타(Usnea barbata), 리구스티쿰 포르테리이-오샤(Ligusticum porterii-osha), 가울테리아 프로쿰벤스(Gaultheria procumbens), 카멜리아 시넨시스(Camellia sinensis), 박시니움 미르틸루스(Vaccinium myrtillus), 멜리사 오피시날리스(Melissa officinalis), 알리움 사티붐(Allium sativum), 카멜리아 시넨시스(Camellia sinensis ) 및 크라메리아 트리안드라(Krameria triandra)의 사용이 기재되어 있다.
미국 출원 공개 제2010/0068297호에는, 항균제로서의 식물 푸니카 그라나툼(Punica granatum), 비부르눔 플리카툼(Viburnum plicatum), 카멜리아 시넨시스, 및 아세르(Acer) 종의 용도가 기재되어 있다.
칸나비스(cannabis) 식물에 대한 수많은 의학적 용도가 또한 규명되었다. 예를 들어, 칸나비스 식물의 추출물, 델타-9-테트라하이드로칸나비놀(THC, 또한 드로나비놀이라고도 함)이 참깨 오일 중에서 경구 전달용으로 제형화되었다. THC는 중추 교감신경흥분 활성을 비롯하여 중추 신경계(CNS)에 대한 복합적 효과를 나타낸다. THC는 현저한 식욕 자극 효과를 갖는 것으로 나타났고, AIDS-관련 거식증의 치료에 사용되고 있다. THC는 식욕, 기분, 인지, 기억 및 지각에 대해 효과를 나타낸다. 또한, 약물은 항-구토 특성을 갖고, 암 화학요법과 관련된 메스꺼움 및 구토를 조절하는 데 사용된다. 이들 효과는 용량과 관련있는 것으로 나타난다.
통증 치료에 있어 THC의 효능은 문헌[Pharm. J. 259, 104, 1997 및 Pharm. Sci. 3, 546, 1997]에 기재되어 있다. 합성 칸나비노이드(cannabinoid)인 나빌론(Nabilone)은 또한 항-구토제 및 불안완화제이며, 또한 다양한 병인, 예컨대, 다발성 경화증(MS), 말초 신경병 및 척추 손상의 통증 치료를 위해 유용한 것으로 보고되었다(Lancet, 1995, 345, 579, Pharm. J. 259, 104, 1997; Baker & Pryce, Expert Opin Investig Drugs. 2003 Apr; 12(4):561-7)). THC는 또한 경구 적용 시 AIDS의 치료에 있어 유용한 것으로 보고되었다(J. Pain. Symptom Manage. 1995, 10, 89-97).
널리 문헌에 공지되어 있는 건강상의 이득을 갖는 또 다른 칸나비노이드는 칸나비디올(CBD)이다. THC와 달리, CBD는 정신작용 효과를 발휘하지 않는다. CBD는 하기 효과를 갖는 것으로 보고되어 있다: 항우울 효과(Zanelati T, et al. Journal of Pharmacology. 2010.159(1):122-8;), 항-불안 효과(Resstel BM, et al. Br J Pharmacol. 2009. 156(1):181-188), 항-염증 효과(Vuolo F, et al. Mediators of Inflammation. 2015. 538670) 및 신경보호 효과(Campos AC, et al. Pharmacol Res. 2016. 112:119-127).
칸나비스 식물에 대한 추가의 용도는 하기의 치료이다: 중독(De Vries, et al., Psychopharmacology (Berl). 2003 Jul;168(1-2):164-9); ADHD(O'Connell and Che, Harm Reduction Journal. 2007; 4:16); 알코올중독(Basavarajappa & Hungund,. 알코올. 2005 Jan-Feb;40(1):15-24); 알츠하이머병(Eubanks et al., Mol Pharm. 2006 Nov-Dec;3(6):773-7); 근위축 측삭 경화증(ALS)(Raman et al., Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord. 2004 Mar;5(1):33-9); 불안증(The British Journal of Psychiatry Feb 2001, 178 (2) 107-115); 천식(Tashkin et al., American Review of Respiratory Disease, 1975; 112, 377); 자가-면역 질환(Lyman et al., J Neuroimmunol. 1989 Jun;23(1):73-81); 박테리아 감염(Nissen et al., Fitoterapia. 2010 Jul;81(5):413-9); 골 손실(Bab et al., Ann Med. 2009;41(8):560-7); 뇌 손상/뇌졸중(Shohami et al., Br J Pharmacol. 2011 Aug;163(7):1402-10); 암(Guindon & Hohmann, Br J Pharmacol. 2011 Aug;163(7):1447-63); 심장 질환(Walsh et al., Br J Pharmacol. 2010 Jul;160(5):1234-42); 헌팅톤병(Lastres-Becker et al., J Neurochem. 2003 Mar;84(5):1097-109); 염증(AAPS J. 2009 Mar; 11(1):109-119); 파킨슨병(Sieradzan et al., Neurology. 2001 Dec 11;57(11):2108-11); 및 건선(Trends Pharmacol Sci. 2009 Aug; 30(8):411-420).
칸나비스 식물의 문헌에 공지된 추가의 용도는, 후천성 갑상선기능저하증, 급성 위염, 광장공포증, 강직증, 관절염, 아스퍼거 증후군, 죽상동맥경화증, 자폐증, 조울증, 혈액 장애, 악액질, 손목 터널 증후군, 뇌성 마비, 경추 디스크 질환, 경추상완 증후군, 만성 피로 증후군, 만성 통증, 군발성 두통, 결막염, 크론병, 낭포성 섬유증, 우울증, 피부염, 당뇨병, 근육긴장이상, 섭식 장애, 습진, 간질, 열병, 섬유근육통, 독감, 진균 감염, 위장 장애, 녹내장, 신경교종, 그레이브병, 간염, 헤르페스, 고혈압, 발기부전, 실금, 유아 사망, 염증성 장 질환(IBD), 불면증, 간 섬유증, 광우병, 폐경, 편두통, 멀미, MRSA, 근이영양증, 조갑 슬개골 증후군, 신경염증, 니코틴 중독, 비만, 강박 장애(OCD), 췌장염, 공황 장애, 치주 질환, 환지통, 옻 알레르기, 월경전 증후군(PMS), 근위부 근긴장성 근육병증, 외상후 스트레스 장애(PTSD), 레이노병, 하지 불안 증후군, 정신분열증, 피부경화증, 패혈성 쇼크, 대상포진, 겸상 적혈구병, 발작, 수면 무호흡증, 수면 장애, 스트레스, 구음장애, 측두하악 관절 장애(TMJ), 긴장 두통, 이명, 투렛 증후군, 외상성 기억, 소모 증후군 및 금단의 치료를 포함한다.
식물계 화합물 및 영양 보충제와 관련된 수많은 이득에도 불구하고, 경구 형태로 투여된 경우, 이들의 작용 개시는 일반적으로 느리고, 이는 일부 경우에 이들의 유용성을 떨어뜨릴 수 있다. 예를 들어, 경구 투여 후, THC는 최대 1.5시간의 작용 개시 및 2 내지 4시간의 피크 효과를 갖는다. 작용 지속기간은 4 내지 6시간이다. THC는 단일 경구 투여 후 거의 완전히 흡수된다(90 내지 95%). 그러나, 초회 통과 간 대사 및 낮은 수용해도(THC 수용해도는 2.8㎎/ℓ임)의 조합 효과로 인해, 투여된 용량의 단지 4 내지 20%만이 전신 순환에 도달한다. 따라서, 칸나비스의 경구 소비는 칸나비노이드의 낮은 생체이용률, 및 느린 작용 개시를 특징으로 한다. 따라서, 이러한 일례가 제공하는 바와 같이, 식물계 화합물 및 영양 보충제의 경구 투여에 있어 개선의 여지가 존재한다.
작용 개시 시간의 개선에 대한 여지 이외에도, 유익한 효과의 시간을 연장시키고 반복 투약에 대한 필요를 저감시키기 위하여 식물계 화합물 및 영양 보충제의 연장된 작용을 제공하는 것이 또한 유익할 수 있다.
본 개시내용은 경구 전달용의 신속 개시 및 연장된 작용 식물계 의약 화합물 및 영양 보충제(일괄적으로, 식물계 제형) 및 합성 칸나비노이드 제형을 제공한다. 신속 개시 및 연장된 작용을 제공함으로써, 이들 화합물의 유용성을 보다 조기에 그리고 보다 길게 증가시키는 생리학적 이득이 관찰된다.
개시된 신속 개시 및 연장된 작용 식물계 제형 및 합성 칸나비노이드 제형은 다양한 조건에서 치료적 유효량을 제공함에 있어서 다양한 투여 유익을 생성할 수 있다. 예시적 투여 유익은 흡수 증가, 생체이용률 증가, 보다 신속한 작용 개시, 보다 긴 작용, 보다 높은 피크 농도, 피크 농도까지 도달하는 보다 빠른 시간, 보다 느린 작용 감소, 주관적 치료 효능 증가, 및 객관적 치료 효능 증가를 포함한다.
식물계 제형 및 합성 칸나비노이드 제형의 신속 개시 속성은, 경구 제형의 일부분에, N-아실화된 지방 아미노산, 흡수 증강제 및/또는 다양한 다른 유리한 담체, 예컨대, 계면활성제, 세제, 아존(azone), 피롤리돈, 글리콜 및 담즙산염 중 하나 이상을 포함시킴으로써 생성된다. 특정 실시형태에 있어서, N-아실화된 지방 아미노산은, 경구 제형 중에 예를 들어 1 내지 50개의 탄소 원자를 포함하는 선형, 분지형, 고리형, 이중 고리형 또는 방향족일 수 있다. N-아실화된 지방 아미노산의 사용이 식물계 제형 및/또는 합성 칸나비노이드 제형에서 신속 개시 유익을 제공할 수 있었다는 것은, 본 명세서에서 추가로 기재되는 식물계 성분의 예상치 못한 소정의 특정 양상이었다. 예를 들어, N-아실화된 지방 아미노산이 화합물의 흡수를 증가시키는 능력은 화합물의 수-용해도에 비례한다. 많은 식물계 화합물 및 합성 칸나비노이드는 수용성이 아니라, N-아실화된 지방 아미노산의 존재에 의해 영향받을 것으로 예상되지 않았다.
식물계 제형 및 합성 칸나비노이드 제형의 연장된 작용 속성은 경구 제형의 일부분에 1개 이상의 서방성 시스템을 포함함으로써 작성될 수 있다. 특정 실시형태에 있어서, 서방성 시스템은 방출-조절 매트릭스, 장용 코팅 및/또는 장벽층을 포함할 수 있다.
특정 실시형태에 있어서, 경구 제형은 연장된 작용 프로파일을 가진 액체 성분 내에 신속 개시 프로파일 및 입자를 가진 액체 성분을 포함할 수 있다. 특정 실시형태에 있어서, 입자는 방출-조절 매트릭스, 장용 코팅 및/또는 장벽층을 포함할 수 있다. 이들 입자는 신속 개시 셸을 추가적으로 그리고 선택적으로 포함할 수 있다.
특정 실시형태에 있어서, 경구 제형은 연장된 작용 프로파일 액체에 둘러싸인 신속 개시 고체 입자를 가진 액체 성분을 포함할 수 있다.
특정 실시형태에 있어서, 경구 제형은 신속 개시 셸 및 연장된 작용 코어를 가진 정제를 포함할 수 있다. 특정 실시형태에 있어서, 연장된 작용 코어는 방출-조절 매트릭스, 장용 코팅 및/또는 장벽층을 포함할 수 있다.
특정 실시형태에 있어서, 식물계 제형은 칼로필룸 브라실리엔세, 칼로필룸 칼레도니쿠른, 칼로필룸 이노필룸, 칼로필룸 소울라트리, 운카리아 토멘토사, 티무스 불가리스, 마트리카리아 레쿠티타, 살릭스 알바, 칼렌둘라 오피시날리스, 우스네아 바르바타, 리구스티쿰 포르테리이-오샤, 가울테리아 프로쿰벤스, 카멜리아 시넨시스, 박시니움 미르틸루스, 멜리사 오피시날리스, 알리움 사티붐, 카멜리아 시넨시스, 크라메리아 트리안드라, 푸니카 그라나툼, 비부르눔 플리카툼, 니코티아나 타바쿰(Nicotiana tabacum), 두보이시아 호프우디이(Duboisia hopwoodii), 아스클레피아스 시리아카(Asclepias syriaca), 쿠르쿠마 롱가(Curcuma longa), 칸나비스 사티바(Cannabis sativa), 칸나비스 인디카(Cannabis indica), 칸나비스 루데랄리스(Cannabis ruderalis), 및 아세르 종(Acer spp), 또는 이들의 추출물을 포함한다. 특정 실시형태에 있어서, 식물계 제형은 칸나비스 식물, 또는 이의 추출물을 포함한다.
예시적인 합성 칸나비노이드는 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용에 기재되어 있다.
도 1a 및 도 1b는, 수-용해도와 나트륨 N-[8-(2-하이드록시벤조일) 아미노] 카프릴레이트(SNAC)의 분자 흡수 개선 능력 사이의 확립된 상관관계를 나타낸다. 도 1a는, 크로몰린, 비타민 B12, 아토르바스타틴, 및 이반드로네이트와 각각의 분자의 수용해도를 함께 플롯팅하여 나타낸, SNAC로부터의 다중 개선을 나타낸 것이다. 플롯팅된 데이터는 대수 추세선에 대한 두드러진 적합화를 나타내고(R2=0.998), 이는 각각의 수용해도와 SNAC가 흡수를 개선시키는 정도 사이의 대수 관계를 나타낸다. 분자의 수용해도가 증가함에 따라서, 이의 흡수를 증대시키는 SNAC의 능력도 또한 증가한다. 도 1b는, 도 1a로부터 유래된 대수 추세선에 따른 헤파린, 아사이클로비어, rhGH, PTH, MT-II, GLP-1, 칼시토닌, yy 펩타이드 및 THC의 수용해도를 플롯팅한 것이다.
도 2는 예시적인 식물계 칸나비노이드 구조를 제공한다.
도 3은 다른 식물계 약초 제형의 활성 성분을 제공한다.
도 4는 합성적으로 유도된 칸바비노이드의 예시적인 구조(THC, 나빌론, CBD, 7-OH-CBD, CBDV, 7-OHCBDV 및 화학식 I 내지 XVI)를 제공한다.
도 5는 화합물 I 내지 XXXV의 개질된 아미노산을 제공한다.
도 6은 화학식 (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (l), (m), (n), (o), (p), (q) 및 (r)의 지방산 아미노산; 또는 이의 염 또는 유리산 형태를 제공하되, 여기서, R1은 5 내지 19개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기이고, R2는 H(즉, 수소) 또는 CH3(즉, 메틸기)이며, R3은 H이다.
도 7A 및 도 7B는, 경구 투여된 칸나비스/N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노]카프릴레이트(SNAC, "시험") 제형 및 칸나비스(SNAC 무함유, "대조군") 제형의 작용의 개시 및 지속기간을 비교한 연구의 평균 결과를 제공한다.
도 8A 내지 도 8F는, 경구 투여된 칸나비스/N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노]카프릴레이트(SNAC, "시험") 제형 및 칸나비스(SNAC 무함유, "대조군") 제형의 작용의 개시 및 지속기간을 비교한 연구에서 각각의 개별 참가자에 대한 결과를 제공한다.
도 9는, 높은 SNAC 용량(200㎎, "고용량") 및 낮은 SNAC 용량(100㎎, "저용량"), 또한 SNAC-무함유("대조군")의, 경구 투여된 칸나비스 제형의 작용의 강도, 지속기간 및 개시의 비교를 나타낸다.
도 10은, 경구 투여된("PO") SNAC로 제형화된 칸나비스의 작용의 강도, 지속기간 및 개시를 흡입 투여된("INH") 칸나비스와 비교하여 나타낸다.
도 11은 래트에 단일 경구 투여 후의 THC 및 CBD Cmax 및 AUC를 도시한다.
도 12는 래트에 단일 경구 투여 후의 THC 및 CBD Cmax(ng/㎖) 및 AUC(hr*ng/㎖)를 도시한다.
도 13은 경구 투여된 칸나비스/N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노]카프릴산(NAC, "시험") 제형 및 칸나비스(NAC 무함유, "대조군") 제형의 강도, 지속기간 및 작용 개시를 도시한다.
식물계 화합물 및 영양 보충제 및 합성 칸나비노이드 제형과 관련된 수많은 유익에도 불구하고, 경구 형태로 투여 시, 이들의 작용 개시는 느릴 수 있고, 이는 일부 경우에 이들의 유용성을 떨어뜨릴 수 있다. 예를 들어, 경구 투여 후, THC는 최대 1.5시간의 작용 개시 및 2 내지 4시간의 피크 효과를 갖는다. 효과의 지속기간은 4 내지 6시간이다. THC는 단일 경구 투약 후 거의 완전히 흡수된다(90 내지 95%). 그러나, 초회 통과 간 대사와 낮은 수용해도(THC 수용해도는 2.8 ㎎/ℓ임)의 조합된 효과로 인해, 투여 용량의 단지 4 내지 20%만이 전신 순환에 도달한다. 따라서, 칸나비스의 경구 소비는 칸나비노이드의 낮은 생체이용률 및 느린 작용 개시를 특징으로 한다. 따라서, 이러한 일례가 제공하는 바와 같이, 식물계 화합물 및 영양 보충제 및 합성 칸나비노이드 제형의 경구 투여에 있어서 개선의 여지가 존재한다.
작용 개시 시간의 개선에 대한 여지 이외에도, 유익한 효과의 시간을 연장하고 반복 투약에 대한 필요성을 저감시키기 위하여 식물계 화합물 및 영양 보충제 및 합성 칸나비노이드 제형의 연장된 작용을 제공하는 것이 또한 유익할 수 있다.
본 개시내용은 경구 전달을 위한 신속 개시 및 연장된 작용 식물계 의약 화합물 및 영양 보충제(일괄적으로, 식물계 제형) 및 합성 칸나비노이드 제형을 제공한다. 신속 개시를 제공함으로써, 이들 화합물의 유용성을 조기에 증가시키는 생리학적 유익이 관찰되고 있다. 연장된 작용을 제공함으로써, 생리학적 유익은 더 긴 지속기간 동안 유지될 수 있어, 반복 투약에 대한 필요성을 저감시킬 수 있다.
개시된 신속 개시 및 연장된 작용 식물계 제형 및 합성 칸나비노이드 제형은 다양한 조건에서 치료적 유효량을 제공함에 있어 다양한 투여 이득을 생성할 수 있다. 예시적 투여 유익은 흡수 증가, 생체이용률 증가, 보다 신속한 작용 개시, 보다 높은 피크 농도, 피크 농도에 도달할 때까지의 보다 빠른 시간, 보다 긴 작용, 주관적 치료 효능 증가, 및 객관적 치료 효능 증가를 포함한다.
식물계 제형 및 합성 칸나비노이드 제형의 신속 개시 속성은, 경구 제형이 일부분에, 경구 제형 중에 N-아실화된 지방 아미노산, 흡수 증강제, 및/또는 다양한 다른 유리한 담체, 예컨대, 계면활성제, 세제, 아존, 피롤리돈, 글리콜 및 담즙산염 중 하나 이상을 포함시킴으로써 생성된다. 특정 실시형태에 있어서, N-아실화된 지방 아미노산은, 경구 제형 중에, 예를 들어 1 내지 50개의 탄소 원자를 포함하는 선형, 분지형, 고리형, 이중 고리형, 또는 방향족일 수 있다. N-아실화된 지방 아미노산의 사용이 식물계 제형 및 합성 칸나비노이드 제형에 속효성 유익을 제공할 수 있다는 것은, 본 명세서에서 추가로 기재된 식물계 성분 및 합성 칸나비노이드의 예상치 못한 소정의 특정 양상이었다. 예를 들어, N-아실화된 지방 아미노산이 화합물의 흡수를 증가시키는 능력은 화합물의 수-용해도에 비례한다. 많은 식물계 화합물 및 합성 칸나비노이드는 수용해도가 아니고, N-아실화된 지방 아미노산의 존재에 의해 영향받을 것으로 예상되지 않았다.
N-아실화된 지방 아미노산(예컨대, SNAC)과 공동-투여 시 개선된 흡수를 갖는 것으로 나타난 분자는, 수용성 분자, 예컨대, 크로몰린, 비타민 B12), 아토르바스타틴, 이반드로네이트, 헤파린, 아사이클로비어, 재조합 인간 성장 호르몬(rhGH), 부갑상선 호르몬 1-34(PTH 1-34), α-멜라노트로핀(MT-II), GLP-1, 칼시토닌 및 펩타이드 yy를 포함한다.
도 1a는, 수-용해도와 SNAC의 분자 흡수 개선 능력 사이의 확립된 상관관계를 나타낸다. 크로몰린, 비타민 B12, 아토르바스타틴, 및 이반드로네이트의 경우, 공개된 결과는 혈장 수준의 시간-과정으로부터 계산된 곡선하면적(AUC)을 포함한다. SNAC와의 공동-투여의 효과를 정량화하기 위해, SNAC를 갖는 분자에 대한 AUC를 SNAC를 갖지 않는 분자에 대한 AUC로 나눔으로써 다중 개선을 계산할 수 있다. 도 1a는, 크로몰린, 비타민 B12, 아토르바스타틴 및 이반드로네이트와, 각각의 분자의 수용해도를 함께 플롯팅하여 생성된, SNAC로부터의 다중 개선을 나타낸 것이다. 플롯팅된 데이터는 대수 추세선에 대한 두드러진 적합화를 나타내고(R2=0.998), 이는 각각의 수용해도와 SNAC가 그의 흡수를 개선시키는 정도 사이의 대수 관계를 나타낸다.
헤파린, 아사이클로비어, rhGH, PTH, MT-II, GLP-1, 칼시토닌 및 yy 펩타이드는, Cmax(최대 약물 혈장 수준) 및/또는 Tmax(최대 약물 혈장 수준에 도달할 때까지 걸리는 시간)에 의해 나타나는 바와 같이, SNAC-개선된 흡수를 갖는 것으로 나타난 다른 분자이다. 도 1b에 나타낸 바와 같이, 이들 분자 각각은 0.15 ㎎/㎖ 초과의 수용해도를 갖고, 따라서, 모델은 정확히 SNAC가 이들의 흡수를 개선시킬 수 있음을 예측한다. 이 결과는, SNAC에 기초한 흡수 개선이 분자의 수용해도와 관계가 있음을 입증한다. 도 1b는 또한, 대수 추세선에 대한 THC의 수용해도(0.0028 ㎎/㎖) 및 그에 기초한 SNAC의 예측 효과를 플롯팅한 것이다. 적어도 상기에 기초하면, 본 명세서에 기재된 결과는 예상 외의 것이었고, 당업자에 의해 합당하게 예상되지 않았던 것이다.
식물계 제형 및 합성 칸나비노이드 제형의 연장된 작용 속성은 경구 제형의 일부분에 1개 이상의 서방성 시스템을 포함함으로써 생성될 수 있다. 특정 실시형태에 있어서, 서방성 시스템은 방출-조절 매트릭스, 장용 코팅 및/또는 장벽층을 포함할 수 있다.
특정 실시형태에 있어서, 경구 제형은 연장된 작용 프로파일을 가진 액체 성분 내에 신속 개시 프로파일 및 입자를 가진 액체 성분을 포함할 수 있다. 특정 실시형태에 있어서, 입자는 방출-조절 매트릭스, 장용 코팅 및/또는 장벽층을 포함할 수 있다. 이들 입자는 신속 개시 셸을 부가적으로 그리고 선택적으로 포함할 수 있다.
특정 실시형태에 있어서, 경구 제형은 신속 개시 셸 및 연장된 작용 코어를 가진 정제를 포함할 수 있다. 특정 실시형태에 있어서, 연장된 작용 코어는 방출-조절 매트릭스, 장용 코팅 및/또는 장벽층을 포함할 수 있다.
이제, 본 개시내용의 양상을 보다 상세히 기재한다.
본 개시내용은 (i) (a) 식물성 물질을 포함하는 식물계 제형 및/또는 (b) 합성 칸나비노이드 및 (ii) (a) 신속 개시 담체 및 (b) 연장된 작용 성분을 포함하는 신속 개시 및 연장된 작용 경구 제형을 제공한다. 식물계 제형은 식물계 의약 화합물 및 식물계 영양 보충제를 지칭한다.
나타낸 바와 같이, 본 명세서에 개시된 실시형태는 신속 개시 성분 및 연장된 작용 성분을 포함한다. 신속 개시 성분 및 연장된 작용 성분을 가진 경구 제형을 생성하는데 사용될 수 있는 많은 접근법이 있다.
특정 실시형태에 있어서, 2조의 개별적인 경구 제형이 또 다른 짧은 시간창 내에 섭취를 위하여 개별적으로 제조되고 포장될 수 있다. 특정 실시형태에 있어서, 신속 개시 성분이 제1 액체 제형으로서 제공되고 연장된 작용 성분이 제2 액체 제형으로서 제공된다. 특정 실시형태에 있어서, 신속 개시 성분이 액체 제형으로서 제공되고 연장된 작용 성분이 정제로서 제공된다. 특정 실시형태에 있어서, 신속 개시 성분이 정제로서 제공되고 연장된 작용 성분이 액체로서 제공된다. 특정 실시형태에 있어서, 신속 개시 성분이 제1 정제로서 제공되고 연장된 작용 성분이 제2 정제로서 제공된다.
특정 실시형태에 있어서, 1종의 경구 제형은 신속 개시 성분 및 연장된 작용 성분을 포함할 수 있다. 이들 실시형태는, 예를 들어, 고체 또는 액체인 연장된 작용 코어 및 신속 개시 셸을 가진 정제를 포함할 수 있다. 신속 개시 셸 및 연장된 작용 코어를 가진 정제는 상이한 방출 프로파일을 제공하는 하나 이상의 코팅(예컨대, 오버코트 및/또는 장용 코팅) 또는 층(예컨대, 장벽층)을 가질 수 있다. 특정 실시형태는 연장된 작용 코어 및 압착된 외부 신속 개시 코팅을 가진 정제를 포함한다. 특정 실시형태는 이중층 정제 또는 다중층 정제를 포함한다.
특정 실시형태에 있어서, 신속 개시 성분 및 연장된 작용 성분을 포함하는 경구 제형은 연장된 작용 성분을 제공하는 액체 내에 신속 개시 성분 및 입자를 제공하는 액체를 포함할 수 있다. 이들 실시형태에 있어서, 입자는 목적하는 연장된 작용 방출 프로파일을 제공하도록 조작될 수 있다.
특정 실시형태에 있어서, 신속 개시 성분 및 연장된 작용 성분을 포함하는 경구 제형은 연장된 작용 성분을 제공하는 고체 내에 함유된 액체 및 신속 개시 성분을 제공하는 고체를 포함할 수 있다. 이들 실시형태에 있어서, 액체는 목적하는 연장된 작용 방출 프로파일을 제공하도록 조작될 수 있다.
식물계 의약 화합물 및 합성 칸나비노이드 제형은 배경기술에 기재된 것들과 같은, 병태의 치료를 위해 치료적 유효량을 제공한다. 식물계 영양 보충제 및 합성 칸나비노이드 제형은 고전적인 영양 결핍과 관련된 유익을 요구하고; 보충제가 어떻게 인간 신체의 구조 또는 기능에 영향을 주도록 의도되는지를 기술하고; 보충제가 이러한 구조 또는 기능을 유지하도록 작용하게 하는 문헌에 공지된 메커니즘을 특징으로 하고; 그리고/또는 생성물의 소비와 연관된 일반적 웰빙을 기술할 수 있다. 특정 실시형태에 있어서, 영양 보충제 및/또는 합성 칸나비노이드 제형은 특정 질환 또는 질환 부류의 진단, 완화, 치료, 치유 또는 예방을 요구하지 않을 수도 있다.
식물계 제형은 식물성 물질을 포함한다. 식물성 물질은 식물에 의해 생성된 물질이며, 임의의 전체 식물 또는 식물 부분(예컨대, 나무껍질, 목질부, 잎, 줄기, 뿌리, 꽃, 열매, 종자, 또는 이들의 부분) 및/또는 이들의 삼출물 또는 추출물을 포함한다. 특정 실시형태에 있어서, 식물계 제형은 식물성 산물을 포함한다. 식물성 산물은 식물 물질, 조류, 거시적 진균(macroscopic fungi), 및/또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 특정 실시형태에 있어서, 식물계 제형은 다양한 유형의 식물성 물질의 혼합물을 포함한다. 식물계 제형은 또한, 수지, 오일(예컨대, 필수 오일), 향신료, 드라이플라워(dried flowers), 키프(kief), 팅크(tincture), 침출물 등을 비롯하여 식물성 물질로부터 유래된 물질을 포함할 수 있다. 특정 실시형태에 있어서, 식물성 물질은 수용해도를 갖지 않거나 거의 갖지 않는다. 특정 실시형태에 있어서, 식물계 제형은 합성, 반-합성, 또는 화학-개질된 약물을 포함하지 않는다.
특정 실시형태에 있어서, 식물계 제형은 칼로필룸 브라실리엔세(Calophyllum brasiliense), 칼로필룸 칼레도니쿠른(Calophyllum caledonicurn), 칼로필룸 이노필룸(Calophyllum inophyllum), 칼로필룸 소울라트리(Calophyllum soulattri), 운카리아 토멘토사(Uncaria tomentosa), 티무스 불가리스(Thymus vulgaris), 마트리카리아 레쿠티타(Matricaria recutita), 살릭스 알바(Salix alba), 칼렌둘라 오피시날리스(Calendula officinalis), 우스네아 바르바타(Usnea barbata), 리구스티쿰 포르테리이-오샤(Ligusticum porterii-osha), 가울테리아 프로쿰벤스(Gaultheria procumbens), 카멜리아 시넨시스(Camellia sinensis), 박시니움 미르틸루스(Vaccinium myrtillus), 멜리사 오피시날리스(Melissa officinalis), 알리움 사티붐(Allium sativum), 카멜리아 시넨시스(Camellia sinensis), 크라메리아 트리안드라(Krameria triandra), 푸니카 그라나툼(Punica granatum), 비부르눔 플리카툼(Viburnum plicatum), 니코티아나 타바쿰(Nicotiana tabacum), 두보이시아 호프우디이(Duboisia hopwoodii), 아스클레피아스 시리아카(Asclepias syriaca), 쿠르쿠마 롱가(Curcuma longa), 하이페리쿰 퍼포라툼(Hypericum perforatum), 폴리고눔 쿠스피다툼(Polygonum cuspidatum), 비티스 종(Vitis spp.), 테오브로마 카카오(Theobroma cacao), 캅시쿰 종(Capsicum spp.), 라우올피아 보미토리아(Rauwolfia vomitoria), 라우올피아 세르펜티나(Rauwolfia serpentina), 빈카 종(Vinca spp.), 시트러스 종(Citrus spp.), 레움 라바바룸(Rheum rhabarbarum), 파고피룸 타타리쿰(Fagopyrum tataricum), 시지기움 아로마티쿰(Syzygium aromaticum), 라반둘라 종(Lavandula spp.), 멘타 종(Mentha spp.), 칸나비스 사티바(Cannabis sativa), 칸나비스 인디카(Cannabis indica), 칸나비스 루데랄리스(Cannabis ruderalis) 및/또는 아세르 종 또는 이들의 추출물로부터 유래된 식물성 물질을 포함한다.
특정 실시형태에 있어서, 식물계 제형은 칸나비스 식물로부터 유래된 식물성 물질을 포함한다. 칸나비스 식물은 칸나비스 사티바, 칸나비스 루데랄리스 및 칸나비스 인디카 종(또는 아종)을 포함하는 개화 식물을 지칭한다.
칸나비스 식물의 특정 추출물은 칸나비노이드를 포함한다. 칸나비노이드는 세포 내의 칸나비노이드 수용체(즉, CB1 및 CB2)를 활성화시키는 칸나비스 식물로부터 유래한 고리형 분자의 군이다. 칸나비스로부터 단리될 수 있는 적어도 85종의 상이한 칸나비노이드가 존재한다. Δ9-테트라하이드로칸나비놀(THC) 및 칸나비디올(CBD)과 같은, 칸나비스 식물에 의해 생성된 많은 칸나비노이드는 매우 낮은 수용해도를 갖거나 수용해도를 갖지 않는다. 가장 유명한 칸나비노이드는 THC 및 CBD이다. 추가의 예는 칸나비게롤(CBG), 칸나비크로멘(CBC), 칸나비놀(CBN), 칸나비노디올(CBDL), 칸나비사이클롤(CBL), 칸나비바린(CBV), 테트라하이드로칸나비바린(THCV), 칸나비디바린(CBDV), 칸나비크로메바린(CBCV), 칸나비게로바린(CBGV), 칸나비게롤 모노메틸 에터(CBGM), 칸나비네롤산(cannabinerolic acid), 칸나비디올산(CBDA), 칸나비놀 프로필 변형물(CBNV), 칸나비트라이올(CBO), 테트라하이드로칸나비놀산(THCA), 및 테트라하이드로칸나비바린산(THCVA)을 포함한다. 예를 들어, 도 2 참조. 칸나비스 식물의 추출물은 유사하게 플라보노이드 화합물, 터펜(terpene), 터페노이드(terpenoid), 및 임의의 상기 구성성분의 합성, 반-합성 또는 고도로 정제된 버전을 포함한다.
특정 실시형태에 있어서, 경구 제형은 커큐민(curcumin)을 포함한다. 커큐민은 쿠르쿠마 롱가로부터 유래된 종인 터메릭(turmeric)의 황색을 담당하는 나쁜 수용해도(0.1 ㎎/㎖ 미만)를 가진 페놀성 화합물이다. 커큐민은 항염증 및 항암 효과를 갖는 것으로 제시되었고, 만성 염증성 장 질환, 만성 간염, 만성 기관지 천식 및 건선을 치료하는데 유용할 수 있다. 커큐민의 화학 구조에 대해서, 예를 들어, 도 3을 참조한다.
특정 실시형태에 있어서 경구 제형은 하이페리신(hypericin)을 포함한다. 하이페리신은 물에 불용성인 나포다이안트론이고, 하이페리쿰 퍼포라툼, 또는 세인트 존스워트(St. John's wort)의 주된 활성 성분이다. 하이페리신은 항우울제로서 사용되고, 또한 암 조직에 우선적으로 축적되고 광과민성을 유발하기 때문에 광역학적 암 요법을 위하여 사용될 수 있다. 하이페리신의 화학 구조에 대해서, 예를 들어, 도 3을 참조한다.
특정 실시형태에 있어서, 경구 제형은 레스베라트롤(resveratrol)을 포함한다. 레스베라트롤은 폴리고눔 쿠스피다툼의 주된 활성 성분이고 또한 많은 다른 식물의 표피에서 발견될 수 있다. 예를 들어, 레스베라트롤은 또한 포도(즉, 비티스 종으로도 지칭되는 비티스 속의 식물), 블루베리, 산딸기 및 뽕나무의 껍질에서 발견된다. 레스베라트롤은 불량한 수 용해도(0.03 ㎎/㎖)를 갖고, 강력한 항산화제이다. 레스베라트롤의 화학 구조에 대해서, 예를 들어, 도 3을 참조한다.
특정 실시형태에 있어서, 경구 제형은 니코틴을 포함한다. 니코틴은 담배, 니코티나(Nicotiana) 식물의 잎으로부터 제조된 산물, 예컨대, 니코티아나 타바쿰의 주된 활성 성분이다. 니코틴을 포함하는 경구 제형은, 예를 들어, 금연을 촉진시키기 위한 니코틴 대체 요법으로서 유용할 수 있다. 니코틴의 화학 구조에 대해서, 예를 들어, 도 3을 참조한다.
특정 실시형태에 있어서, 약초 조성물은 카테킨(catechin)을 포함한다. 카테킨은 낮은 수 용해도를 가진 폴리페놀이고, 4종의 이성질체: (-)-에피카테킨, (+)-에피카테킨, (-)-카테킨 및 (+)-카테킨을 포함한다. 카테킨은 많은 식물에서 발견되며, 카테킨의 식이 공급원은 차(tea)(카멜리아 신센시스(Camellia sinsensis)), 코코아(테오브로마 카카오), 아사이, 사과 및 배를 포함한다. 카테킨은 강력한 항산화제이고 항염증 효과를 갖는다. 카테킨의 화학 구조에 대해서, 예를 들어, 도 3을 참조한다.
특정 실시형태에 있어서, 약초 조성물은 캡사이신(capsaicin)을 포함한다. 캡사이신은 진통제로서 그리고 신경통을 치료하기 위하여 사용될 수 있는 낮은 수 용해도를 갖는 알칼로이드이다. 캡사이신은 캅시쿰 안누움(Capsicum annuum), 캅시쿰 치넨스(Capsicum chinense), 캅시쿰 박타툼(capsicum baccatum) 및 캅시쿰 푸베센스(Capsicum pubescens)와 같은 캅시쿰 속의 식물의 열매에 존재한다. 캡사이신의 화학 구조에 대해서, 예를 들어, 도 3을 참조한다.
특정 실시형태에 있어서 약초 조성물은 레세르핀(reserpine)을 포함한다. 레세르핀은 낮은 수 용해도를 갖는 알칼로이드이고, 라우올피아 보미토리아 및 라우올피아 세르펜티나와 같은 라우올피아 속의 식물의 건조된 뿌리에서 발견된다. 레세르핀-함유 추출물은 정신이상, 열 및 독사교상(snakebite)을 치료하기 위하여, 수 세기 동안 인도에서 사용되어 왔다. 레세르핀은 또한 고혈압을 치료하는데 사용된다. 레세르핀의 화학 구조에 대해서, 예를 들어, 도 3을 참조한다.
특정 실시형태에 있어서 약초 조성물은 빈블라스틴(vinblastine)을 포함한다. 빈블라스틴은 낮은 수 용해도를 갖는 알칼로이드이고, 빈카 로세아(Vinca rosea)와 같은 빈카 속의 식물에 의해 생산된다. 빈블라스틴은 미세소관 형성을 붕괴시킴으로써 세포 분할을 차단할 수 있고 각종 암을 치료하는 화학요법제로서 사용된다. 빈블라스틴의 화학 구조에 대해서, 예를 들어, 도 3을 참조한다.
특정 실시형태에 있어서 약초 조성물은 헤스페리딘(hesperidin)을 포함한다. 헤스페리딘은 낮은 수 용해도를 갖는 글리코사이드이다. 헤스페리딘은 시트러스 아우란티움(Citrus aurantium), 시트러스 시넨시스(Citrus sinensis), 시트러스 리몬(Citrus limon) 및 시트러스 아우란티폴리아(Citrus aurantifolia)와 같은 감귤 나무의 열매에서 발견된다. 헤스페리딘은 항산화제이고, 항염증성이며, 암의 예방을 도울 수 있고, 치핵, 하지정맥류 및 불량한 혈액순환과 같은 혈관 병태를 치료하는데 사용된다. 헤스페리딘의 화학 구조에 대해서, 예를 들어, 도 3을 참조한다.
특정 실시형태에 있어서 약초 조성물은 나린긴(naringin)을 포함한다. 나린긴은 시트러스 시넨시스, 시트러스 아우란티움, 시트러스 레티쿨레이트(Citrus reticulate), 시트러스 클레멘티나(Citrus clementina) 및 시트러스 베르가미아(Citrus bergamia)와 같은 시트러스 식물에 존재하는 낮은 수 용해도를 갖는 글리코사이드이다. 나린긴은 항산화제이고, 항염증성이며, 글루코스 조절을 개선시킨다. 나린긴의 화학 구조에 대해서, 예를 들어, 도 3을 참조한다.
특정 실시형태에 있어서 약초 조성물은 루틴(rutin)을 포함한다. 루틴은 낮은 수 용해도를 갖는 글리코사이드이고, 메밀(파고피룸 타타리쿰), 레움 종(예컨대, 레움 라바바룸 또는 루바브(rhubarb)) 및　아스파라거스에서 발견된다. 루틴은 강력한 항산화제이다. 루틴의 화학 구조에 대해서, 예를 들어, 도 3을 참조한다.
특정 실시형태에 있어서 약초 조성물은 퀘르시트린(quercitrin)을 포함한다. 퀘르시트린은 낮은 수 용해도를 갖는 글리코사이드이고, 플라보노이드 퀘르세틴 및 데옥시 당 람노스에 의해 형성된다. 퀘르시트린은 강력한 항산화 특성을 갖고, 메밀(파고피룸 타타리쿰) 및 세인트 존스워트(하이페리쿰 퍼포라툼)와 같은 광범위한 식물에서 발견된다. 퀘르시트린의 화학 구조에 대해서, 예를 들어, 도 3을 참조한다.
특정 실시형태에 있어서 약초 조성물은 유게놀(eugenol)을 포함한다. 유게놀은 낮은 수 용해도를 갖는 터펜이고 항염증 효과를 갖는다. 유게놀은 정향(시지기움 아로마티쿰) 오일, 계피, 육두구, 칸나비스 및 월계수잎에서 발견된다. 유게놀의 화학 구조에 대해서, 예를 들어, 도 3을 참조한다.
특정 실시형태에 있어서 약초 조성물은 리모넨(limonene)을 포함한다. 리모넨은 2종의 이성질체를 형성하는 낮은 수 용해도를 갖는 터펜이다. 리모넨의 D-이성질체는 강력한 오렌지향을 지니고, 귤 열매에서 많은 양으로 발견되는 한편, L-이성질체는 소나무 향기를 지니고, 민트(멘타 속)로부터 추출된 오일에서 일반적이다. 리모넨은 체중 감소, 암 예방을 위하여, 기관지염을 치료하기 위하여, 그리고 콜레스테롤 수준의 조절을 돕기 위하여 사용된다. 리모넨의 화학 구조에 대해서, 예를 들어, 도 3을 참조한다.
특정 실시형태에 있어서 약초 조성물은 리날룰(linalool)을 포함한다. 리날룰은 리카레올(licareol) 및 코리안드롤(coriandrol)로서 공지된 2종의 거울상이성질체를 형성하는 낮은 수 용해도를 갖는 터펜이다. 리날룰은 라벤더(라반둘라 속)에 의해 많은 야으로 생산되고, 자작나무, 민트, 감귤 열매 및 계피와 같은 많은 다른 식물에 의해 생산된다. 리날룰은 진정, 항염증 및 항불안 특성을 지닌다. 리날룰의 화학 구조에 대해서, 예를 들어, 도 3을 참조한다.
식물계 제형의 성분은, 예를 들어, 출발 식물 생성물의 분쇄, 침출, 발현, 및 추출에 의해 생성될 수 있다. 용어 "추출물"은, 관련 식물에서 나타나는 활성 성분의 일부 또는 전부를 함유하는 많은 유형의 조제물 모두를 포함할 수 있다. 추출물은, 물, 지방 용매(예컨대, 올리브 오일), 및 알코올성 용매(예를 들어 70% 에탄올)를 비롯한 다양한 상이한 추출 용매를 사용하여, 저온 추출 기술(cold extraction technique)에 의해 생성될 수 있다. 저온 추출 기술은 전형적으로 잎 및 꽃과 같은 식물의 보다 연질인 부분에, 또는 식물의 요망되는 활성 성분이 열 민감성인 경우에 적용될 수 있다. 대안적으로, 상기 언급된 용매는, 상기 용매를 고온(상기 온도의 정확한 값은 선택된 용매의 특성에 따라 달라짐)으로 가열하고 추출 공정 전반에 걸쳐 그 온도에서 유지하는 고온 추출 기술에 의해, 요망되는 식물의 추출물 생성에 사용될 수 있다. 고온 추출 기술은 식물의 보다 경질이고 더욱 강인한 부분, 예컨대, 나무껍질, 목질 나뭇가지 및 큰 뿌리에 보다 통상적으로 적용된다. 일부 경우에, 하나 초과의 용매 중에서, 또한 상이한 온도에서, 순차적 추출이 수행될 수 있다. 식물 추출물은 농축된 형태로 사용될 수 있다. 대안적으로, 추출물은 그의 의도된 용도에 따라 적절한 경우 희석될 수 있다.
WO2004/026857은, 칸나비노이드를 적어도 99% 중량% THC(Δ9-테트라하이드로칸나비놀)로 정제하는 것인, 정제된 칸나비스 추출물의 제조 방법을 제공한다. 이 방법에서는, 칸나비스 식물 물질의 미정제 에탄올성 추출물을 활성탄의 칼럼으로 통과시키고, 회전 증발에 의해 증발시킨다. 이어서, 생성된 THC이 풍부한 추출물을 세파덱스(Sephadex) LH20으로 충전된 칼럼을 통과시키고, 클로로폼/다이클로로메탄으로 용리한다. 사용된 용매는 회전 증발에 의해 제거한다. THC 풍부 추출물의 순도를 더욱 증가시키기 위해, 추출물을 메탄올 및 이어서 펜탄 중에 용해시키고, 회전 증발에 2회 적용한다.
US2015/0126754에는, a) 칸나비스 식물 물질의 미정제 용매 추출물을 제공하고; b) 상기 미정제 추출물을 박막 증발에 적용하여 정제된 추출물을 수득하고; c) 상기 정제된 추출물을 크로마토그래피 분별분리하여 미리 설정된 값 초과의 THC 함량을 갖는 하나 이상의 고순도 분획, 및 미리 설정된 값 미만의 THC 함량을 갖는 하나 이상의 저순도 분획을 생성하고(여기서, 미리 설정된 값은 건조 물질의 중량 기준으로 95 내지 99%의 범위임); d) 하나 이상의 고순도 분획을 또 다른 박막 증발에 적용하고; e) 건조 물질의 중량 기준으로 적어도 97% THC를 함유하는 THC 단리물을 수집하는 것이 기재되어 있고; 또한 여기서 단계 b) 및/또는 단계 d)에서 박막 증발은 와이핑 필름 증발을 사용함으로써 수행된다. 이 방법은, 고순도 THC 추출물을 우수한 수율로, 또한 건강상의 위험을 갖는 용매를 사용하지 않고 수득한다는 이점을 제공한다. 방법은 또한, 특정 칸나비노이드 프로파일을 갖는 THC-단리물을 생성함에 있어 고도 재현성을 갖는다는 이점을 제공한다. 보다 특별하게, 방법은 적어도 97.0 내지 99.5%의 THC 및 0.4 내지 2.0%의 다른 칸나비노이드(적어도 0.3%의 칸나비놀 및 칸나비디올 포함)(모든 백분율은 건조 물질의 중량 기준임)를 함유하는 THC-단리물을 수득한다.
식물 추출물의 생성을 위한 추가의 절차(고온 추출, 저온 추출 및 다른 기술 포함)는 문헌["Medicinal plants: a field guide to the medicinal plants of the Land of Israel (in Hebrew), author: N. Krispil, Har Gilo, Israel, 1986" 및 "Making plant medicine, author: R. Cech, pub. by Horizon Herbs, 2000"]을 비롯한 간행물에 기재되어 있다.
특정 실시형태에 있어서, 식물계 조성물(예컨대, 식물 추출물)의 식물 성분을, 예를 들어, 오토클레이빙에 의해 멸균시키고, 이어서 적절한 온도(예컨대, -20℃)에서 냉각시키고 저장할 수 있다. 특정 실시형태에 있어서는, 저장 전에 분자량 컷오프(예컨대, 10,000 Da 미만)로의 추가의 정제를, 예를 들어 멤브레인 한외여과에 의해 수행할 수 있다.
합성 칸나비노이드는 화학적으로 생산된 칸나비노이드를 포함한다. 합성 칸나비노이드는 또한 자연에서 발견되지만 화학적으로 생산되는 칸나비노이드를 포함한다. 합성 칸나비노이드는 또한 칸나비노이드의 화학적으로 생성된 유도체 및 유사체를 포함한다.
화학에서의 용어 "유도체"는 화학 반응에 의해 유사한 화합물 또는 전구체 화합물로부터 얻어진 화합물을 지칭한다.
용어 "유사체"(또한 "구조적 유사체" 또는 "화학적 유사체")는 다른 화합물과 구조적으로 유사하지만 소정의 성분, 예컨대, 원자, 작용기 또는 하위구조가 상이한 화합물을 지칭하는데 사용된다.
나타낸 바와 같이, 식물로부터 유래된 칸나비노이드의 예는 CBG, CBC, CBD, CBN, THC, iso-THC, CBE, CBL, CBDV, THCV 및 CBT를 포함한다. 특정 실시형태에 있어서, 합성 칸나비노이드는 화학적으로 합성된 천연 칸나비노이드 및 또한 이의 유사체 및 유도체를 포함한다. 천연 칸나비노이드의 유도체는 WO 2015/198078에 개시된 칸나비노이드의 대사산물을 포함할 수 있다. 예를 들어, CBD의 대사산물은 7-OH-CBD를 포함하고, CBDV의 대사산물은 7-OH-CBDV를 포함한다.
Figure pct00001
Figure pct00002
합성 칸나비노이드의 다른 예는 US 2008/0103139에 개시된 3-카바모일-2-피리돈, 및 이의 유도체 및/또는 유사체; US 2006/0293354에 개시된 피리미딘 유도체 및/또는 유사체; US 4,758,597에 개시된 카레나다이올(카레나다이올) 및 이의 유도체 및/또는 유사체; WO 2013/045115에 개시된 칸나비노이드 카복실산 및 이의 유도체 및/또는 유사체; WO 2008/118414에 개시된 피리도[3,2-E][1,2,4]트라이아졸로[4,3-C]피리미딘 및 이의 유도체 및/또는 유사체; WO 2007/112399에 개시된 테트라하이드로-피라졸로[3,4-C] 피리딘 및 이의 유도체 및/또는 유사체; WO 2006/043260에 개시된 바이사이클로[3.1.1]헵탄-2-온 칸나비노이드 및 이의 유도체 및/또는 유사체; WO 2005/0123051에 개시된 레졸시놀 및 이의 유도체 및/또는 유사체; WO 2004/050011에 개시된 덱산아비놀(dexanabinol) 화합물 및 이의 유도체 및/또는 유사체; WO 2000/032200에 개시된 칸나비미메틱 지질 아마이드 화합물 및 이의 유도체 및/또는 유사체; US 2010/0168066에 개시된 나빌론 및 이의 유도체 및/또는 유사체; US 2003/0191069에 개시된 2-옥소퀴놀론 화합물 및 이의 유도체 및/또는 유사체; 및 US 2011/0137040에 개시된 3,4-다이아릴-4,5-다이하이드로-(h)-피라졸-1-카복스아마이드 및 이의 유도체 및/또는 유사체를 포함한다.
특정 실시형태에 있어서, 3-카바모일-2-피리돈 및 이의 유도체 및/또는 유사체는 메틸 3-메틸-2-{[2-옥소-1-(2-옥소-에틸)-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타하이드로-사이클로옥타[b]피리딘-3-카보닐]-아미노}-부티레이트; 다이메틸 2-[(1-사이클로헥실메틸-5,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-카보닐)-아미노]-석시네이트; 및 메틸 2-{[1-(3-메톡시카보니아미노-프로필)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타하이드로-사이클로옥타[b]피리딘-3-카보닐]-아미노}-2-메틸-프로피오네이트를 포함한다.
특정 실시형태에 있어서, 피리미딘 유도체 및/또는 유사체는 하기 화학식 (I)의 화합물인 (2-((2,4-다이클로로페닐)아미노)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-카복스아마이드)를 포함한다:
Figure pct00003
.
기타 피리미딘 유도체 및/또는 유사체는 2-(3-클로로페닐아미노)-4-트라이플루오로메틸피리미딘-5-카복실산 사이클로헥실메틸-아마이드; 2-페닐아미노-4-트라이플루오로메틸피리미딘-5-카복실산 사이클로헥실메틸-아마이드; 1-[2-(2,3-다이클로로페닐아미노)-4-트라이플루오로메틸피리미딘-5-일]-1-몰폴린-4-일-메탄온; 1-[2-(2,4-다이클로로페닐아미노)-4-트라이플루오로메틸피리미딘-5-일]-1-몰폴린-4-일-메탄온; 및 2-(3-클로로페닐아미노)-4-트라이플루오로메틸피리미딘-5-카복실산 사이클로펜틸아마이드를 포함한다.
특정 실시형태에 있어서, 카레나다이올 및 이의 유도체 및/또는 유사체는 하기 화학식 (II)를 갖는 화합물을 포함한다:
Figure pct00004
식 중, R은 i-부틸, n-부틸 및 t-부틸과 같은 이성질체 형태를 포함한 1 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬이다. 특정 실시형태에 있어서, R은 C5H11 또는 1,1-다이메틸헵틸이다.
특정 실시형태에 있어서, 칸나비노이드 카복실산 및 이의 유도체 및/또는 유사체는 하기 화학식 (III), (IV), (V) 또는 (VI)을 갖는 화합물을 포함한다:
Figure pct00005
,
Figure pct00006
,
Figure pct00007
식 중,
R1은 1개의 C 원자 내지 12개의 C 원자를 갖는 직쇄, 분지쇄 또는 환형 탄화수소 잔기이고; 그리고
X+는, 더욱 추가의 작용기를 보유할 수 있는, NH4 +, 모노-, 다이- 또는 3가 금속 이온; 또는 최대 48개의 C 원자를 갖는 1차, 2차, 3차 또는 4차 유기 암모늄 이온이다.
다가 암모늄 이온의 예는 N,N-다이사이클로-헥실아민-H+ 및 N,N-다이사이클로헥실-N-에틸아민-H+를 포함한다. X+는 또한 적어도 하나의 염기성 질소 원자를 가진 약제학적 활성 물질, 예를 들어, 몰핀, 메타돈(또는 이의 거울상이성질체) 또는 하이드로몰폰의 수소 양이온이다.
특정 실시형태에 있어서, 피리도[3,2-E][1,2,4]트라이아졸로[4,3-C]피리미딘 및 이의 유도체 및/또는 유사체는 5-tert-부틸-8-(2-클로로페닐)-9-(4-클로로페닐)피리도[3,2-e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온; 8-(4-브로모-2-클로로페닐)-5-tert-부틸-9-(4-클로로페닐)피리도[3,2-e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온; 5-fert-부틸-9-(4-클로로페닐)-8-(2-메틸페닐)피리도[3,2-e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온; 9-(4-브로모페닐)-5-tert-부틸-8-(2-클로로페닐)피리도[3,2-e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온; 및 5-tert-부틸-8-(2-클로로페닐)-9-(4-클로로페닐)피리도[3,2-e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-c]피리미딘을 포함한다.
특정 실시형태에 있어서, 테트라하이드로-피라졸로[3,4-C] 피리딘 및 이의 유사체 및/또는 유도체는 하기 화학식 (VII), (VIII), (IX), (X) 또는 (XI)을 가진 화합물을 포함한다:
Figure pct00008
,
Figure pct00009
,
Figure pct00010
,
Figure pct00011
Figure pct00012
.
특정 실시형태에 있어서, 바이사이클로[3.1.1]헵탄-2-온 칸나비노이드 및 이의 유도체 및/또는 유사체는 특이적 입체화학을 가진 하기 화학식 (XII)를 갖는 화합물을 포함한다:
Figure pct00013
식 중, C-4는 S이고, C-1 및 C-5에서의 양성자는 서로에 관하여 시스이고, C-4 및 C-5에서의 양성자는 트랜스이고; 그리고
R1은 (a) O 또는 S; (b) C(R')2(여기서, R'은 각 경우에 독립적으로 수소, 사이아노, -OR", -N(R")2, 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬-OR" 또는 C1-C6알킬-N(R")2로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 각 경우에 R"은 독립적으로 수소, C(O)R'", C(O)N(R'")2, C(S)R'", 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬-OR'", 및 C1-C6 알킬-N(R'")2로 이루어진 군으로부터 선택되며, 각 경우에 R'"은 독립적으로 수소 또는 포화 또는 불포화, 선형, 분지형 또는 환형 C1-C12알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨); 또는 (c) NR" 또는 N-OR"(여기서 R"은 앞서 정의된 바와 같음)이며;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 (a) -R", -OR", -N(R")2, -SR", -S(O)(O)NR"(여기서 각 경우에 R"은 앞서 정의된 바와 같음); (b) -S(O)Rb, -S(O)(O)Rb(여기서 Rb는 수소, 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 C1-C6알킬, C1-C6알킬-OR" 및 C1-C6알킬-N(R")2로 이루어진 군으로부터 선택됨(여기서 R"은 앞서 정의된 바와 같음)); 또는 (c) -C(O)OH, -S(O)(O)ORe, 또는 -P(O)(ORe)2로 종결된 -OC(O)OH, -OS(O)(O)ORe, -OP(O)(ORe)2, -ORd 또는 -OC(O)-Rd 사슬(여기서 Rd는 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬이고 그리고 Re는 각 경우에 수소로 이루어진 군으로부터 선택되고, Rd는 앞서 정의된 바와 같음)이고; 그리고
R4는 (a) R(여기서 R은 수소, 할로겐, OR'", OC(O)R'", C(O)OR'", C(O)R'", OC(O)OR'", CN, N(R'")2, NC(O)R'", NC(O)OR'", C(O)N(R"')2, NC(O)N(R"')2, 및 SR'"으로 이루어진 군으로부터 선택됨(각 경우에 R'"은 앞서 정의된 바와 같음)); (b) 포화 또는 불포화, 선형, 분지형 또는 환형 C1-C12 알킬-R(여기서 R은 앞서 정의된 바와 같음); (c) R에 의해 임의의 위치에서 더 치환될 수 있는 방향족 고리(여기서 R은 앞서 정의된 바와 같음); 또는 (d) (c)에서 정의된 바와 같이 더 치환될 수 있는 방향족 고리에 의해 선택적으로 종결된 포화 또는 불포화, 선형, 분지형 또는 환형 C1-C12 알킬이다.
특정 실시형태에 있어서, 레졸시놀 및 이의 유도체 및/또는 유사체는 하기 화학식 (XIII)을 갖는 화합물을 포함한다:
Figure pct00014
식 중,
R1은 (a) 7 내지 12개의 탄소 원자의 직선형 또는 분지형 알킬 사슬; (b) -O-R3(여기서 R3은 하나의 페닐기로 선택적으로 치환된 5 내지 9개의 탄소 원자의 직선형 또는 분지형 알킬 사슬임); 또는 (c) -(CH2)n-O-R4(여기서 n은 1 내지 7의 정수이고, 그리고 R4는 1 내지 5개의 탄소 원자의 직선형 알킬 사슬임)이고; 그리고
R2는 10 내지 30개의 탄소 원자를 포함하는 비환형 터페노이드이다.
특정 실시형태에 있어서, 레졸시놀 및 이의 유도체 및/또는 유사체는 화학식 (XIII)을 갖는 화합물을 포함하되, 여기서 R1 및 R2는 다음과 같다:
R1은 1개의 메틸기로 선택적으로 치환된, 5 내지 8개의 탄소 원자의 직선형 알킬 사슬이고; 그리고
R2는, 하나의 -OH로 선택적으로 치환된 게라닐, 및 하나의 -OH로 선택적으로 치환된 파네실이다.
특정 실시형태에 있어서, 레졸시놀 및 이의 유도체 및/또는 유사체는 화학식 (XIII)을 갖는 화합물을 포함하되, 여기서:
R1은 (a) 7 내지 12개의 탄소 원자의 직선형 또는 분지형 알킬 사슬; (b) 하나의 페닐기로 선택적으로 치환된, 5 내지 9개의 탄소 원자의 -O-R3(여기서 R3은 하나의 페닐기로 선택적으로 치환된 직선형 또는 분지형 알킬 사슬임); 또는 (c) -(CH2)n-O-R4(여기서 n은 1 내지 7의 정수이고, R4는 1 내지 5개의 탄소 원자의 직선형 알킬 사슬임)이고; 그리고
R2는 10 내지 30개의 탄소 원자를 포함하는 비환형 터페노이드이되; 단, R1이 아이소노닐인 경우, R2는 게라닐이 아니다.
특정 실시형태에 있어서, 레졸시놀 및 이의 유도체 및/또는 유사체는 화학식 (XIII)을 갖는 화합물을 포함하되, 여기서 R1은 (a) 7 내지 12개의 탄소 원자의 직선형 또는 분지형 알킬; (b) -O-R3의 기(여기서 R3은 5 내지 9개의 탄소 원자의 직선형 또는 분지형 알킬, 또는 페닐기에 의해 말단 탄소 원자로 치환된 직선형 또는 분지형 알킬임); 또는 (c) 기 -(CH2)n-O-알킬(여기서 n은 1 내지 7의 정수이고, 알킬기는 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유함)이다.
특정 실시형태에 있어서, 레졸시놀 및 이의 유도체 및/또는 유사체는 화학식 (XIII)의 화합물을 포함하되, 여기서 R2는 비환형 터페노이드 탄소 사슬, 예컨대, 게라닐, 파네실, 및 관련된 비환형 터펜 및 이들의 이성질체뿐만 아니라 기타 비환형 파라핀성 또는 올레핀성 탄소 사슬이다.
특정 실시형태에 있어서, 레졸시놀 및 이의 유도체 및/또는 유사체는 화학식 (XIII)의 화합물을 포함하되, 여기서 R1은 다이메틸헵틸이고 R2는 게라닐이다.
특정 실시형태에 있어서, 덱산아비놀 화합물 및 이의 유도체 및/또는 유사체는 하기 화학식 (XIV):
Figure pct00015
를 갖고 그리고 (3S, 4S) 입체 배치를 갖고 (3R,4R) 거울상 이성질체에 비해서 적어도 99.90%의 거울상이성질체 과잉으로 있는, 높은 거울상이성질체 순도의 화합물을 포함한다.
특정 실시형태에 있어서, 칸나비미메틱 지질 아마이드 화합물 및 이의 유도체 및/또는 유사체는 하기 화학식 (XV)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00016
식 중,
X는 C = O 및 NH로 이루어진 군 중 하나이고, Y는 그 군 중 다른 하나이다. 다른 방식으로 표현하면, X는 C = O일 수 있고 Y는 NH일 수 있거나, 또는 Y는 C = O일 수 있고 X는 NH일 수 있지만, X와 Y 둘 다는 동일한 기가 아닐 수 있다.
R1은 H 또는 알킬기이다. 특정 실시형태에 있어서, R1은 H, CH3, 또는 (CH3)2이고;
R2는 알킬, 치환된 알킬, 알켄일 또는 알킨일기이다. 특정 실시형태에 있어서, R2는 CH(R) CH2Z, CH2CH(R)Z, 또는 CH(R)(CH2)nCH2Z이고; R은 H, CH, CH3, CHCH, CH2CF3, 또는 (CH3)2이며; Z는 H, 할로겐, N3, NCS, 또는 OH이고; 그리고 n은 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
R3은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 알킬아릴, O-알킬, O-알킬아릴, 환형 및 복소환형 기이다. O-알킬 및 O-알킬아릴은 아난다마이드 부분 상의 탄소 원자와 치환기 사이에 산소 원자가 개재된 기를 지칭한다. 이러한 R3기의 예는 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 알킬사이클로헥실, 알킬사이클로펜틸, 피페리딘일, 몰폴린일 및 피리딘일을 포함한다. 특정 실시형태에 있어서, R3은 n-C5H10Z', n-C6H12Z', n-C7H14Z', 또는 1',1'-C(CH3)2(CH2)5 CH2Z'이고; Z'은 H, 할로겐, CN, N3, NCS 또는 OH이다.
특정 실시형태에 있어서, 칸나비미메틱 지질 아마이드 화합물 및 이의 유도체 및/또는 유사체는 하기 화학식 (XVI)을 갖는 화합물을 포함한다:
Figure pct00017
식 중,
Y는 C = O 및 NH로 이루어진 군 중 하나이고 X는 그 군 중 다른 하나이다.
R1은 H 또는 알킬기이다. 특정 실시형태에 있어서, R1은 H, CH3, 또는 (CH3)2이다.
R2는 알킬, 치환된 알킬, 알켄일, 알킨일, O-알킬, 환형, 다환형 또는 복소환형 기이다. 특정 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00018
;
CH=CH2, CH=C(CH3)2, C≡CH, CH2OCH3, CH(R)(CH2)nCH2Z, 또는 CH2CH(R)(CH2)nZ이고; R은 H, CH3 또는 (CH3)2이며; Z는 H, 할로겐, N3, NCS, OH 또는 OAc이고; 그리고 n은 0, 1 또는 2이며; 그리고
R3은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 알킬아릴, O-알킬, O-알킬아릴, 환형 또는 복소환형 기이다. 특정 실시형태에 있어서 R3은 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 알킬사이클로헥실, 알킬사이클로펜틸, 피페리딘일, 몰폴린일 및 피리딘일을 포함한다. 특정 실시형태에 있어서, R3은 n-C5H10Z', n-C6H12Z', n-C7H14Z' 또는 1',1'-C(CH3)2CH2)5 CH2Z'이고; Z'은 H, 할로겐, CN, N3, NCS 또는 OH이다.
특정 실시형태에 있어서, 나빌론 및 이의 유도체 및/또는 유사체는 하기 화학식 (XVII)을 갖는 화합물을 포함한다:
Figure pct00019
식 중,
R1 내지 R36은 독립적으로 수소 및 중수소로 이루어진 군으로부터 선택된다. 나빌론 유도체 및/또는 유사체는, R1 내지 R36 중 적어도 하나가 중수소를 포함하는 화합물을 지칭할 수 있다. 나빌론의 화학 구조에 대해서는, 도 4를 참조한다.
식물계 제형 및 합성 칸나비노이드 제형은 신속한 개시를 초래하는 담체, 예컨대, 개질된 아미노산, 계면 활성제, 세제, 아존, 피롤리돈, 글리콜 또는 담즙산염을 포함한다. 아미노산은 적어도 하나의 유리 아민기를 갖는 임의의 카복실산이고, 이는 천연, 비-천연 및 합성 아미노산을 포함한다. 폴리 아미노산은, 연결될 수 있는 다른 기에 의해 형성된 결합, 예를 들어 에스터, 무수물, 또는 무수물 연결에 의해 연결된 둘 이상의 아미노산 또는 펩타이드이다. 펩타이드는 펩타이드 결합에 의해 연결된 둘 이상의 아미노산이다. 펩타이드는 2개의 아미노산을 갖는 다이펩타이드로부터 수백개의 아미노산을 갖는 폴리펩타이드까지 길이가 다양할 수 있다. 문헌[Chambers Biological Dictionary, editor Peter M. B. Walker, Cambridge, England:Chambers Cambridge, 1989, page 215] 참조. 다이-펩타이드, 트라이-펩타이드, 테트라-펩타이드, 및 펜타-펩타이드가 사용될 수도 있다.
개질된 아미노산인 담체는 아실화된 지방산 아미노산(FA-aa) 또는 이의 염을 포함하고, 이들은 전형적으로 아미노산 또는 이의 에스터를 아실화 또는 설폰화에 의해 개질함으로써 제조된다. 아실화된 지방산 아미노산은 N-아실화된 FA-aa 또는 그의 알파 아미노기에서 지방산으로 아실화된 아미노산을 포함한다.
예시적 N-아실화된 지방 아미노산 염은 나트륨 N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노]카프릴레이트(SNAC)를 포함한다. SNAC에 대한 다른 명칭은 나트륨-N-살리실로일-8-아미노카프릴레이트, 모노나트륨 8-(N-살리실로일아미노) 옥타노에이트, N-(살리실로일)-8-아미노옥탄산 모노나트륨염, 모노나트륨 N-{8-(2-하이드록시벤조일)아미노}옥타노에이트, 또는 나트륨 8-[(2-하이드록시벤조일)아미노]옥타노에이트를 포함한다. SNAC를 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00020
SNAC의 염이 담체로서 사용될 수도 있다.
특정 실시형태에 있어서, 담체는 하기를 포함한다:
Figure pct00021
.
특정 실시형태에 있어서, 담체는 N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노]카프릴산(NAC)을 포함한다.
담체의 다른 형태는 하기를 포함한다:
Figure pct00022
여기서, X 및 Z는 독립적으로 H, 1가 양이온, 2가 금속 양이온, 또는 유기 양이온이다. 1가 양이온의 예는 나트륨 및 칼륨을 포함한다. 2가 양이온의 예는 칼슘 및 마그네슘을 포함한다. 유기 양이온의 예는 암모늄 및 테트라메틸암모늄을 포함한다.
예시적 개질된 아미노산, 예컨대, N-아실화된 FA-aa는, 화합물 I 내지 XXXV로서 제공된다(도 5 참조). 이들 화합물 및 다른 N-아실화된 FA-aa의 염이 담체로서 사용될 수도 있다.
많은 화합물이 본 개시내용에 기초하여 당업자의 기술 내의 방법에 의해 아미노산으로부터 쉽게 제조될 수 있다. 예를 들어, 화합물 I 내지 Ⅶ은 아미노부티르산으로부터 유래된다. 화합물 Ⅷ 내지 X 및 XXXI 내지 XXIIV은 아미노카프로산으로부터 유래된다. 화합물 XI 내지 XXVI 및 XXXV는 아미노카브릴산으로부터 유래된다. 예를 들어, 상기 개질된 아미노산 화합물은, 단일 아미노산을, 아미노산 중에 존재하는 유리 아미노 잔기와 반응하여 아마이드를 형성하는 적절한 개질제와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 당업자에게 알려진 바와 같이, 보호기를 사용하여 원치않는 부반응을 피할 수 있다.
아미노산을 금속 수산화물, 예를 들어 수산화나트륨 또는 수산화칼륨의 알칼리 수용액 중에 용해시키고, 5℃ 내지 70℃, 바람직하게는 10℃ 내지 40℃ 범위의 온도에서, 1시간 내지 4시간, 바람직하게는 2.5시간의 기간 동안 가열할 수 있다. 아미노산 중의 NH2기 1 당량당 알칼리의 사용량은 일반적으로 1.25 내지 3 m㏖, 바람직하게는 NH2 1 당량당 1.5 내지 2.25 m㏖이다. 용액의 pH는 일반적으로 8 내지 13의 범위, 바람직하게는 10 내지 12의 범위이다.
그 후, 적절한 아미노산 개질제를 교반하며 아미노산 용액에 첨가한다. 혼합물의 온도를 일반적으로 5℃ 내지 70℃, 바람직하게는 10℃ 내지 40℃의 범위의 온도에서, 1 내지 4시간의 범위의 기간 동안 유지한다. 아미노산의 양에 대한 아미노산 개질제의 사용량은, 아미노산 중의 총 유리 NH2의 몰수를 기준으로 한 것이다. 일반적으로, 아미노산 개질제는, 아미노산 중의 총 NH2기 1 당량당, 0.5 내지 2.5 몰 당량, 바람직하게는 0.75 내지 1.25 당량의 범위의 양으로 사용된다.
pH가 2 내지 3에 도달할 때까지, 혼합물의 pH를 적합한 산, 예를 들어, 농축된 염산으로 조정함으로써 반응을 중지시킨다. 혼합물을 실온에서 정치시켜 분리하여, 투명한 상부층 및 백색 또는 회백색 침전물을 형성한다. 상부층을 폐기하고, 여과 또는 경사분리(decantation)에 의해 저부층으로부터 개질된 아미노산을 수집한다. 이어서, 미정제 개질된 아미노산을 9 내지 13, 바람직하게는 11 내지 13의 범위의 pH에서 수중에 용해시킨다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 여과액을 진공에서 건조시킨다. 개질된 아미노산의 수율은 일반적으로 30 내지 60%의 범위, 또한 통상적으로는 45%이다.
요망되는 경우, 예를 들어 아미노산 화합물의 벤질, 메틸, 또는 에틸 에스터와 같은 아미노산 에스터를 사용하여, 개질된 아미노산을 제조할 수 있다. 적합한 유기 용매, 예컨대, 다이메틸폼아마이드, 피리딘, 또는 테트라하이드로퓨란 중에 용해된 아미노산 에스터를 5℃ 내지 70℃의 범위, 바람직하게는 25℃의 온도에서, 7 내지 24시간의 범위의 기간 동안 적절한 아미노산 개질제와 반응시킬 수 있다. 아미노산 에스터에 대한 아미노산 개질제의 사용량은, 아미노산에 대해 위에서 기재된 것과 동일하다. 이 반응은, 예를 들어, 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필에틸아민과 같은 염기와 함께 또는 염기 없이 수행될 수 있다.
그 후, 반응 용매를 음압 하에 제거하고, 개질된 아미노산 에스터를, 50℃ 내지 80℃ 범위, 바람직하게는 70℃의 온도에서, 에스터기를 가수분해시키고 유리 카복실기를 갖는 개질된 아미노산을 형성하기에 충분한 기간 동안, 적합한 알칼리 용액, 예를 들어 1N 수산화나트륨으로 가수분해시킴으로써 에스터 작용기를 제거한다. 이어서, 가수분해 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 예를 들어, 수성 25% 염산 용액으로, 2 내지 2.5 범위의 pH로 산성화시킨다. 개질된 아미노산이 용액으로부터 침전되고, 이를 통상적 수단, 예컨대, 여과 또는 경사분리에 의해 회수한다. 벤질 에스터는 전이 금속 촉매를 사용한 유기 용매 중에서의 수소화에 의해 제거할 수 있다.
개질된 아미노산은 재결정화에 의해 또는 고체 칼럼 지지체 상에서의 분별분리에 의해 정제시킬 수 있다. 적합한 재결정화 용매 시스템은 아세토나이트릴, 메탄올 및 테트라하이드로퓨란을 포함한다. 분별분리는, 이동 상으로서 메탄올/n-프로판올 혼합물을 사용하여 적합한 고체 칼럼 지지체, 예컨대, 알루미나 상에서; 이동 상으로서 트라이플루오로아세트산/아세토나이트릴 혼합물을 사용하여 역상 칼럼 지지체 상에서; 또한 이동 상으로서 물을 사용하여 이온 교환 크로마토그래피로 수행할 수 있다. 음이온 교환 크로마토그래피가 수행되는 경우, 바람직하게는 후속되는 0 내지 500mM 염화나트륨 구배가 사용된다.
특정 실시형태에 있어서, 하기 화학식을 갖는 개질된 아미노산:
Figure pct00023
(여기서, Y는
Figure pct00024
또는 SO2이고;
R1은 C3-C24 알킬렌, C2-C20 알켄일렌, C2-C20 알킨일렌, 사이클로알킬렌 또는 방향족, 예컨대, 아릴렌이며;
R2는 수소, C1-C4 알킬 또는 C2-C4 알켄일이고;
R3은 C1-C7 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 아릴, 티에닐, 피롤로 또는 피리딜이며,
R3은 선택적으로 하나 이상의 C1-C5 알킬기, C2-C4 알켄일기, F, Cl, OH, OR1, SO2, COOH, COOR1 또는 SO3H로 치환됨)
은, 수중에서, 그리고 화학식
Figure pct00025
를 갖는 염기 락탐의 존재 하에, 화학식 R3 --Y--X(여기서, Y, R1, R2, 및 R3은 상기와 같고, X는 이탈기임)를 갖는 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 화학식에 나타낸 바와 같은 락탐은, 예를 들어, 문헌[Olah et al., Synthesis, 537-538 (1979)]에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
특정 실시형태에 있어서, 개질된 아미노산은 또한, 그의 알파 아미노기에서 지방산으로 아실화된 아미노산을 포함하고, 이는 일반 화학식 A-X로 표시될 수 있으며, 여기서, A는 알파-아미노산 잔기이고, X는 아실화에 의해 A의 알파-아미노기에 부착된 지방산이다. 아미노산은 양이온성 및 비-양이온성 아미노산을 포함한다. 특정 실시형태에 있어서 용어 "비-양이온성 아미노산"은 비-극성 소수성 아미노산, 극성 비-대전된 아미노산, 및 극성 산성 아미노산으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산을 지칭한다. 특정 실시형태에 있어서 본 명세서에서 사용되는 "비-양이온성 아미노산"은 알라닌(Ala), 발린(Val), 류신(Leu), 이소류신(Ile), 페닐알라닌(Phe), 트립토판(Trp), 메티오닌(Met), 프롤린(Pro), 사르코신, 글리신(Gly), 세린(Ser), 트레오닌(Thr), 시스테인(Cys), 티로신(Tyr), 아스파라긴(Asn), 및 글루타민(Gln), 아스파르트산(Asp) 및 글루탐산(Glu)으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산을 지칭한다.
특정 실시형태에 있어서, 아실화된 FA-aa는 비-극성 소수성 아미노산의 알파 아미노산 잔기를 포함한다. 특정 실시형태에 있어서, 아실화된 FA-aa는 일반 화학식 A-X(여기서, A는 비-극성 소수성 아미노산의 아미노산 잔기이고, X는 아실화에 의해 A의 알파-아미노기에 부착된 지방산임)로 표시될 수 있다. 특정 실시형태에 있어서, 본 명세서에서 사용되는 "비-극성 소수성 아미노산"은 당업자에 의해 사용되는 아미노산의 범주화를 지칭한다. 특정 실시형태에 있어서, 용어 "비-극성 소수성 아미노산"은 Ala, Val, Leu, Ile, Phe, Trp, Met, Pro 및 사르코신으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산을 지칭한다.
특정 실시형태에 있어서, 아실화된 FA-aa는 극성 비-대전된 아미노산의 아미노산 잔기를 포함한다. 특정 실시형태에 있어서, 아실화된 FA-aa는 일반 화학식 A-X(여기서, A는 극성 비-대전된 아미노산의 아미노산 잔기이고, X는 아실화에 의해 A의 알파-아미노기에 부착된 지방산임)로 표시될 수 있다. 특정 실시형태에 있어서, 본 명세서에서 사용되는 용어 "극성 비-대전된 아미노산"은 당업자에 의해 사용되는 아미노산의 범주화를 지칭한다. 특정 실시형태에 있어서, 용어 "극성 비-대전된 아미노산"은 Gly, Ser, Thr, Cys, Tyr, Asn 및 Gln으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산을 지칭한다.
특정 실시형태에 있어서, 아실화된 FA-aa는 극성 산성 아미노산의 아미노산 잔기를 포함한다. 특정 실시형태에 있어서, 아실화된 FA-aa는 일반 화학식 A-X(여기서, A는 극성 산성 아미노산의 아미노산 잔기이고, X는 아실화에 의해 A의 알파-아미노기에 부착된 지방산임)로 표시될 수 있다. 특정 실시형태에 있어서, 본 명세서에서 사용되는 용어 "극성 산성 아미노산"은 당업자에 의해 사용되는 아미노산의 범주화를 지칭한다. 특정 실시형태에 있어서, 용어 "극성 산성 아미노산"은 Asp 및 Glu로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산을 지칭한다.
특정 실시형태에 있어서, 아실화된 FA-aa의 아미노산 잔기는 유전 암호에 의해 코딩되지 않는 아미노산의 아미노산 잔기를 포함한다. 아실화에 의한 아미노산의 개질은, 아미노산의 유리 알파-아미노기와 반응하는 당업계에 공지된 아실화제를 사용하여 쉽게 수행될 수 있다.
특정 실시형태에 있어서, 본 명세서에서 알파-아미노산 또는 알파-아미노산 잔기는 달리 언급되지 않는 한 L-형태로 존재한다.
특정 실시형태에 있어서, 아미노산 잔기는 유리산 형태 및/또는 이의 염, 예컨대, 이의 나트륨(Na+)염으로 존재한다.
아실화된 FA-aa의 예시적 실시형태는 하기 일반적 Fa-aa 화학식 I 또는 이의 염으로 표시될 수 있다:
Figure pct00026
식 중, R1은 5 내지 19개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 또는 아릴기이고; R2는 H(즉, 수소), CH3(즉, 메틸기)이거나, 또는 (CH2)3기를 통해서 R4에 공유 부착되고; R3은 H이거나 또는 존재하지 않고; R4는 아미노산 곁사슬이거나, 또는 (CH2)3기를 통해서 R2에 공유 부착된다.
FA-aa는 5 내지 19개의 탄소 원자로 이루어진 치환된 또는 비치환된 알킬기를 포함하는 지방산으로 아실화될 수 있다. 특정 실시형태에 있어서, 알킬기는 5 내지 17개의 탄소 원자로 이루어진다. 특정 실시형태에 있어서, 알킬기는 5 내지 15개의 탄소 원자로 이루어진다. 특정 실시형태에 있어서, 알킬기는 5 내지 13개의 탄소 원자로 이루어진다. 특정 실시형태에 있어서, 알킬기는 6개의 탄소 원자로 이루어진다.
특정 실시형태에 있어서, 아실화된 FA-aa는 장내 pH값에서, 특히 pH 5.5 내지 8.0의 범위, 예컨대, pH 6.5 내지 7.0의 범위에서 가용성이다. 특정 실시형태에 있어서, 아실화된 FA-aa는 pH 9.0 미만에서 가용성이다.
특정 실시형태에 있어서, 아실화된 FA-aa는 적어도 5㎎/㎖의 용해도를 갖는다. 특정 실시형태에 있어서, 아실화된 FA-aa는 적어도 10㎎/㎖의 용해도를 갖는다. 특정 실시형태에 있어서, 아실화된 FA-aa는 적어도 20㎎/㎖의 용해도를 갖는다. 특정 실시형태에 있어서, 아실화된 FA-aa는 적어도 30㎎/㎖의 용해도를 갖는다. 특정 실시형태에 있어서, 아실화된 FA-aa는 적어도 40㎎/㎖의 용해도를 갖는다. 특정 실시형태에 있어서, 아실화된 FA-aa는 적어도 50㎎/㎖의 용해도를 갖는다. 특정 실시형태에 있어서, 아실화된 FA-aa는 적어도 60㎎/㎖의 용해도를 갖는다. 특정 실시형태에 있어서, 아실화된 FA-aa는 적어도 70㎎/㎖의 용해도를 갖는다. 특정 실시형태에 있어서, 아실화된 FA-aa는 적어도 80㎎/㎖의 용해도를 갖는다. 특정 실시형태에 있어서, 아실화된 FA-aa는 적어도 90㎎/㎖의 용해도를 갖는다. 특정 실시형태에 있어서, 아실화된 FA-aa는 적어도 100㎎/㎖의 용해도를 갖는다. 특정 실시형태에 있어서, 아실화된 FA-aa의 용해도는 37℃에서 FA-aa의 pKa 1 단위 초과 또는 미만의 pH값에서 수용액 중에서 측정된다. 특정 실시형태에 있어서, 아실화된 FA-aa의 용해도는 37℃에서 pH 8에서 수용액 중에서 측정된다. 특정 실시형태에 있어서, 아실화된 FA-aa의 용해도는 37℃에서 FA-aa의 pl 1 단위 초과 또는 미만의 pH값에서 수용액 중에서 측정된다. 특정 실시형태에 있어서, 아실화된 FA-aa의 용해도는 37℃에서 FA-aa의 pl 1 단위 초과 또는 미만의 pH값에서 수용액 중에서 측정되고, 여기서 상기 FA-aa는 반대 전하를 갖는 2개 이상의 이온화가능기를 갖는다. 특정 실시형태에 있어서, FA-aa의 용해도는 37℃에서 pH 8. 0에서 수성 50mM 인산나트륨 완충제 중에서 측정된다.
특정 실시형태에 있어서, 아실화된 FA-aa는 화학식 (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (l), (m), (n), (o), (p), (q) 및 (r)(여기서, R1은 5 내지 19개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기이고, R2는 H(즉, 수소) 또는 CH3(즉, 메틸기)이고, R3은 H임); 또는 이의 염 또는 유리산 형태로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (l), (m), (n), (o), (p), (q) 및 (r)은 도 6에 제공되어 있다.
특정 실시형태에 있어서, 아실화된 FA-aa는 나트륨 N-도데카노일 알라니네이트, N-도데카노일-L-알라닌, 나트륨 N-도데카노일 이소류시네이트, N-도데카노일-L-이소류신, 나트륨 N-도데카노일 류시네이트, N-도데카노일-L-류신, 나트륨 N-도데카노일 메티오니네이트, N-도데카노일-L-메티오닌, 나트륨 N-도데카노일 페닐알라니네이트, N-도데카노일-L-페닐알라닌, 나트륨 N-도데카노일 프롤리네이트, N-도데카노일-L-프롤린, 나트륨 N-도데카노일 트립토파네이트, N-도데카노일-L-트립토판, 나트륨 N-도데카노일 발리네이트, N-도데카노일-L-발린, 나트륨 N-도데카노일 사르코시네이트, N-도데카노일-L-사르코신, 나트륨 N-올레오일 사르코시네이트, 나트륨 N-데실 류신, 나트륨 N-데카노일 알라니네이트, N-데카노일-L-알라닌, 나트륨 N-데카노일 류시네이트, N-데카노일-L-류신, 나트륨 N-데카노일 페닐알라니네이트, N-데카노일-L-페닐알라닌, 나트륨 N-데카노일 발리네이트, N-데카노일-L-발린, 나트륨 N-데카노일 이소류시네이트, N-데카노일-L-이소류신, 나트륨 N-데카노일 메티오니네이트, N-데카노일-L-메티오닌, 나트륨 N-데카노일 프롤리네이트, N-데카노일-L-프롤린, 나트륨 N-데카노일 트레오니네이트, N-데카노일-L-트레오닌, 나트륨 N-데카노일 트립토파네이트, N-데카노일-L-트립토판, 나트륨 N-데카노일 사르코시네이트, N-데카노일-L-사르코신, N-도데카노일 아스파라기네이트, N-도데카노일-L-아스파라긴, 나트륨 N-도데카노일 아스파르트산, N-도데카노일-L-아스파르트산, 나트륨 N-도데카노일 시스테이네이트, N-도데카노일-L-시스테인, 나트륨 N-도데카노일 글루타미네이트, N-도데카노일-L-글루타민, 나트륨 N-도데카노일 글리시네이트, N-도데카노일-L-글리신, 나트륨 N-도데카노일 세리네이트, N-도데카노일-L-세린, 나트륨 N-도데카노일 트레오니네이트, N-도데카노일-L-트레오닌, 나트륨 N-도데카노일 티로시네이트, N-도데카노일-L-티로신, 나트륨 N-데카노일 아스파라기네이트, N-데카노일-L-아스파라긴, 나트륨 N-데카노일 아스파르트산, N-데카노일-L-아스파르트산, 나트륨 N-데카노일 시스테이네이트, N-데카노일-L-시스테인, 나트륨 N-데카노일 글루타미네이트, N-데카노일-L-글루타민, 나트륨 N-데카노일 글리시네이트, N-데카노일-L-글리신, 나트륨 N-데카노일 세리네이트, N-데카노일-L-세린, 나트륨 N-데카노일 티로시네이트, N-데카노일-L-티로신, 나트륨 N-도데카노일 아스파라기네이트, 나트륨 N-도데카노일 글루탐산, N-도데카노일-L-글루탐산, 나트륨 N-데카노일 글루탐산, N-데카노일-L-글루탐산, 아미소프트(Amisoft) HS-11 P(나트륨 스테아로일 글루타메이트, 아미소프트 MS-11(나트륨 미리스토일 글루타메이트), 아미소프트 LS-11(나트륨 도데카노일 글루타메이트), 아미소프트 CS-11(나트륨 코코일 글루타메이트), 나트륨 N-코코일 글루타메이트, 아미소프트 HS-11 P, 아미소프트 HS-11 P(나트륨 N-스테아로일 글루타메이트), (나트륨 N-미리스토일 글루타메이트)),(나트륨 N-도데카노일 글루타메이트), 및 아미소프트 HS-11 P 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있다.
이하의 아실화된 FA-aa는 상업적으로 입수 가능하다:
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특정 실시형태에 있어서 용어 "지방산 N-아실화된 아미노산", "지방산 아실화된 아미노산", 또는 "아실화된 아미노산"은 본 명세서에서 호환 가능하게 사용되고, 알파-아미노기에서 지방산으로 아실화된 아미노산을 지칭한다.
특정 실시형태는 낮은 용해도, 또는 매우 낮은 용해도를 갖는 식물성 물질을 활용한다. 특정 실시형태는 본질적으로 수 불용성인 식물성 물질을 활용한다. 특정 실시형태에 있어서, 수용해도는 용질 1부의 용해를 위해 필요한 물의 양에 따라 미국 약전(USP 32)에 의해 하기와 같이 낮은 용해도 내지 0으로 정의된다: 낮은 용해도: 용질 1부의 용해를 위해 100 내지 1000부의 물이 필요; 매우 낮은 용해도: 1000 내지 10,000부의 물이 필요; 본질적으로 수 불용성: 10,000부 초과의 물이 필요. 그러나, 염기성 pH에서, SNAC 및 다른 개질된 아미노산 및 본 명세서에 기재된 FA-aa는 수용해도이다. 따라서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 투여 이득은 합당하게 예측될 수 없었다. 특정 실시형태에 있어서, 매우 낮은 용해도는 1 ㎎/㎖ 미만, 0.1 ㎎/㎖ 미만, 또는 0.01 ㎎/㎖ 미만의 수용해도 또는 수용액 중의 용해도를 지칭할 수 있다.
특정 실시형태에 있어서, N-아실화된 지방 아미노산은 흡수 증강제로서 작용하고, 이로써 투여 이득을 생성한다. 흡수 증강제는 위장 흡수를 촉진시키는 화합물을 지칭한다. 흡수 증강제는, 흡수 증강제를 포함하지 않는 제형에 비해, 위장관 내에서의 약물의 용해도를 개선시키거나 또는 막 침투를 향상시킴으로써 약물 흡수를 개선시킬 수 있다. 흡수 증강제의 추가의 예는 계면활성제, 세제, 아존, 피롤리돈, 글리콜 또는 담즙산염을 포함한다.
특정 실시형태에 있어서, N-아실화된 지방 아미노산은 생체이용률 증강제로서 작용한다. 생체이용률은 대상체에 의해 실제로 흡수되어 혈류에 도달하는 활성 성분의 분율을 지칭한다. 특정 실시형태에 있어서, 생체이용률 증강제는, 생체이용률 증강제를 포함하지 않는 제형에 비해, 혈류 중의 활성 성분의 분율을 증가시키거나, 또는 시간상 보다 조기에 혈류 중의 활성 성분이 검출되게 한다.
특정 실시형태에 있어서, 흡수 증강제 및/또는 생체이용률 증강제에 의해 생성되는 추가의 투여 이득은, 흡수 증강제 및/또는 생체이용률 증강제의 포함하는 것을 제외하고는 모든 측면에서 동일, 유사한 것에 기초한 대조군 식물계 조성물 또는 경구 제형에 비해, 보다 신속한 작용 개시, 보다 높은 피크 농도, 피크 농도에 도달할 때까지의 보다 빠른 시간, 주관적 치료 효능 증가, 및/또는 객관적 치료 효능 증가를 포함한다.
흡수 증강제 및/또는 생체이용률 증강제(예컨대, 또한 특정 실시형태에 있어서, N-아실화된 지방 아미노산)을 활용하는 실시형태가 유리할 수 있는데, 이는 다양한 생리학적 병태를 해결하도록 디자인된 많은 경구 식물계 조성물이 지연된 작용 개시, 및 낮은 생체이용률을 특징으로 하므로 부적절하기 때문이다. 지연된 작용 개시는 신속 치료 효과를 요구하는 임상적 징후(예를 들어 통증 및 편두통)에서 도전 과제이며; 낮은 생체이용률은 환자가 대안적 투약 형태(예를 들어 스모킹, 베이핑(vaping))에 의해 요구되는 것에 비해 현저히 더 높은 투약량을 섭취할 것을 요구한다. 본 명세서에 개시된 특정 실시형태는 개선된 생체이용률 및 치료 효과의 개시에 도달하기까지 시간이 더 짧은 식물계 조성물 경구 제형을 제공한다.
나타낸 바와 같이, 본 명세서에 개시된 특정 실시형태는 또한 적어도 1종의 서방성 시스템을 포함함으로써 연장된 작용을 제공한다. 서방성 시스템은 서방성 시스템이 없는 비교 가능한 제형보다 더 긴 시간기간 동안 혈류에서 활성 성분의 분획을 유지시킴으로써 그리고/또는 서방성 시스템이 없는 비교 가능한 제형보다 더 긴 시간 기간 동안 치료적 또는 생리학적 효과를 유지시킴으로써 투여 유익을 생성할 수 있다.
정제 및 입자를 제형화하는 재료 및 방법에 관한 이하의 설명은, 정제를 제조하든 입자를 제조하든 호환 가능하게 적용될 수 있다. 즉, 달리 문맥이 명확하게 기술하지 않는 한, 정제를 제조하는 재료 및 방법의 설명은 입자의 제조에 적용될 수 있고, 입자를 제조하는 재료 및 방법의 설명은 정제의 제조에 적용될 수 있다.
방출-조절 매트릭스. 특정 실시형태에 있어서, 연장된 작용 재료는 매트릭스를 형성하고 수성 매체에서 목적하는 속도로 식물성 물질 및/또는 합성 칸나비노이드의 방출을 허용하는 재료이다. 방출-조절 매트릭스 재료는 목적하는 시험관내 및/또는 생체내 방출속도를 달성하도록 선택될 수 있다. 이들 실시형태에 있어서, 식물성 물질 및/또는 합성 칸나비노이드는 매트릭스 내에 매립된다.
방출-조절 매트릭스 재료는 친수성 및/또는 소수성 중합체일 수 있다. 방출-조절 매트릭스 재료는, 예를 들어, 아크릴 중합체, 왁스, 알킬셀룰로스, 셸락, 제인, 수소화된(즉, 수소첨가된) 식물성 오일, 수소화된 피마자 오일, 및 상기 재료 중 1종 이상을 포함하는 조합물을 포함한다.
적합한 아크릴 중합체는, 예를 들어, 아크릴산 및 메타크릴산 공중합체, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 사이아노에틸 메타크릴레이트, 에톡시에틸 메타크릴레이트, 글리시딜 메타크릴레이트 공중합체, 메타크릴산 알킬아마이드 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산), 폴리(메타크릴산 무수물), 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리아크릴아마이드, 폴리메타크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 전술한 중합체들 중 1종 이상을 포함하는 조합물을 포함한다.
적합한 개질된 셀룰로스는, 예를 들어, 알킬 셀룰로스 및 하이드록시알킬 셀룰로스를 포함한다. 알킬 셀룰로스는, 예를 들어, 메틸 셀룰로스 및 에틸 셀룰로스를 포함한다. 하이드록시알킬 셀룰로스는, 예를 들어, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필프로필 셀룰로스 및 하이드록시프로필부틸 셀룰로스를 포함한다. 당업자라면, 다른 알킬 또는 하이드록시알킬 셀룰로스 중합체를 포함하는 다른 셀룰로스 중합체가 에틸 셀룰로스 및/또는 하이드록시알킬 셀룰로스의 일부 또는 전부 대신에 치환될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
다른 적합한 소수성 재료는 다소 현저한 소수성 경향을 가진 수-불용성이다. 특정 실시형태에 있어서, 소수성 재료는 30℃ 내지 200℃, 특정 실시형태에 있어서 45℃ 내지 90℃의 융점을 가질 수 있다. 소수성 재료는 천연 및/또는 합성 왁스, 지방 알코올(예컨대, 라우릴, 미리스틸, 스테아릴, 세틸 또는 세토스테아릴 알코올), 지방산, 예컨대, 지방산 에스터, 지방산 글리세라이드(모노-, 다이- 및 트라이-글리세라이드), 수소화 지방, 탄화수소, 노멀 왁스, 스테아르산, 스테아릴 알코올, 탄화수소 골격을 가진 소수성 재료 및 친수성 재료, 및 전술한 재료들 중 1종 이상을 포함하는 조합물을 포함할 수 있다. 적합한 왁스는 밀랍, 글리코왁스, 피마자 왁스, 카루나우바 왁스 및 왁스 유사 물질, 예컨대, 통상 실온에서 고체이고 30℃ 내지 100℃의 융점을 가진 재료, 및 전술한 왁스 중 1종 이상을 포함하는 조합물을 포함한다.
특정 실시형태에 있어서, 방출-조절 매트릭스 재료는 가소화성, 장쇄(예컨대, C8 내지 C50, 또는 C12 내지 C40), 치환된 또는 비치환된 탄화수소, 예컨대, 지방산, 지방 알코올, 지방산의 글리세릴 에스터, 미네랄 및 식물성 오일, 왁스, 및 전술한 재료들 중 1종 이상을 포함하는 조합물을 포함할 수 있다. 특정 실시형태에 있어서, 25℃ 내지 90℃의 융점을 갖는 탄화수소가 사용될 수 있다. 이들 장쇄 탄화수소 재료 중에서, 특정 실시형태에 있어서, 지방(지방족) 알코올이 사용될 수 있다. 경구 제형은 최대 60 중량%의 적어도 1종의 가소화성(digestible), 장쇄 탄화수소를 포함할 수 있다. 특정 실시형태에 있어서, 경구 제형은 최대 60 중량%의 적어도 1종의 폴리알킬렌 글리콜을 포함할 수 있다.
특정 실시형태에 있어서, 방출-조절 매트릭스 재료는 폴리락트산, 폴리글리콜산 또는 락트산과 글리콜산의 공중합체를 포함할 수 있다.
특정 실시형태에 있어서, 방출-조절 매트릭스 재료는 고-점도 HPMC 및 저-점도 HPMC를 포함한다. 특정 실시형태에 있어서, 고-점도 HPMC는 80,000 cps 내지 120,000 cps의 범위에 있고, 특정 실시형태에 있어서 100,000 cps이다. 특정 실시형태에 있어서, 저-점도 HPMC는 2,000 cps 내지 20,000 cps의 범위, 특정 실시형태에 있어서, 4,000 cps일 수 있다. 특정 실시형태에 있어서, 고-점도 HPMC와 저-점도 HPMC 간의 중량비는 10:1 내지 1:1일 수 있다. 특정 실시형태에 있어서, 고-점도 HPMC와 저-점도 HPMC 간의 중량비는 2.6:1 내지 1:1일 수 있다.
특정 실시형태에 있어서, 방출-조절 매트릭스 재료는 80,000 cps 내지 120,000 cps의 점도를 가진 고-점도 HPMC 및 2,000 cps 내지 20,000 cps의 점도를 가진 저-점도 HPMC를 10:1 내지 1:1의 범위의 중량비로 혼합함으로써 제조될 수 있다.
각종 가교도 및 결합능의 범위를 가진 이온교환수지가 또한 방출-조절 매트릭스를 작성하는데 사용될 수 있다. 특정 실시형태에 있어서, 경구 제형은 식물성 물질 및/또는 합성 칸나비노이드/이온교환수지 코어 또는 복합체를 형성하기 위하여 온교환수지를 식물성 물질 및/또는 합성 칸나비노이드와 접촉시킴으로써 제조될 수 있다.
전형적으로 적합한 이온교환수지는 이온교환수지 입자의 형태이다. 이온-교환수지이온-교환수지를 선택된 식물성 물질 및/또는 합성 칸나비노이드의 용액 중에서 교반하는 것은 통상 수지 입자 상에 식물성 물질 및/또는 합성 칸나비노이드의 결합을 얻는데 충분하다.
특정 실시형태에 있어서, 수지의 장입은 식물성 물질 및/또는 합성 칸나비노이드의 결합을 용이하게 하는 pH에서 적합하게 수행된다. 몇몇 이온교환수지는 식물성 물질 및/또는 합성 칸나비노이드의 장입 전에 산 또는 염기의 용액으로 헹굼으로써 "활성화"를 필요로 할 수 있다. 이러한 활성화 요건은 이온교환수지 재료로 작업하는 분야의 당업자에게 공지되어 있다. 개별적인 이온교환수지 재료에 대한 특정 요건은 수지 제조사로부터 얻어질 수 있다. 특정 실시형태에 있어서, 형성된 입자는 입자의 실질적으로 완전한 코팅을 가능하게 하기 위하여 구형일 수 있다.
장용 코팅. 특정 실시형태에 있어서, 경구 제형은 장용 코팅을 포함할 수 있다. 장용 코팅은 위의 산 환경에서 실질적으로 그대로 유지되지만 장의 중성 환경에서 용해되는 코팅 재료를 지칭한다. 위는 1 내지 3, 십이지장은 5 내지 7, 삼행결장은 7 내지 8의 pH를 지니고, 그리고 공장은 6.5의 pH를 지닌다.
특정 실시형태에 있어서, 장용 코팅은 투약 형태가 소장에 도달할 때까지 식물성 물질 및/또는 합성 칸나비노이드의 방출을 방지하는 코팅이다. 적합한 장용 코팅 재료의 예는 아크릴산 중합체; 셀룰로스 아세테이트 부티레이트; 셀룰로스 아세테이트 헥사하이드로프탈레이트; 셀룰로스 아세테이트 말레에이트; 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP); 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트; 셀룰로스 아세테이트 석시네이트; 셀룰로스 아세테이트 트라이멜리테이트; 셀룰로스 중합체; 셀룰로스 프로피오네이트 프탈레이트; 에틸 메타크릴레이트-에틸메타크릴레이트-클로로트라이메틸암모늄 에틸 메타크릴레이트 공중합체; 하이드록시프로필 셀룰로스; 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS); HPMC, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 헥사하이드로프탈레이트; 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMCP); 메타크릴산/메타크릴레이트 중합체; 메타크릴산/메틸 메타크릴레이트 공중합체; 상표명 EUDRAGIT®(에보닉 룀 게엠베하(
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GmbH), 독일 소재) 하에 상업적으로 입수 가능한 메타크릴산 수지; 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP); 및 이들의 배합물 및 공중합체를 포함한다. 다른 예는 천연 수지, 예컨대, 셸락, SANDARAC, 및 코팔 콜로포륨(copal collophorium)을 포함한다. 장용 코팅된 경구 제형은 ["Pharmaceutical dosage form tablets", eds. Liberman et. al. (New York, Marcel Dekker, Inc., 1989), "Remington--The science and practice of pharmacy", 20th ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md., 2000, 및 "Pharmaceutical dosage forms and drug delivery systems", 6th Edition, Ansel et. al., (Media, Pa.: Williams and Wilkins, 1995)]과 같은 문헌에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
장벽층. 특정 실시형태에 있어서, 경구 제형은 장벽층을 포함할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 장벽층은 경구 제형으로부터 식물성 물질 및/또는 합성 칸나비노이드의 방출을 늦추지만, 위장관의 pH 조건과는 독립적으로 선택된다.
특정 실시형태에 있어서, 장벽층은 1종 이상의 팽윤성, 침식성 및/또는 겔화 가능 중합체를 포함할 수 있다.
겔화 가능 중합체의 예는 구아검; 고-분자량 다당류, 예컨대, 만노스 및 갈락토스 당, 또는 구아 유도체, 예컨대, 하이드로프로필 구아(HPG), 카복시메틸 구아(CMG), 및 카복시메틸하이드록시프로필 구아(CMHPG); 셀룰로스 유도체, 예컨대, 하이드록시에틸셀룰로스(HEC) 또는 하이드록시프로필셀룰로스(HPC) 및 카복시메틸하이드록시에틸셀룰로스(CMHEC); 잔탄; 디우탄; 스클레로글루칸(scleroglucan); 폴리아크릴아마이드; 폴리비닐 알코올; 폴리에탄올 글리콜; 폴리프로필렌 글리콜; 및 폴리아크릴레이트 중합체를 포함한다.
팽윤성 중합체의 예는 가교결합된 폴리(아크릴산); 폴리(알킬렌 옥사이드)(예컨대, 단위로서 에틸렌 옥사이드, 프로필렌 옥사이드, 에틸렌 옥사이드, 또는 프로필렌 옥사이드를 함유하는 중합체); 폴리(비닐 알코올); 폴리(비닐 피롤리돈); 폴리우레탄 하이드로겔, 무수 말레산 중합체, 예컨대, 무수 말레산 공중합체; 셀룰로스 중합체(예컨대, 셀룰로스, 하이드록시메틸셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(하이프로멜로스로도 공지됨), 및 카복시메틸 셀룰로스); 다당류(예컨대, 덱스트란, 잔탄검, 젤란검, 웰란검(welan gum), 람산검(rhamsan gum), 알긴산나트륨, 알긴산칼슘, 키토산, 젤라틴 및 말토덱스트린); 전분; 전분 기반 중합체(예컨대, 가수분해된 전분 폴리아크릴로나이트릴 그라프트 공중합체, 전분-아크릴레이트-아크릴아마이드 공중합체)를 포함한다.
상업적으로 입수 가능한 팽윤성 중합체는 PolyOX 303®(폴리(에틸렌 옥사이드), 분자량 7,000,000); PolyOX WSR N-12K(폴리(에틸렌 옥사이드), 분자량 1,000,000), PolyOX WSR N-60K(폴리(에틸렌 옥사이드), 분자량 2,000,000), PolyOX WSR 301(폴리(에틸렌 옥사이드), 분자량 4,000,000), PolyOX WSR 응고제, PolyOX WSR 303, PolyOX WSR 308, NFgrade™(폴리(에틸렌 옥사이드) 분자량 1,000,000); PolyOX WSR N80™(폴리(에틸렌 옥사이드), 분자량 200,000); METHOCEL® F4M(하이드록시프로필 메틸셀룰로스); METHOCEL A15C(메틸셀룰로스), METHOCEL A18M, METHOCEL K4M(하이드록시프로필 메틸셀룰로스 2208), METHOCEL K100(하이드록시프로필 메틸셀룰로스 2910) METHOCEL E10M(하이드록시프로필 메틸셀룰로스 2910), METHOCEL E4M(하이드록시프로필 메틸셀룰로스); METHOCEL K15MP(하이드록시프로필 메틸셀룰로스)를 포함하며; 각각은 다우 케미컬사(Dow Chemical Company)(미시간주 미들랜드 소재)로부터 입수 가능하다.
상업적으로 입수 가능한 팽윤성 중합체의 다른 예는 BLANOSE® 셀룰로스검, 예컨대, Blanose 셀룰로스 검, grad 7H4(나트륨 카복시메틸 셀룰로스), ECN7 의약품 등급™(에틸 셀룰로스); 및 ECN22 의약품 등급™(에틸셀룰로스); Klucel HF™(하이드록시프로필 셀룰로스, 분자량 1,150,000); Klucel NF™(하이드록시프로필 셀룰로스); Klucel MF(하이드록시프로필 셀룰로스, 분자량 850,000), Klucel GF(하이드록시프로필 셀룰로스, 분자량 370,000), Klucel JF(하이드록시프로필 셀룰로스, 분자량 140,000), Klucel LF(하이드록시프로필 셀룰로스, 분자량 95,000), Klucel EF(하이드록시프로필 셀룰로스, 분자량 80,000), 및 Natrosol 250HX(하이드록시에틸셀룰로스)를 포함하는데, 이들은 헤르큘레스 인코포레이티드사(Hercules Incorporated)(델라우에어주 윌밍턴 소재)(아쿠알론(Aqualon)에 의해 공급)로부터 입수 가능하다.
상업적으로 입수 가능한 팽윤성 중합체의 다른 예는 비들 소이어사(Biddle Sawyer Corp.)(뉴욕주 뉴욕 소재)를 통해서 신에츠사(Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)로부터 입수 가능한 L-HPC Grade 11™(저 치환된 하이드록시프로필 셀룰로스)를 포함한다.
상업적으로 입수 가능한 팽윤성 중합체의 다른 예는 Primellose™(크로스카멜로스 나트륨); Monkey 4™(나트륨 전분 글리콜레이트)을 포함하고; 각각 제네리켐사(Generichem Corporation)(뉴저지주 토토와에 소재)으로부터 Avebe로서 입수 가능하다.
상업적으로 입수 가능한 팽윤성 중합체의 다른 예는 Carbopol 974P™(폴리알켄일 에터 또는 다이비닐 글리콜로 가교결합된 폴리아크릴산); Carbopol 934P(폴리아크릴산); Carbopol 971P(폴리알켄일 에터 또는 다이비닐 글리콜로 가교결합된 폴리아크릴산)를 포함하며; 각각 노베온사(Noveon, Inc.)(오하이오주 클리블랜드에 소재)로부터 입수 가능하다.
상업적으로 입수 가능한 팽윤성 중합체의 다른 예는 Elvanol® 71-30, Elvanol® 85-30, Elvanol® 50-42 및 Elvanol® HV와 같은 듀폰사(DuPont)로부터 입수 가능한 폴리비닐 알코올을 포함한다.
침식성 중합체이 예는 폴리에탄올 옥사이드, 특히, 폴리에탄올 옥사이드 수용성 수지(Polyox® WSR 응고제 및 Polyox®. WSR-303); 글리세릴 지방산 에스터, 예컨대, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세롤 다이스테아레이트, 글리세롤 모노올레에이트, 아세틸화 모노글리세라이드, 트라이스테아린, 트라이팔미틴, 세틸 에스터 왁스, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 및 글리세릴 베헤네이트; 수소화된 피마자 오일; 셀룰로스 유도체, 예컨대, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 에틸하이드록시 에틸셀룰로스, 메틸에틸 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스 및 카복시메틸 에틸셀룰로스; 풀루란; 폴리비닐 피롤리돈; 폴리비닐 알코올; 및 폴리비닐 아세테이트를 포함한다. 특정 실시형태에 있어서, 물 팽윤성 또는 수용성 또는 침식성 중합체는 폴리에탄올 옥사이드 수용성 수지, 글리세릴 베헤네이트, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 폴리비닐 피롤리돈을 포함한다.
특정 실시형태에 있어서, 팽윤성, 침식성, 및/또는 겔화 가능 중합체는 HPMC이다. 특정 실시형태에 있어서, HPMC의 평균 분자량은 1000 내지 4,000,000, 또는 2000 내지 2,000,000이다. 특정 실시형태에 있어서, 장벽층(들)은 메톡시 함량 28 내지 30%, 하이드록시프로폭실 함량 7 내지 12%, 및 회전에 의해 측정된 겉보기 점도 4.2 내지 6.1 mPa를 갖는 HPMC인 METHOCEL®(다우 케미컬사, 미시간주 미들랜드 소재) E5(칼러콘사(Colorcon), 펜실베니아주 웨스트 포인트 소재)를 포함한다. 특정 실시형태에 있어서, 장벽층(들)은, 메톡시 함량 28 내지 30%, 하이드록시프로폭실 함량 7 내지 12%, 및 회전에 의해 측정된 겉보기 점도 39 내지 59 mPa(칼러콘사, 펜실베니아주 웨스트 포인트 소재)를 갖는 HPMC인 METHOCEL® E50(칼러콘사, 펜실베니아주 웨스트 포인트 소재)을 포함한다. 특정 실시형태에 있어서, 하나의 장벽층은 METHOCEL® E5를 포함하고 제2 장벽층은 METHOCEL® E50을 포함한다.
이용될 수 있는 장벽층 재료의 추가의 예는, 셀룰로스 아세테이트, CAP, 셀룰로스 아세테이트 트라이멜리테이트, 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트, HPMCP, PVAP, 카복시 메틸 에틸 셀룰로스, 셸락, 에틸 셀룰로스, 폴리비닐 아세테이트, EUDRAGIT®, 예컨대, EUDRAGIT® L 12,5(용액), EUDRAGIT® L 100(분말), EUDRAGIT® S 12,5(용액), EUDRAGIT® S 100(분말): -COOH 작용기를 가진 메타크릴산 및 메타크릴레이트에 기초한 음이온성 중합체, EUDRAGIT® L 100-55(분말) 및 EUDRAGIT® L30 D-55(용액): -COOH 작용기를 가진 메타크릴산 및 에타크릴레이트의 음이온성 중합체, EUDRAGIT® RL(RL 12.5, RLlOO, RL PO, RL 30 D) 및 EUDRAGIT® RS(RS 12.5, RS 100, RS PO, RL 30 D): 작용기로서 4차 암모늄기를 가진 아크릴레이트 및 메타크릴레이트의 공중합체를 포함한다. 특정 실시형태에 있어서, 선택적으로 셸락을 통한 물의 느린 침투를 돕기 위하여 탤크를 비롯하여 셸락은, 장벽층으로서 사용될 수 있다. 전형적으로 이러한 장벽층은 30 내지 50 중량%, 특정 실시형태에 있어서, 40 ± 5 중량%의 탤크를 포함하는 셸락을 포함할 수 있다.
특정 실시형태에 있어서, 코팅 작업은, 예를 들어, 1시간 후 15 내지 30%, 4시간 후 45 내지 70%, 8시간 후 70% 초과, 그리고 12시간 후 90% 초과의 식물성 물질 및/또는 합성 칸나비노이드 함량이 용액으로 방출되도록, 입자가 목적하는 연장된 작용 프로파일을 제공하는데 적합한 1개 이상의 장벽층을 가질 때까지, 예를 들어, 유럽 약전 용해 시험을 이용해서 결정된 바와 같이 계속된다.
특정 실시형태에 있어서, 매트릭스를 둘러싸고 있는 코팅 또는 층은 경구 제형의 0.25 내지 40 중량%를 포함한다. 특정 실시형태에 있어서, 연장된 작용 매트릭스 코어를 둘러싸는 연장된 작용 코팅은 경구 제형의 0.5 내지 20 중량%, 특정 실시형태에 있어서 1 내지 10 중량%를 포함한다.
특정 실시형태에 있어서, 매트릭스를 둘러싸고 있는 코팅 또는 층은, 중량으로, 40 내지 95% 중합체(예컨대, EUDRAGIT® L30D-55) 및 5 내지 60% 가소제(예컨대, 트라이에틸 시트레이트, 폴리에탄올 글리콜)를 포함할 수 있다. 성분들의 상대적 비율, 특히 메타크릴 중합체 대 가소제의 비는 약제학적 제형의 분야의 당업자에게 공지된 방법에 따라서 달라질 수 있다.
특정 실시형태에 있어서, 매트릭스를 둘러싸고 있는 코팅 또는 층의 중량비는 1:30 내지 3:10일 수 있다. 특정 실시형태에 있어서, 매트릭스를 둘러싸고 있는 코팅 또는 층의 중량비는 1:10일 수 있다.
특정 실시형태에 있어서, 제2 매트릭스를 둘러싸고 있는 코팅 또는 층의 중량비는 1:30 내지 3:10일 수 있다. 특정 실시형태에 있어서, 제2 매트릭스를 둘러싸고 있는 코팅 또는 층의 중량비는 1:10일 수 있다.
특정 실시형태에 있어서, 경구 제형은 또한 1종 이상의 방출 조절제를 포함할 수 있는데, 이들은 방출-조절 매트릭스, 장용 코팅(들), 및/또는 장벽층(들)과 조합하여 식물성 물질 및/또는 합성 칸나비노이드의 목적하는 방출 프로파일에 기초하여 식물성 물질 및/또는 합성 칸나비노이드의 추가의 조절을 가능하게 한다. 적합한 조절제는 글리세릴 모노스테아레이트, 트라이글리세라이드 유도체, 반-합성 글리세라이드, 수소화된 피마자 오일, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 세틸 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 글리세롤, 에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 당업자에 잘 알려진 기타 천연 및/또는 합성 물질, 및 이들의 조합물을 포함한다. 기타 적합한 조절제(들)는 또한 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 탤크, 벤조산나트륨, 붕산, 폴리옥시에틸렌글리콜 및 콜로이드성 실리카를 포함한다. 특정 실시형태에 있어서, 조절제(들)의 농도는 경구 제형의 1% 내지 25 중량%이다. 특정 실시형태에 있어서, 조절제(들)의 농도는 경구 제형의 5% 내지 15 중량%이다.
특정 실시형태에 있어서, 제1 코팅 또는 층은 20 내지 85% 물-불용성, 중합체(예컨대, 에틸셀룰로스), 10 내지 75% 수-가용성 중합체(예컨대, 폴리비닐피롤리돈), 및 5 내지 30% 가소제를 포함한다. 성분의 상대 비율, 특히 수-가용성 중합체에 대한 물-불용성, 막-형성 중합체의 비는, 방출 프로파일에 따라서 (더욱 지연된-방출이 일반적으로 더 많은 양의 물-불용성, 막-형성 중합체로 얻어지는 경우) 변화되어 얻어질 수 있다.
특정 실시형태에 있어서 경구 제형은 식물성 물질 및/또는 합성 칸나비노이드, 폴리비닐알코올 및 글리세릴 베헤네이트를 포함하는 방출-조절 매트릭스 코어; 에틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리에탄올 글리콜의 제1 코팅 또는 층, 및 메타크릴산 공중합체 C형, 트라이에틸 시트레이트, 폴리에탄올 글리콜 및 선택적으로 이산화규소를 포함하는 제2 코팅 또는 층을 포함한다.
특정 실시형태에 있어서, 경구 제형은 가소제 및 수-가용성 중합체와 함께 물-불용성, 막-형성 중합체를 포함하는 제1 코팅을 포함한다. 물-불용성, 막-형성 중합체는 셀룰로스 에터, 예컨대, 에틸셀룰로스, 셀룰로스 에스터, 예컨대, 셀룰로스 아세테이트, 폴리비닐알코올 등일 수 있다. 적합한 막-형성 중합체는 에틸셀룰로스(상표명 ETHOCEL® 하에 다우 케미컬사로부터 입수 가능함)이다. 기타 부형제는 선택적으로 또한 예를 들어 아크릴산 유도체(예컨대, EUDRAGIT®), 안료 등으로서 제1 코팅에 존재할 수 있다.
특정 실시형태에 있어서, 경구 제형은 1% 내지 95%(중량 기준)의 연장된 작용 재료를 포함할 수 있다.
특정 실시형태에 있어서, 연장된 작용 코어는, 특정 실시형태에 있어서 압착 정제 층 또는 셸로서 제형화된, 전체 표면(또는 실질적으로 전체 표면) 위에 신속 개시 신속-붕해층으로 압착에 의해 코팅된다.
특정 실시형태에 있어서, 신속 개시 셸은 실질적으로 선택된 서방성 시스템을 둘러싼다. 신속 개시 셸은 수성 용액 또는 막-형성 재료의 분산액의 형태로 선택된 서방성 시스템에 적절하게 적용될 수 있다. 예시적인 막-형성 재료는 하이드록시프로필셀룰로스, HPMC, 아라비아검, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체 및 다이메틸 아미노 메타크릴산/중성 메타크릴산 에터의 공중합체를 포함한다. 특정 실시형태에 있어서, 하이드록시프로필셀룰로스와 폴리비닐피롤리돈의 혼합물을 포함하는 신속 개시 셸이 사용될 수 있다.
방출-조절 매트릭스, 코팅, 층 및 신속 개시 셸은 당업계에 공지된 수법에 따라서 정제 및 입자 형태로 제조될 수 있다. 예를 들어, 식물성 물질 및/또는 합성 칸나비노이드 및 연장된 작용 재료는, 예를 들어, US3,939,259; WO01/19901; WO01/72286; 및 US4,902,513에 기재된 습식 과립화 수법 및 용융 압출 수법에 의해 제조될 수 있다.
코팅, 층 또는 셸의 도포에 전형적으로 사용되는 약제학적으로 허용 가능한 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 메틸렌 클로라이드, 및 전술한 용매들 중 1종 이상을 포함하는 조합물을 포함한다.
특정 실시형태에 있어서, 매트릭스에 코팅, 층 또는 셸을 도포하는 방법은 매트릭스에 코팅, 층, 또는 셸 재료의 용액을 분무하거나 붓는 것을 포함한다. 코팅, 층 또는 셸을 도포하는 다른 방법은, 예컨대, 식물성 물질 및/또는 합성 칸나비노이드를 포함하는 미코팅 매트릭스 형태를 회전팬에 배치하고 매트릭스를 충분한 코팅, 층, 또는 셸 용액과 접촉시켜서 매트릭스를 피복하고 그 후 건조시킴으로써, 예를 들어 US 3,939,259에 개시된 바와 같이 공지되어 있다.
Spansule®(스미스 클라인 앤 프렌치 래보래토리즈사(Smith Kline & French Laboratories Corporation), 펜실베니아주 필라델피아 소재)은 식물성 물질 및/또는 합성 칸나비노이드가 직접 혼입될 수 있거나 또는 기질 표면, 예컨대, 식물성 물질 및/또는 합성 칸나비노이드를 포함하는 축적층 위에 더스트화될 수 있거나 또는 다르게는 분산될 수 있는 당-기반 기질을 이용한다. 전형적으로 이러한 기질은 당과 옥수수 전분의 압착된 혼합물을 포함하는 전형적으로 35 내지 40 메쉬(425 내지 500 마이크론) 크기의 실질적으로 구형 입자를 포함할 수 있다. 적합한 사양은, 예를 들어, 미국 약전 및 국민의약품집(National Formulary)에 기재되어 있다.
분말 층상화 공정이 또한 사용될 수 있다. 전형적으로 이러한 공정에서, 기질은 초기에 적합한 용매(예컨대, 에탄올) 중에서 셸락과 산의 혼합물로 분무될 수 있다. 이것이 적용된 혼합물은 이어서 예컨대 기류에서 건조되어, 기질 상에 점착성 코팅을 남길 수 있다. 이들 코팅된 기질은 이어서 분말화된 식물성 물질 및/또는 합성 칸나비노이드로 더스트화됨으로서 식물성 물질 및/또는 합성 칸나비노이드의 층을 침착시킬 수 있다. 이어서, 식물성 물질-코팅된 기질은 셸락, 타타르산 및 용매의 혼합물의 또 다른 코팅으로 분무될 수 있고, 이어서 이 코팅은 앞서와 같이 건조될 수 있고, 이어서 분말화된 식물성 물질 및/또는 합성 칸나비노이드의 또 다른 층은 예컨대 회전 팬에서 기질 상에 더스트화된다. 이 공정은 목적하는 양의 식물성 물질 및/또는 합성 칸나비노이드가 기질 상에 침착될 때까지 반복된다.
식물성 물질 및/또는 합성 칸나비노이드로 코팅된 매트릭스는, 예를 들어, 식물성 물질 및/또는 합성 칸나비노이드를 용매에 용해 또는 분산시키고, 이어서 용액을 기질, 예를 들어, 당 구체 NF-21, 18/20 메시 상에, 우르스터 삽입물(Wurster insert)을 이용해서 분무시킴으로써 제조될 수 있다. 선택적으로, 추가의 성분은 또한 매트릭스에 대한 식물성 물질 및/또는 합성 칸나비노이드 결합을 돕기 위하여 매트릭스를 코팅하기 전에 첨가된다. 얻어지는 식물성 물질/합성 칸나비노이드 매트릭스는 선택적으로 재료의 다음 코트, 예컨대, 장용 코팅(들), 장벽층(들) 및/또는 셸(들)로부터 식물성 물질 및/또는 합성 칸나비노이드를 분리시키기 위하여 오버코팅될 수 있다.
특정 실시형태에 있어서, 경구 제형은 200㎎ 이하의 총 중량으로 작은 크기로 제조될 수 있다. 특정 실시형태에 있어서 경구 제형은 150㎎ 내지 160㎎의 범위로 제조될 수 있고, 따라서 이들은 용이하게 팽윤될 수 있고, 이에 따라서 내용 의약(internal use medicine)을 위한 편리성과 순응성을 제공하고 비용 효과적일 수 있다.
나타낸 바와 같이, 특정 실시형태는 신속 개시 액체 내에 서방성 시스템을 포함한다. 액체상은, 신속 개시 형태로, 예컨대, 식물성 물질 및/또는 합성 칸나비노이드가 경구 투여 직후에 실질적으로 신체에 의해 흡수되기 시작할 수 있고 서방성 시스템이 연장된 작용 형태로 식물성 물질 및/또는 합성 칸나비노이드를 포함할 수 있도록 용액 또는 현탁액 중에 식물성 물질 및/또는 합성 칸나비노이드를 포함할 수 있다. 액체상과 고체상은 둘 다 동일한 식물성 물질 및/또는 합성 칸나비노이드를 포함할 수 있거나, 또는 액체상과 고체상은 상이한 식물성 물질 및/또는 합성 칸나비노이드를 포함할 수 있다.
WO03/084518은, 또한 용액 중 활성제를 포함하는 액체상에 분산된 활성제를 포함하는 코팅된 지연된 방출 입자를 포함하고 활성제가 경구 투여 시 이러부터 신속하게 방출되는 액체 투약 형태를 기재하고 있다.
특정 실시형태에 있어서, 신속 개시 액체 내의 연장된 작용 입자는, 식물성 물질 및/또는 합성 칸나비노이드의 서방성을 얻기 위하여, 비드, 이온-교환수지 비즈, 회전타원체, 미소구체, 종자, 펠릿, 과립 및 기타 다입자 시스템(일괄적으로 입자라 지칭됨)을 포함할 수 있다. 다입자 시스템은 또한 캡슐 또는 기타 적합한 단위 투약 형태로서 포함될 수 있다. 특정 실시형태에 있어서, 입자, 전형적으로 구형은, 0.5 내지 1.5㎜, 예컨대, 대략 1.0±0.1㎜ 직경일 수 있거나, 또는 등가 용적의 다른 형상일 수 있다. 특정 실시형태에 있어서, 이러한 입자는 30 내지 99 중량%의 식물성 물질 및/또는 합성 칸나비노이드, 예를 들어, THC 및/또는 CBD의 형태의 칸나비노이드를 포함할 수 있다.
입자-함유 액체를 이용하는 특정 실시형태에 있어서, 액체의 점도는 액체 침강 속도를 저감시키기 위하여 증가될 수 있다. 특정 실시형태에 있어서, 액체의 점도는 혼합 후에 섭취되는데 충분한 시간 동안 입자가 액체 중에 실질적으로 균일하게 현탁되게 할 수 있다.
특정 실시형태에 있어서, 적합한 점도 범위는 20 rpm의 속도에서 21℃의 온도에서 Brookfield Rheometer, Spindle 2를 사용해서 결정될 수 있다. 특정 실시형태에 있어서, 적합한 점도는 250 내지 1100 mPa*s이다. 특정 실시형태에 있어서, 적합한 점도는 400-500 mPa*s이다. 특정 실시형태에 있어서, 적합한 점도 범위의 하한치는 교반 후 2분에 비침전 상태로 유지되는 50%의 입자를 초래한다. 특정 실시형태에 있어서, 적합한 점도 범위의 하한치는 교반 후 6분에 비침전 상태로 유지되는 50%의 입자를 초래한다.
특정 점도는 수성 액체상에 1종 이상의 적합한 증점제를 혼입시킴으로써 달성될 수 있다. 적합한 증점제가 경구 제형 분야에서 알려져 있고, 전형적으로 잔탄검(예컨대, 상표명 RHODIGEL®(론-플루렌크 인더스크리즈사(Rhone-Poulenc Industries), 프랑스 파리 소재) 또는 KELTROL®(켈코사(Kelco Co.), 캘리포니아주 샌디에이고 소재), 예컨대, RHODIGEL® 80 또는 KELTROL® 하에 판매되는 것들), 젤란검(E 418), 한천(E 406), 바닷말(E 407), 갈락토만난 및 개질된 갈락토만나나스(로커스트빈검(E 410), 구아검(E 412), 타라검(tara gum)(E 407), 곤약검, 젤라틴, 아라비아검(E 414), 카라야검(E 416), 전분 및 전분 유도체(예컨대, E 1404, E 1410, E 1412 - E 1414, E 1420, E 1422, E 1440, E 1442, E 1450, E 1451), 타마린드, 트래거캔트(E413), 잔탄검 (E415), 펙틴(E440) 및 아마이드화된 펙틴(E440U), 셀룰로스 및 셀룰로스 유도체(예컨대, 셀룰로스(E460), 미세결정성 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스(E466), 카복시메틸 셀룰로스(E466), 메틸 셀룰로스(E461), 하이드록시프로필 셀룰로스(E463), 메틸 에틸 셀룰로스(E465), 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로스(E464), 하이드록시에틸셀룰로스), 알기네이트(예컨대, 알긴산(E400), 알긴산암모늄(E403), 알긴산칼슘 (E404), 알긴산칼륨(E402), 알긴산나트륨 (E401), 알긴산프로필렌 글리콜(E405), 폴리비닐 알코올, 가티검(ghatii gum), 규산염(예컨대, Bentonit(규산알루미늄) 또는 Veegum(마그네슘 규산알루미늄)), 애로루트(arrowroot), 사고(sago), 처리된 유케마 조류(Eucheuma alga)(E407a), 덱스트란, 폴리비닐 피롤리돈(E 120 Ia), 폴리에탄올 글리콜, 아크릴산 중합체(예컨대, 폴리메타크릴산, 폴리메타크릴레이트), 및 콜로이드성 이산화규소(예컨대, Aerosil)를 포함한다.
특정 실시형태에 있어서, 액체는 수성 액체상일 수 있고, 40 내지 90 중량%, 40 내지 60 중량% 또는 45 내지 55 중량%의 양의 물 또는 에탄올을 포함할 수 있다.
특정 실시형태에 있어서, 경구 제형은 경구 제형의 적어도 0.1% w/v 또는 w/w; 경구 제형의 적어도 1% w/v 또는 w/w; 경구 제형의 적어도 10% w/v 또는 w/w; 경구 제형의 적어도 20% w/v 또는 w/w; 경구 제형의 적어도 30% w/v 또는 w/w; 경구 제형의 적어도 40% w/v 또는 w/w; 경구 제형의 적어도 50% w/v 또는 w/w; 경구 제형의 적어도 60% w/v 또는 w/w; 경구 제형의 적어도 70% w/v 또는 w/w; 경구 제형의 적어도 80% w/v 또는 w/w; 경구 제형의 적어도 90% w/v 또는 w/w; 경구 제형의 적어도 95% w/v 또는 w/w; 또는 경구 제형의 적어도 99% w/v 또는 w/w의 식물성 물질(예컨대, 식물 부분 또는 추출물) 및/또는 합성 칸나비노이드를 포함한다.
특정 실시형태에 있어서, 경구 제형은 경구 제형의 적어도 0.1% w/v 또는 w/w; 경구 제형의 적어도 1% w/v 또는 w/w; 경구 제형의 적어도 10% w/v 또는 w/w; 경구 제형의 적어도 20% w/v 또는 w/w; 경구 제형의 적어도 30% w/v 또는 w/w; 경구 제형의 적어도 40% w/v 또는 w/w; 경구 제형의 적어도 50% w/v 또는 w/w; 경구 제형의 적어도 60% w/v 또는 w/w; 경구 제형의 적어도 70% w/v 또는 w/w; 경구 제형의 적어도 80% w/v 또는 w/w; 경구 제형의 적어도 90% w/v 또는 w/w; 경구 제형의 적어도 95% w/v 또는 w/w; 또는 경구 제형의 적어도 99% w/v 또는 w/w의 담체를 포함한다.
특정 실시형태에 있어서, 경구 제형은 경구 제형의 적어도 0.1% w/v 또는 w/w; 경구 제형의 적어도 1% w/v 또는 w/w; 경구 제형의 적어도 10% w/v 또는 w/w; 경구 제형의 적어도 20% w/v 또는 w/w; 경구 제형의 적어도 30% w/v 또는 w/w; 경구 제형의 적어도 40% w/v 또는 w/w; 경구 제형의 적어도 50% w/v 또는 w/w; 경구 제형의 적어도 60% w/v 또는 w/w; 경구 제형의 적어도 70% w/v 또는 w/w; 경구 제형의 적어도 80% w/v 또는 w/w; 경구 제형의 적어도 90% w/v 또는 w/w; 경구 제형의 적어도 95% w/v 또는 w/w; 또는 경구 제형의 적어도 99% w/v 또는 w/w의 부형제를 포함한다.
부형제는 알드리치 케미칼 컴파니(Aldrich Chemical Co.), 에프엠씨 코포레이션(FMC Corp), 바이엘(Bayer), 바스프(BASF), 알렉시 프레스(Alexi Fres), 위트코(Witco), 말린크로트(Mallinckrodt), 로디아(Rhodia), 아이에스피(ISP) 등과 같은 회사로부터 상업적으로 입수 가능하다.
예시적 부형제 부류는 결합제, 완충제, 킬레이터, 코팅제, 착색제, 착물화제, 희석제(즉, 충전제), 붕해제, 유화제, 착향제, 활택제(glidant), 윤활제, 보존제, 방출제, 계면활성제, 안정화제, 가용화제, 감미제, 증점제, 습윤제 및 비히클을 포함한다.
결합제는 과립화에서 분말 입자의 접착을 일으키기 위해 사용되는 물질이다. 예시적 결합제는 아카시아, 압축성 당, 젤라틴, 수크로스 및 그의 유도체, 말토덱스트린, 셀룰로스 중합체, 예컨대, 에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 나트륨 및 메틸셀룰로스, 아크릴 중합체, 예컨대, 불용성 아크릴레이트 암모니오메타크릴레이트 공중합체, 폴리아크릴레이트 또는 폴리메타크릴 공중합체, 포비돈, 코포비돈, 폴리비닐알코올, 알긴산, 나트륨 알기네이트, 전분, 전호화 전분, 구아 검 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
착색제는 제형을 착색시키기 위해 경구 제형 중에 포함될 수 있다. 예시적 착색제는 포도 껍질 추출물, 비트 레드 분말, 베타 카로텐, 아나토, 카르민, 강황, 및 파프리카를 포함한다. 추가의 착색제는 FD&C 레드 제3호, FD&C 레드 제20호, FD&C 옐로우 제6호, FD&C 블루 제2호, D&C 그린 제5호, FD&C 오렌지 제5호, D&C 레드 제8호, 카라멜, 및 산화제2철을 포함한다.
희석제는 경구 제형의 과립화를 증강시킬 수 있다. 예시적 희석제는 미세결정 셀룰로스, 수크로스, 인산이칼슘, 전분, 락토스 및 13개 미만의 탄소 원자를 갖는 폴리올, 예컨대, 만니톨, 자일리톨, 솔비톨, 말티톨 및 제약상 허용되는 아미노산, 예컨대, 글리신을 포함한다.
용해를 용이하게 하기 위해 경구 제형 중에 붕해제가 또한 포함될 수 있다. 침투화제 및 위킹제(wicking agent)를 비롯한 붕해제는 물 또는 타액을 경구 제형 내로 끌어당길 수 있고, 이는 경구 제형의 내부뿐만 아니라 외부로부터의 용해를 촉진시킨다. 사용될 수 있는 이러한 붕해제, 침투화제 및/또는 위킹제는 전분, 예컨대, 옥수수 전분, 감자 전분, 그의 전호화 및 변성 전분, 셀룰로스제, 예컨대, Ac-다이-졸, 몬모릴로나이트 점토, 가교 PVP, 감미제, 벤토나이트, 미세결정 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 알기네이트, 나트륨 전분 글리콜레이트, 검, 예컨대, 아가감, 구아검, 로커스트 빈검, 카라야검, 펙틴검, 아라비아검, 잔탄검 및 트라가칸트검, 수성 용매에 대해 높은 친화성을 갖는 실리카, 예컨대, 콜로이드 실리카, 침전 실리카, 말토덱스트린, 베타-사이클로덱스트린, 중합체, 예컨대, 카르보폴, 및 셀룰로스제, 예컨대, 하이드록시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스를 포함한다. 경구 제형의 용해는 사용되는 비교적 작은 입자 크기의 성분을 포함시킴으로써 용이해질 수 있다.
예시적 분산제 또는 현탁제는 아카시아, 알기네이트, 덱스트란, 프라가칸트, 젤라틴, 수소 첨가 식용 지방, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 솔비톨 시럽 및 합성 천연 검을 포함한다.
예시적 유화제는 아카시아 및 레시틴을 포함한다.
착향제는 경구 제형에 기분좋은 향 및 흔히 냄새를 부여하기 위해 사용되는 천연 또는 인공 화합물이다. 예시적 착향제는 천연 및 합성 향유, 착향 방향제, 식물, 잎, 꽃, 및 열매 및 이들의 조합으로부터의 추출물을 포함한다. 이러한 착향제는 아니세 오일, 시나몬 오일, 바닐라, 바닐린, 코코아, 초콜릿, 천연 초콜릿 향, 멘톨, 포도, 페퍼민트 오일, 윈터그린의 오일, 클로브 오일, 베이 오일, 아니세 오일, 유칼립투스, 타임 오일, 삼나무 잎 오일, 넛멕의 오일, 세이지의 오일, 고편도의 오일, 카시아 오일; 시트러스 오일, 예컨대, 레몬, 오렌지, 라임 및 포도 과육 오일; 및 과실 에센스, 예컨대, 사과, 배, 복숭아, 베리, 와일드베리, 대추, 블루베리, 키위, 딸기, 라즈베리, 체리, 자두, 파인애플, 및 살구를 포함한다. 특정 실시형태에 있어서, 사용될 수 있는 착향제는 천연 베리 추출물 및 천연 혼합 베리 향뿐만 아니라, 시트르산 및 말산을 포함한다.
활택제는 제조 동안 분말 블렌드의 유동을 개선시키고, 경구 제형 중량 변동을 최소화한다. 예시적 활택제는 이산화규소, 콜로이드 또는 발연 실리카, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산, 옥수수전분, 및 활석을 포함한다.
윤활제는, 제형 압축 동안 마찰을 감소시키는, 경구 제형에 사용되는 물질이다. 예시적 윤활제는 스테아르산, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 스테아르산아연, 활석, 미네랄 및 식물성 오일, 벤조산, 폴리(에틸렌 글리콜), 글리세릴 베헤네이트, 스테아릴 푸마레이트 및 라우릴황산나트륨을 포함한다.
예시적 보존제는 메틸 p-하이드록시벤조에이트, 프로필 p-하이드록시벤조에이트 및 소르브산을 포함한다.
예시적 감미제는 아스파르탐, 덱스트로스, 프룩토스, 고 프럭투스 옥수수 시럽, 말토덱스트린, 모노암모늄 글리시리지네이트, 네오헤스페리딘 다이하이드로칼콘, 칼륨 아세설팜, 사카린 나트륨, 스테비아, 수크랄로스 및 수크로스를 포함한다.
특정 실시형태는 연하성(swallowable) 제형을 포함한다. 연하성 제형은 입안에 있을 때 쉽게 용해되지 않고, 씹힘 또는 불편감 없이 전체를 삼킬 수 있는 것들이다. 미국 특허 제5,215,754호 및 제4,374,082호에는 연하성 제형의 제조 방법이 기재되어 있다. 특정 실시형태에 있어서, 연하성 제형은 예리한 모서리를 포함하지 않는 형상 및 부드럽고 균일하고 실질적으로 버블이 없는 외부 코팅을 가질 수 있다.
연하성 제형을 제조하기 위해서는, 각각의 성분을 통상의 배합 기술에 따라 적합한 담체와 긴밀한 혼합물로 조합할 수 있다. 연하성 제형의 특정 실시형태에 있어서, 제형의 표면은 중합체 필름으로 코팅될 수 있다. 이러한 필름 코팅은 여러 유리한 효과를 갖는다. 첫째, 이는 제형이 입의 내부 표면에 접착하는 것을 감소시키고, 이로써 대상체가 제형을 삼키는 능력을 증가시킨다. 둘째, 필름은 특정 성분의 불쾌한 맛을 차단하는 것을 보조할 수 있다. 셋째, 필름 코팅은 제형을 대기의 열화로부터 보호할 수 있다. 연하성 제형의 제조에서 사용될 수 있는 중합체 필름은 비닐 중합체, 예컨대, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올 및 아세테이트, 셀룰로스, 예컨대, 메틸 및 에틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스 및 히드록실프로필 메틸셀룰로스, 아크릴레이트 및 메타크릴레이트, 공중합체, 예컨대, 비닐-말레산 및 스티렌-말레산 유형, 및 천연 검 및 수지, 예컨대, 제인, 젤라틴, 쉘락 및 아카시아를 포함한다.
특정 실시형태에 있어서, 경구 제형은 츄어블(chewable) 조성물을 포함할 수 있다. 츄어블 제형은 기호성 맛 및 구강 촉감을 갖고, 비교적 연질이며 씹은 후 신속하게 작은 조각으로 파단되고 용해되기 시작하여 실질적으로 용액으로서 삼켜지는 것들이다.
미국 특허 제6,495,177호에는 개선된 구강 촉감을 갖는 츄어블 조성물의 제조 방법이 기재되어 있다. 미국 특허 제5,965,162호에는, 특히 씹을 때, 입안에서 신속하게 붕해되는 식용 단위의 제조를 위한 키트 및 방법이 기재되어 있다.
츄어블 제형을 생성하기 위해서는, 위에서 기재된 속성들을 달성하기 위해 특정 성분을 포함시켜야 한다. 예를 들어, 츄어블 제형은 기분좋은 향 및 구강 촉감을 생성하고 입안에서 상대적 연질 및 용해성을 촉진시키는 성분을 포함하여야 한다. 하기 논의는 이들 특징을 달성하도록 도울 수 있는 성분을 설명하는 것이다.
구강 촉감 및 기호성을 개선시키기 위해, 당, 예컨대, 화이트 슈가, 옥수수 시럽, 솔비톨(용액), 말티톨(시럽), 올리고당, 아이소말토올리고당, 수크로스, 프룩토스, 락토스, 글루코스, 리카신, 자일리톨, 락티톨, 에리트리톨, 만니톨, 아이소말토스, 덱스트로스, 폴리덱스트로스, 덱스트린, 압축성 셀룰로스, 압축성 꿀, 압축성 당밀 및 이들의 혼합물을 첨가할 수 있다. 제형의 씹힘성을 개선시키기 위해 퐁당(fondant) 또는 검, 예컨대, 젤라틴, 아가, 아라비아 검, 구아 검, 및 카라기난을 첨가할 수 있다. 사용될 수 있는 지방 물질은 식물성 오일(팜 오일, 팜 수소 첨가오일, 옥수수 배아 수소 첨가오일, 피마자 수소 첨가오일, 면실유, 올리브 오일, 땅콩 오일, 팜 올레인 오일, 및 팜 스테아린 오일), 동물성 오일(융점이 30℃ 내지 42℃의 범위인 정제 오일 및 정제 라드 포함), 카카오 지방, 마가린, 버터, 및 쇼트닝을 포함한다.
츄어블 제형의 질감(texture), 구강 촉감(mouthfeel) 또는 이들 둘 다를 향상시키기 위해, 알킬 폴리실록산(다양한 분자량 범위로, 또한 다양한 상이한 치환 패턴으로 판매되는 상업적으로 입수 가능한 중합체)이 사용될 수도 있다. "질감 향상"이란, 상기 알킬 폴리실록산이, 알킬 폴리실록산을 갖지 않는 동일한 조제물에 비해, 츄어블 제형의 강직성, 취성 및 씹힘성 중 하나 이상을 개선시킴을 의미한다. "구강 촉감 향상"이란, 상기 알킬 폴리실록산이, 알킬 폴리실록산을 갖지 않는 동일한 조제물에 비해, 츄어블 제형이 입안에서 액화되었을 때 그의 껄끄러운 질감을 감소시킴을 의미한다.
알킬 폴리실록산은 일반적으로 주쇄의 규소 원자에 결합되어 있는(pending) 하나 이상의 알킬기를 갖는, 규소 및 산소-함유 중합체 주쇄를 포함한다. 이들의 등급에 따라, 이들은 실리카 겔을 추가로 포함할 수 있다. 알킬 폴리실록산은 일반적으로 점성 오일이다. 연하성, 츄어블 또는 용해성 제형에 사용될 수 있는 예시적 알킬 폴리실록산은 모노알킬 또는 다이알킬 폴리실록산을 포함하고, 여기서 알킬기는 독립적으로 각 경우에 페닐기로 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬기로부터 선택된다. 사용될 수 있는 구체적 알킬 폴리실록산은 디메틸 폴리실록산(일반적으로 시메티콘(simethicone)으로 지칭됨)이다. 보다 구체적으로, 시메티콘 GS로 지칭되는 과립 시메티콘 조제물이 사용될 수 있다. 시메티콘 GS는 30% 시메티콘 USP를 함유하는 조제물이다. 시메티콘 USP는 4.0 중량% 내지 7.0 중량%의 SiO2와의 혼합물 중에 90.5 중량% 이상의 (CH3)3--Si{OSi(CH3)2}CH3를 함유한다.
일부 츄어블 제형에서 나타날 수 있는 점착성을 막기 위해, 그리고 또한 섭취시 활성 성분의 에멀션 또는 현탁액으로의 전환을 용이하게 하기 위해, 제형은 유화제, 예컨대, 글리세린 지방산 에스터, 소르비탄 모노스테아레이트, 수크로스 지방산 에스터, 레시틴 및 이들의 혼합물을 추가로 포함할 수 있다. 특정 실시형태에 있어서, 이러한 유화제 중 하나 이상은, 경구 제형의 중량 기준으로, 0.01% 내지 5.0%의 양으로 존재할 수 있다. 유화제의 수준이 보다 낮거나 높은 경우, 특정 실시형태에 있어서, 유화가 실현될 수 없거나, 또는 왁스 값이 상승할 것이다.
경구 투여용 액체 조제물은, 예를 들어, 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있거나, 또는 이들은 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클에 의한 재구성을 위해 건조 생성물로서 존재할 수 있다.
위에서 기재된 것들 외에, 임의의 적절한 충전제 및 부형제가, 이들이 기재된 목적에 일치하는 한, 연하성, 츄어블 조성물 및/또는 용해성 제형, 또는 본 명세서에 기재된 임의의 다른 경구 제형의 제조에 활용될 수 있다.
경구 제형은 또한 식용물을 포함한다. 식용물은 식품 또는 음료로서 소비될 수 있는 임의의 생성물을 지칭한다. 몇몇 경우에, 식용물은 본 명세서에서 제공되는 제형의 식품으로의 주입(infusion)에 의해 제조될 수 있다. 사용하기에 적절한 식용 식품의 예는, 캔디, 캔디 바, 빵, 브라우니, 케이크, 치즈, 초콜릿, 코코아, 쿠키, 검형 캔디, 롤리팝, 민트, 패스트리, 땅콩 버터, 팝콘, 단백질 바, 떡, 요거트 등을 포함한다. 정확히 말해 식용은 아니지만, 검이 사용될 수도 있다. 식용 음료의 예는 맥주, 쥬스, 착향 우유, 착향 물, 주류, 우유, 펀치, 쉐이크, 소다, 차 및 물을 포함한다. 특정 실시형태에 있어서, 식용물은 식용으로 만들기 위해 사용되는 성분과 합성 칸나비노이드/담체 제형을 조합함으로써 제조된다. 예는 버터 및 오일을 포함한다. 예시적 오일은 코코넛 오일, 포도씨 오일, 올리브 오일, 팜 오일, 파파야 종자 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일, 발아 소맥 오일, 밀 배아 오일, 또는 임의의 이들의 조합을 포함한다.
경구 제형은 임의의 크기의 하나 이상의 패키지, 캔, 바이알, 블리스터 팩, 또는 병 내에 다중 단위로서 개별적으로 랩핑 또는 포장될 수 있다. 용량, 즉, 투약량은 치료적 유효량을 제공하도록 사이즈 조절된다.
추가의 정보는 문헌[WADE & WALLER, HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS (2nd ed. 1994) 및 Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990]에서 찾아볼 수 있다. 또한, 제형은 미국 FDA 및/또는 다른 관련 외국 규제 기관에서 요구하는 멸균성, 발열성, 일반적 안전성 및 순도 표준을 충족하도록 제조될 수 있다.
특정 실시형태는 식물성 물질 및/또는 합성 칸나비노이드, 충전제, 붕해제 및 첨가제를 포함하는 신속 개시층; 및 식물성 물질 및/또는 합성 칸나비노이드, 충전제, 붕해제, 방출-조절 매트릭스 및 첨가제를 포함하는 연장된 작용 성분을 포함한다.
특정 실시형태는 연장된 작용 코어, 제1 연장된 작용 장용 코팅 및 신속 개시 셸을 포함한다. 연장된 작용 코어는 식물성 물질 및/또는 합성 칸나비노이드 및 부형제, 특히 윤활제, 및 결합제 및/또는 충전제, 및 선택적으로 활택제를 포함할 수 있다.
본 명세서에 개시된 식물계 제형은 대상체(인간, 수의학 동물(개, 고양이, 파충류, 조류 등), 가축(말, 소, 염소, 돼지, 닭 등), 및 연구 동물(원숭이, 래트, 마우스, 어류 등))의 치료에 사용될 수 있다. 대상체의 치료는 치료적 유효량을 제공하는 것을 포함한다. 치료적 유효량은 유효량, 예방적 치료, 및/또는 치유적 치료를 제공하는 것들을 포함한다.
"유효량"은 대상체에서의 요망되는 생리학적 변화를 일으키기 위해 필요한 식물계 제형의 양이다. 유효량은 종종 연구 목적으로 투여된다. 본 명세서에 개시된 대표적 유효량은 동물 모델에서 통증 지각(신경성 통증, 급성 통증, 내장 통증)을 감소시키고, 동물 모델에서 식욕을 자극하고, 동물 모델에서 발작(예컨대, 간질 발작)을 감소시키고, 동물 모델에서 골 손실을 역전시키고, 동물 모델에서 편두통(혈관수축 두개 혈관(vasoconstrict cranial 혈관)]을 완화시키고, 동물 모델에서 중독을 치료하고, 동물 모델에서 불안증을 감소시키고, 그리고/또는 동물 모델에서 천식의 증상을 감소시킬 수 있다.
"예방적 치료(prophylactic treatment)"는, 질환 또는 영양 결핍의 징후 또는 증상을 나타내지 않거나 또는 질환 또는 영양 결핍의 단지 조기 징후 또는 증상을 나타내는 대상체에게 투여하는 치료로서, 그 치료에 의해 질환 또는 영양 결핍이 더욱 발달할 위험을 약화시키거나, 예방하거나, 또는 감소시키기 위해 투여되도록 하는 치료를 포함한다. 따라서, 예방적 치료는 질환 또는 영양 결핍의 발달에 대한 방지적 치료로서 기능한다.
예방적 치료의 일례로서, 본 명세서에 개시된 경구 제형이 편두통이 발달할 위험이 있는 대상체에게 투여될 수 있다. 편두통의 효과적인 예방적 치료에 의해, 대상체가 경험하는 1개월당 편두통의 횟수가 적어도 10% 또는 특정 실시형태에 있어서 25%만큼 감소하는 경우가 발생한다.
예방적 치료의 또 다른 예로서, 본 명세서에 개시된 경구 제형이 간질 발작을 가질 위험이 있는 대상체에게 투여될 수 있다. 간질 발작의 효과적인 예방적 치료에 의해, 1개월당 발작의 횟수가 적어도 10% 또는 특정 실시형태에 있어서 25%만큼 감소하는 경우가 발생한다.
예방적 치료의 또 다른 예로서, 본 명세서에 개시된 경구 제형이 신경성 통증을 앓을 위험이 있는 대상체에게 투여될 수 있다. 신경성 통증의 효과적인 예방적 치료에 의해, 표준 주관적 또는 객관적 통증 평가에 의해 측정 시 신경성 통증의 발생이 적어도 10% 또는 특정 실시형태에 있어서 25%만큼 감소하는 경우가 발생한다.
예방적 치료의 또 다른 예로서, 본 명세서에 개시된 경구 제형이 돌발 통증이 발달할 위험이 있는 대상체에게 투여될 수 있다. 돌발 통증의 효과적인 예방적 치료로, 표준 주관적 또는 객관적 통증 평가에 의해 돌발 통증의 발생이 10%, 또한 특정 실시형태에 있어서 25%만큼 감소하는 경우가 발생한다.
예방적 치료의 또 다른 예로서, 본 명세서에 개시된 경구 제형이 화학요법 유도된 메스꺼움 및 구토(chemotherapy induced nausea and vomiting: CINV)가 발달할 위험이 있는 대상체에게 투여될 수 있다. CINV의 효과적인 예방적 치료로, 표준 주관적 또는 객관적 CINV 평가에 의해 CINV가 10%, 또한 특정 실시형태에 있어서 25%만큼 감소하는 경우가 발생한다.
영양 결핍의 예방적 치료의 예로서, 본 명세서에 개시된 경구 제형이 비타민 C 부족으로부터의 구루병, 식이성 철 부족으로부터의 빈혈증, 및/또는 칼슘 부족으로부터의 골 손실이 발달할 위험이 있는 대상체에게 투여될 수 있다. 이들 병태의 효과적인 예방적 치료는, 병태가 본 명세서에 개시된 경구 제형으로의 영양 보충으로 인해 방지되거나 지연되는 경우에 나타난다.
"치유적 치료(therapeutic treatment)"는, 질환 또는 영양 결핍을 갖는 대상체에게 투여되는 치료를 포함하고, 이는 질환 또는 영양 결핍을 치유하거나 그의 중증도를 감소시킬 목적으로 대상체에게 투여된다.
치유적 치료의 일례로서, 본 명세서에 개시된 경구 제형이 편두통을 갖는 대상체에게 투여될 수 있다. 편두통의 효과적인 치유적 치료는, 두통의 중증도가 감소하거나 완전히 완화되고 그리고/또는 표준 주관적 또는 객관적 두통 평가에 의해 측정 시 두통이 보다 신속하게 해소되는 경우에 나타난다.
치유적 치료의 또 다른 예는 본 명세서에 개시된 경구 제형을 CINV를 경험하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. CINV의 치유적 치료는, 구토가 감소하거나 중단되고(또는 보다 신속하게 중단되고), 표준 주관적 또는 객관적 CINV 평가에 의해 측정 시 메스꺼움이 완화되는 경우에 나타난다.
치유적 치료의 또 다른 예는 개시된 경구 제형을 골다공증을 갖는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 골다공증의 효과적인 치유적 치료는, 골 밀도가 10%, 또한 특정 실시형태에 있어서 25%만큼 증가하는 경우에 나타난다.
치유적 치료의 또 다른 예는 본 명세서에 개시된 경구 제형을 불안증을 갖는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 불안증의 효과적인 치유적 치료는, 표준 주관적 또는 객관적 불안증 평가에 의해 측정 시, 불안증의 중증도가 감소하거나 완전히 그리고/또는 보다 신속하게 완화되는 경우에 나타난다.
치유적 치료의 또 다른 예는 본 명세서에 개시된 경구 제형을 다발성 경화증을 갖는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 다발성 경화증의 효과적인 치유적 치료는, 표준 걷기 시험에서의 점수가 10%, 또한 특정 실시형태에 있어서 25%만큼 개선되는 경우에 나타난다.
영양 결핍의 치유적 치료의 일례로서, 본 명세서에 개시된 경구 제형이 비타민 C 부족으로부터의 구루병, 식이성 철 부족으로부터의 빈혈증, 및/또는 칼슘 부족으로부터의 골 손실을 갖는 대상체에게 투여될 수 있다. 이들 병태의 효과적인 예방적 치료는, 본 명세서에 개시된 경구 제형으로의 영양 보충으로 인해 병태가 감소하거나 해소되는 경우에 나타난다.
치유적 치료는 투여에 대한 연구 성분의 존재 또는 부재에 기초하여 유효량으로부터 구별될 수 있다. 그러나, 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 인간 임상 시험에서, 유효량, 예방적 치료 및 치유적 치료는 중복될 수 있다.
투여에 대하여, 치료적 유효량(또한 본 명세서에서 용량 또는 투약량(dose)으로도 언급됨)은 시험관내 분석 및/또는 동물 모델 연구로부터의 결과에 기초하여 초기에 추정될 수 있다. 관심있는 대상체에서의 유용한 투약량을 보다 정확히 결정하기 위해 이러한 정보를 사용할 수 있다.
특정 대상체에게 투여되는 실제 투약량은, 대상체의 표적, 체중, 상태, 이전 또는 동시 치료적 개입, 및/또는 특발증을 비롯한 물리적, 생리적 및 심리적 요인 등의 파라미터를 고려하여 대상체, 의료진, 수의사, 또는 연구자에 의해 결정될 수 있다.
유용한 투약량은 0.1 내지 5 ㎍/㎏, 또는 0.5 내지 1 ㎍/㎏의 범위일 수 있다. 다른 비제한적인 예에 있어서, 투약량은 1 ㎍/㎏, 5 ㎍/㎏, 10 ㎍/㎏, 15 ㎍/㎏, 20 ㎍/㎏, 25 ㎍/㎏, 30 ㎍/㎏, 35 ㎍/㎏, 40 ㎍/㎏, 45 ㎍/㎏, 50 ㎍/㎏, 55 ㎍/㎏, 60 ㎍/㎏, 65 ㎍/㎏, 70 ㎍/㎏, 75 ㎍/㎏, 80 ㎍/㎏, 85 ㎍/㎏, 90 ㎍/㎏, 95 ㎍/㎏, 100 ㎍/㎏, 150 ㎍/㎏, 200 ㎍/㎏, 250 ㎍/㎏, 350 ㎍/㎏, 400 ㎍/㎏, 450 ㎍/㎏, 500 ㎍/㎏, 550 ㎍/㎏, 600 ㎍/㎏, 650 ㎍/㎏, 700 ㎍/㎏, 750 ㎍/㎏, 800 ㎍/㎏, 850 ㎍/㎏, 900 ㎍/㎏, 950 ㎍/㎏, 1000 ㎍/㎏, 0.1 내지 5 ㎎/㎏, 또는 0.5 내지 1 ㎎/㎏를 포함할 수 있다. 다른 비제한적인 예에 있어서, 투약량은 1 ㎎/㎏, 5 ㎎/㎏, 10 ㎎/㎏, 15 ㎎/㎏, 20 ㎎/㎏, 25 ㎎/㎏, 30 ㎎/㎏, 35 ㎎/㎏, 40 ㎎/㎏, 45 ㎎/㎏, 50 ㎎/㎏, 55 ㎎/㎏, 60 ㎎/㎏, 65 ㎎/㎏, 70 ㎎/㎏, 75 ㎎/㎏, 80 ㎎/㎏, 85 ㎎/㎏, 90 ㎎/㎏, 95 ㎎/㎏, 100 ㎎/㎏ 또는 그 이상을 포함할 수 있다.
특정 실시형태에 있어서, 유용한 투약량은 식물성 물질 또는 합성 칸나비노이드의 중량/대상체의 체중을 포함한다. 특정 실시형태에 있어서, 유용한 투약량은 0.1 ㎎/㎏ 내지 100 ㎎/㎏ 또는 0.5 ㎎/㎏ 내지 50 ㎎/㎏의 범위일 수 있다. 특정 실시형태에 있어서, 유용한 투약량은 0.5 ㎎/㎏, 1 ㎎/㎏, 5 ㎎/㎏, 10 ㎎/㎏, 15 ㎎/㎏, 20 ㎎/㎏, 25 ㎎/㎏, 또는 그 이상의 식물성 물질 또는 합성 칸나비노이드/대상체의 체중을 포함한다.
특정 실시형태에 있어서, 유용한 투약량은 담체(예컨대, SNAC)의 중량/대상체의 체중을 포함한다. 특정 실시형태에 있어서, 유용한 투약량은 0.1 ㎎/㎏ 내지 100 ㎎/㎏ 또는 0.5 ㎎/㎏ 내지 50 ㎎/㎏의 범위일 수 있다. 특정 실시형태에 있어서, 유용한 투약량은 0.5 ㎎/㎏, 1 ㎎/㎏, 5 ㎎/㎏, 10 ㎎/㎏, 15 ㎎/㎏, 20 ㎎/㎏, 25 ㎎/㎏, 30 ㎎/㎏, 35 ㎎/㎏, 40 ㎎/㎏, 45 ㎎/㎏, 50 ㎎/㎏, 55 ㎎/㎏, 60 ㎎/㎏, 65 ㎎/㎏, 70 ㎎/㎏, 75 ㎎/㎏, 80 ㎎/㎏, 85 ㎎/㎏, 90 ㎎/㎏, 95 ㎎/㎏, 100 ㎎/㎏, 또는 그 이상의 담체/대상체의 체중을 포함한다.
특정 실시형태에 있어서, 총 투약 용적은 0.25㎖ 내지 30㎖ 또는 0.5㎖ 내지 20㎖의 범위일 수 있다. 특정 실시형태에 있어서, 총 투약 용적은 0.1㎖, 0.2㎖, 0.3㎖, 0.4㎖, 0.5㎖, 0.6㎖, 0.7㎖, 0.8㎖, 0.9㎖, 1㎖, 2㎖, 3㎖, 4㎖, 5㎖, 6㎖, 7㎖, 8㎖, 9㎖, 10㎖, 11㎖, 12㎖, 13㎖, 14㎖, 15㎖, 16㎖, 17㎖, 18㎖, 19㎖, 20㎖, 21㎖, 22㎖, 23㎖, 24㎖, 25㎖, 26㎖, 27㎖, 28㎖, 29㎖, 30㎖, 또는 그 이상을 포함할 수 있다.
투약량 농도는 식물성 물질(예컨대, 식물 부분 또는 추출물) 또는 활성 성분의 중량/투약량 용적(예컨대, ㎎ 활성 약물 성분(API)/㎖)으로서 표현될 수 있다. 특정 실시형태에 있어서, 투약량 농도는 1 ㎎/㎖ 내지 100 ㎎/㎖ 또는 5 ㎎/㎖ 내지 50 ㎎/㎖의 범위일 수 있다. 특정 실시형태에 있어서, 투약량 농도는 1 ㎎/㎖, 2 ㎎/㎖, 3 ㎎/㎖, 4 ㎎/㎖, 5 ㎎/㎖, 6 ㎎/㎖, 7 ㎎/㎖, 8 ㎎/㎖, 9 ㎎/㎖, 10 ㎎/㎖, 11 ㎎/㎖, 12 ㎎/㎖, 13 ㎎/㎖, 14 ㎎/㎖, 15 ㎎/㎖, 16 ㎎/㎖, 17 ㎎/㎖, 18 ㎎/㎖, 19 ㎎/㎖, 20 ㎎/㎖, 21 ㎎/㎖, 22 ㎎/㎖, 23 ㎎/㎖, 24 ㎎/㎖, 25 ㎎/㎖, 30 ㎎/㎖, 35 ㎎/㎖, 40 ㎎/㎖, 45 ㎎/㎖, 50 ㎎/㎖, 55 ㎎/㎖, 60 ㎎/㎖, 65 ㎎/㎖, 70 ㎎/㎖, 75 ㎎/㎖, 80 ㎎/㎖, 85 ㎎/㎖, 90 ㎎/㎖, 95 ㎎/㎖, 100 ㎎/㎖, 또는 그 이상을 포함할 수 있다.
투약량 농도는 담체(예컨대, SNAC)의 중량/투약량 용적(예컨대, ㎎ SNAC/㎖)으로서 표현될 수 있다. 특정 실시형태에 있어서, 투약량 농도는 1 ㎎/㎖ 내지 500 ㎎/㎖ 또는 50 ㎎/㎖ 내지 300 ㎎/㎖의 범위일 수 있다. 특정 실시형태에 있어서, 투약량 농도는 1 ㎎/㎖, 5 ㎎/㎖, 10 ㎎/㎖, 15 ㎎/㎖, 20 ㎎/㎖, 25 ㎎/㎖, 30 ㎎/㎖, 35 ㎎/㎖, 40 ㎎/㎖, 45 ㎎/㎖, 50 ㎎/㎖, 55 ㎎/㎖, 60 ㎎/㎖, 65 ㎎/㎖, 70 ㎎/㎖, 75 ㎎/㎖, 80 ㎎/㎖, 85 ㎎/㎖, 90 ㎎/㎖, 95 ㎎/㎖, 100 ㎎/㎖, 125 ㎎/㎖, 150 ㎎/㎖, 175 ㎎/㎖, 200 ㎎/㎖, 225 ㎎/㎖, 250 ㎎/㎖, 275 ㎎/㎖, 300 ㎎/㎖, 325 ㎎/㎖, 350 ㎎/㎖, 375 ㎎/㎖, 400 ㎎/㎖, 425 ㎎/㎖, 450 ㎎/㎖, 475 ㎎/㎖, 500 ㎎/㎖, 또는 그 이상을 포함할 수 있다.
특정 실시형태에 있어서, 담체 대 식물성 물질(예컨대, 식물 부분 또는 추출물) 또는 활성 성분(w/w)의 비는 1:1 내지 100:1 또는 1:1 내지 20:1의 범위일 수 있다. 특정 실시형태에 있어서, 비는 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 11:1, 12:1, 13:1, 14:1, 15:1, 16:1, 17:1, 18:1, 19:1, 20:1, 25:1, 30:1, 35:1, 40:1, 45:1, 50:1, 55:1, 60:1, 65:1, 70:1, 75:1, 80:1, 85:1, 90:1, 95:1, 100:1, 또는 그 이상을 포함할 수 있다. 특정 실시형태에 있어서, 비는 10:1일 수 있다.
치료적 유효량은, 치료 용법의 과정 동안(예컨대, 매시간, 2시간마다, 3시간마다, 4시간마다, 6시간마다, 9시간마다, 12시간마다, 18시간마다, 매일, 격일로, 3일마다, 4일마다, 5일마다, 6일마다, 매주, 2주마다, 3주마다, 또는 매월) 단일 또는 다중 투약량을 투여함으로써 달성될 수 있다.
1종 이상의 활성제(들)를 동시에 또는 선택된 시간 창 내에, 예컨대, 10분, 1시간, 3시간, 10시간, 15시간, 24시간, 또는 48시간의 시간 창 내에 또는 상보적 활성제(들)가 임상-관련 치료적 창 내에 있을 때 투여할 수 있다.
하기 예시적 실시형태 및 실시예는 본 개시내용의 특정 실시형태를 설명하기 위해 포함되는 것이다. 당업자는 본 개시내용에 비추어, 본 명세서에 개시된 구체적 실시형태에 대하여 많은 변화가 이루어질 수 있고, 이들은 또한, 본 개시내용의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 동일한 또는 유사한 결과를 제공할 수 있음을 인식하여야 한다.
예시적인 실시형태.
1. (i) (a) 식물성 물질 및/또는 합성 칸나비노이드 및 (b) N-아실화된 지방 아미노산 또는 이의 염을 포함하는 신속 개시 성분; 및 (ii) (a) 식물성 물질 및/또는 합성 칸나비노이드 및 (b) 서방성 시스템을 포함하는 연장된 작용 성분을 포함하는, 경구 제형.
2. 신속 개시 성분이 액체를 포함하는, 실시형태 1의 경구 제형.
3. 액체가 물, 에탄올, 폴리에탄올 글리콜 및 폴리비닐 알코올을 포함하는, 실시형태 1의 경구 제형.
4. 연장된 작용 성분이 액체 내에 입자를 포함하는, 실시형태 1 또는 2의 경구 제형.
5. 입자가 방출-조절 매트릭스, 장용 코팅 및/또는 장벽층을 포함하는, 실시형태 4의 경구 제형.
6. 입자가 아크릴 중합체, 알킬 셀룰로스, 식물성 오일 및 왁스로부터 선택된 방출-조절 매트릭스를 포함하는, 실시형태 5의 경구 제형.
7. 방출-조절 매트릭스 및 장용 코팅을 포함하는, 실시형태 5 또는 6의 경구 제형.
8. 장용 코팅이 아크릴 중합체, 셀룰로스, 프탈레이트 중합체 및 수지로부터 선택되는, 실시형태 7의 경구 제형.
9. 방출-조절 매트릭스 및 장벽층을 포함하는, 실시형태 5 또는 6의 경구 제형.
10. 장벽층이 겔화 가능 중합체, 천연 겔, 팽윤성 중합체 및 침식성/느린 용해 중합체 및 겔로부터 선택되는, 실시형태 9의 경구 제형.
11. 연장된 작용 성분이 상기 신속 개시 성분에 의해 둘러싸인 액체를 포함하는, 실시형태 1의 경구 제형.
12, 액체가 식물성 오일인, 실시형태 11의 경구 제형.
13. 액체가 젤캡 내에 있는, 실시형태 11 또는 12의 경구 제형.
14. 젤캡이 신속 개시 셸로 코팅되는, 실시형태 13의 경구 제형.
15. 정제의 형태인, 실시형태 1의 경구 제형.
16. 정제의 상기 신속 개시 성분이 정제의 연장된 작용 성분을 둘러싸는, 실시형태 15의 경구 제형.
17. 신속 개시 성분이 N-아실화된 지방 아미노산 또는 이의 염, EDTA, 시트르산, 담즙산염, 키토산, SNAC, NAC, SDS, 중간쇄 지방산 및 아실카르니틴을 포함하는, 실시형태 15 또는 16의 경구 제형.
18. 연장된 작용 성분이 방출-조절 매트릭스, 장용 코팅 및/또는 장벽층을 포함하는, 실시형태 15 내지 17 중 어느 하나의 경구 제형.
19. 연장된 작용 성분이 아크릴 중합체, 알킬 셀룰로스, 식물성 오일 및 왁스로부터 선택된 방출-조절 매트릭스를 포함하는, 실시형태 18의 경구 제형.
20. 방출-조절 매트릭스 및 장용 코팅을 포함하는, 실시형태 18 또는 19의 경구 제형.
21. 장용 코팅이 아크릴 중합체, 셀룰로스, 프탈레이트 중합체 및 수지로부터 선택되는, 실시형태 20의 경구 제형.
22. 방출-조절 매트릭스 및 장벽층을 포함하는, 실시형태 20 또는 21의 경구 제형.
23. 장벽층이 겔화 가능 중합체, 천연 겔, 팽윤성 중합체 및 침식성/느린 용해 중합체 및 겔로부터 선택되는, 실시형태 22의 경구 제형.
24. 아크릴산 및 메타크릴산 공중합체, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 사이아노에틸 메타크릴레이트, 에톡시에틸 메타크릴레이트, 글리시딜 메타크릴레이트 공중합체, 메타크릴산 알킬아마이드 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산), 폴리(메타크릴산 무수물), 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리아크릴아마이드 및 폴리메타크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 중 1종 이상으로부터 선택된 아크릴 중합체를 포함하는, 실시형태 1 내지 23 중 어느 하나의 경구 제형.
25. 메틸 셀룰로스 및/또는 에틸 셀룰로스로부터 선택된 알킬 셀룰로스를 포함하는, 실시형태 1 내지 24 중 어느 하나의 경구 제형.
26. 참깨 오일, 팜 오일, 팜 수소화 오일, 옥수수 배아 수소화 오일, 피마자 수소화 오일, 면실유, 올리브 오일, 땅콩 오일, 팜 올레인 오일 및 팜 스테아린 오일 중 1종 이상으로부터 선택되는 식물성 오일을 포함하는, 실시형태 1 내지 25 중 어느 하나의 경구 제형.
27. 밀랍, 글리코왁스, 피마자 왁스 및 카루나우바 왁스 중 1종 이상으로부터 선택되는 왁스를 포함하는, 실시형태 1 내지 26 중 어느 하나의 경구 제형.
28. 하이드록시알킬 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필프로필 셀룰로스 및 하이드록시프로필부틸 셀룰로스 중 1종 이상으로부터 선택되는 셀룰로스를 포함하는, 실시형태 1 내지 27 중 어느 하나의 경구 제형.
29. 셀룰로스 아세테이트 헥사하이드로프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 셀룰로스 프로피오네이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 헥사하이드로프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMCP) 및 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP) 중 1종 이상으로부터 선택되는 프탈레이트 중합체를 포함하는, 실시형태 1 내지 28 중 어느 하나의 경구 제형.
30. 제인, 젤라틴, 쉘락 및 아카시아 중 1종 이상으로부터 선택된 수지를 포함하는, 실시형태 1 내지 29 중 어느 하나의 경구 제형.
31. 구아검, 만노스 당, 갈락토스 당, 하이드로프로필 구아, 카복시메틸 구아, 카복시메틸하이드록시프로필 구아, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 카복시메틸하이드록시에틸셀룰로스, 잔탄, 디우탄, 스클레로글루칸, 폴리아크릴아마이드, 폴리비닐 알코올, 폴리에탄올 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜 및 폴리아크릴레이트 중합체 중 1종 이상으로부터 선택되는 겔화 가능 중합체를 포함하는, 실시형태 1 내지 30 중 어느 하나의 경구 제형.
32. 폴리(아크릴산), 폴리(알킬렌 옥사이드), 폴리(비닐 알코올), 폴리(비닐 피롤리돈), 폴리우레탄 하이드로겔, 무수 말레산 중합체, 셀룰로스, 하이드록시메틸셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 덱스트란, 잔탄검, 젤란검, 웰란검, 람산검, 알긴산나트륨, 알긴산칼슘, 키토산, 젤라틴, 말토덱스트린, 전분, 가수분해된 전분 폴리아크릴로나이트릴 그라프트 공중합체, 및/또는 전분-아크릴레이트-아크릴아마이드 공중합체 중 1종 이상을 포함하는 팽윤성 중합체를 포함하는, 실시형태 1 내지 30 중 어느 하나의 경구 제형.
33. 폴리에탄올 옥사이드, 폴리에탄올 옥사이드 수용성 수지, 글리세릴 지방산 에스터, 수소화된 피마자 오일, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 에틸하이드록시 에틸셀룰로스, 메틸에틸 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 카복시메틸 에틸셀룰로스, 풀루란, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올 및 폴리비닐 아세테이트 중 1종 이상을 포함하는 침식성 중합체를 포함하는, 실시형태 1 내지 30 중 어느 하나의 경구 제형.
34. 식물성 산물을 포함하는, 실시형태 1 내지 33 중 어느 하나의 경구 제형.
35. 식물성 물질은 칼로필룸 브라실리엔세, 칼로필룸 칼레도니쿠른, 칼로필룸 이노필룸, 칼로필룸 소울라트리, 운카리아 토멘토사, 티무스 불가리스, 마트리카리아 레쿠티타, 살릭스 알바, 칼렌둘라 오피시날리스, 우스네아 바르바타, 리구스티쿰 포르테리이-오샤, 가울테리아 프로쿰벤스, 카멜리아 시넨시스, 박시니움 미르틸루스, 멜리사 오피시날리스, 알리움 사티붐, 카멜리아 시넨시스, 크라메리아 트리안드라, 푸니카 그라나툼, 비부르눔 플리카툼, 니코티아나 타바쿰, 두보이시아 호프우디이, 아스클레피아스 시리아카, 쿠르쿠마 롱가, 하이페리쿰 퍼포라툼, 폴리고눔 쿠스피다툼, 비티스 종, 테오브로마 카카오, 캅시쿰 종, 라우올피아 보미토리아, 라우올피아 세르펜티나, 빈카 종, 시트러스 종, 레움 라바바룸, 파고피룸 타타리쿰, 시지기움 아로마티쿰, 라반둘라 종, 멘타 종, 칸나비스 사티바, 칸나비스 인디카, 칸나비스 루데랄리스 및/또는 아세르 종, 또는 이들의 추출물로부터 유래되는, 실시형태 1 내지 34 중 어느 하나의 경구 제형.
36. 식물성 물질은 칸나비스로부터 유래되는, 실시형태 1 내지 35 중 어느 하나의 경구 제형.
37. 식물성 물질은 칸나비스 사티바, 칸나비스 루데랄리스, 또는 칸나비스 인디카로부터 유래되는, 실시형태 1 내지 36 중 어느 하나의 경구 제형.
38. 칸나비스 추출물을 포함하는, 실시형태 1 내지 37 중 어느 하나의 경구 제형.
39. 칸나비노이드를 포함하는, 실시형태 1 내지 38 중 어느 하나의 경구 제형.
40. Δ9-테트라하이드로칸나비놀(THC) 및 칸나비다이올(CBD), 칸나비게롤(CBG), 칸나비크로멘(CBC), 칸나비놀(CBN), 칸나비노다이올(CBDL), 칸나비사이클롤(CBL), 칸나비바린(CBV), 테트라하이드로칸나비바린(THCV), 칸나비디바린(CBDV), 칸나비크로메바린(CBCV), 칸나비게로바린(CBGV), 칸나비게롤 모노메틸 에터(CBGM), 칸나비네롤산, 칸나비다이올산(CBDA), 칸나비놀 프로필 변형물(CBNV), 칸나비트라이올(CBO), 테트라하이드로칸나비놀산(THCA), 및 테트라하이드로칸나비바린산(THCVA) 및/또는 이들의 혼합물을 포함하는, 실시형태 1 내지 39 중 어느 하나의 경구 제형.
41. 커큐민, 하이페리신, 레스베라트롤, 캡사이신, 레세르핀, 빈블라스틴, 헤스페리딘, 나린긴, 루틴, 퀘르시트린, 카테킨 유게놀(catechin eugenol), 리모넨, 리날룰 또는 니코틴을 포함하는, 실시형태 1 내지 40 중 어느 하나의 경구 제형.
42. 1종 이상의 합성 칸나비노이드는 THC, CBD, CBG, CBC, CBN, CBDL, CBL, CBV, THCV, CBDV), CBCV, CBGV, CBGM, 칸나비네롤산, CBDA, CBNV, CBO, THCA, THCVA, 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 실시형태 1 내지 41 중 어느 하나의 경구 제형.
43. 1종 이상의 합성 칸나비노이드는 제42항의 합성 칸나비노이드의 유도체 및/또는 유사체 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 실시형태 1 내지 42 중 어느 하나의 경구 제형.
44. 1종 이상의 합성 칸나비노이드는 3-카바모일-2-피리돈 또는 이의 유도체 및/또는 유사체; 피리미딘 유도체 및/또는 유사체; 카레나다이올 또는 이의 유도체 및/또는 유사체; 칸나비노이드 카복실산 또는 이의 유도체 및/또는 유사체; 피리도[3,2-E][1,2,4]트라이아졸로[4,3-C]피리미딘 또는 이의 유도체 및/또는 유사체; 테트라하이드로-피라졸로[3,4-C] 피리딘 또는 이의 유도체 및/또는 유사체; 바이사이클로[3.1.1]헵탄-2-온 칸나비노이드 또는 이의 유도체 및/또는 유사체; 레졸시놀 또는 이의 유도체 및/또는 유사체; 덱산비놀 화합물 또는 이의 유도체 및/또는 유사체; 칸나비미메틱 지질(cannabimimetic lipid) 아마이드 화합물 또는 이의 유도체 및/또는 유사체; 나빌론 또는 이의 유도체 및/또는 유사체; 개시된 2-옥소퀴놀론 화합물 또는 이의 유도체 및/또는 유사체; 또는 3,4-다이아릴-4,5-다이하이드로-(h)-피라졸-1-카복스아마이드 또는 이의 유도체 및/또는 유사체를 포함하는, 실시형태 1 내지 43 중 어느 하나의 경구 제형.
45. 플라보노이드 화합물, 터펜 또는 터페노이드를 포함하는, 실시형태 1 내지 44 중 어느 하나의 경구 제형.
46. N-아실화된 지방 아미노산이 화합물 I 내지 XXXV(도 5), 또는 화합물 a 내지 r(도 6) 중 하나 이상을 포함하는, 실시형태 1 내지 45 중 어느 하나의 경구 제형.
47. N-아실화된 지방 아미노산이 모노나트륨-N-살리실로일-8-아미노카프릴레이트, 다이나트륨-N-살리실로일-8-아미노카프릴레이트, 또는 N-(살리실로일)-8-아미노카프릴산을 포함하는, 실시형태 1 내지 46 중 어느 하나의 경구 제형.
48. N-아실화된 지방 아미노산 또는 이의 염이 하기를 포함하는, 실시형태 1 내지 47 중 어느 하나의 경구 제형:
Figure pct00029
식 중, X 및 Z는 독립적으로 H, 1가 양이온, 2가 금속 양이온 또는 유기 양이온이다.
49. 1가 양이온이 나트륨 또는 칼륨을 포함하는, 실시형태 48의 경구 제형.
50. 금속 양이온은 칼슘 또는 마그네슘을 포함하는, 실시형태 48 또는 49의 경구 제형.
51. 유기 양이온은 암모늄 또는 테트라메틸암모늄을 포함하는, 실시형태 48 내지 50 중 어느 하나의 경구 제형.
52. X가 H인, 실시형태 48 내지 51 중 어느 하나의 경구 제형.
53. X가 나트륨 또는 칼륨을 포함하는 1가 양이온인, 실시형태 48 내지 51 중 어느 하나의 경구 제형.
54, X가 칼슘 또는 마그네슘을 포함하는 2가 금속 양이온인, 실시형태 48 내지 51 중 어느 하나의 경구 제형.
55. X가 암모늄 또는 테트라메틸암모늄을 포함하는 유기 양이온인, 실시형태 48 내지 51 중 어느 하나의 경구 제형.
56. Z가 H인, 실시형태 48 내지 55 중 어느 하나의 경구 제형.
57. Z가 나트륨 또는 칼륨을 포함하는 1가 양이온인, 실시형태 48 내지 55 중 어느 하나의 경구 제형.
58. Z가 칼슘 또는 마그네슘을 포함하는 2가 양이온인, 실시형태 48 내지 55 중 어느 하나의 경구 제형.
59. X가 H이고 그리고 Z가 H인, 실시형태 48의 경구 제형.
60. X가 H이고 그리고 Z가 나트륨인, 실시형태 48의 경구 제형.
61. X가 나트륨이고 그리고 Z가 나트륨인, 실시형태 48의 경구 제형.
62. N-아실화된 지방 아미노산이 투여 유익을 제공하는, 실시형태 1 내지 61 중 어느 하나의 경구 제형.
63. 투여 유익이 용량-의존적 투여 이득인, 실시형태 63의 경구 제형.
64. 용량-의존적 투여 이득이 100 내지 200㎎의 용량에서 나타나는, 실시형태 63의 경구 제형.
65. 투여 유익이, N-아실화된 지방 아미노산을 갖지 않는 대조군 경구 제형에 비해서, 식물성 물질의 측정 성분의 흡수 증가, 식물성 물질의 측정 성분의 생체이용률 증가, 식물성 물질의 측정 성분의 보다 신속한 작용 개시, 식물성 물질의 측정 성분의 보다 높은 피크 농도, 식물성 물질의 측정 성분의 피크 농도까지의 보다 빠른 시간, 주관적 치료 효능 증가, 객관적 치료 효능 증가, 맛 개선, 및 구강 촉감 개선 중 하나 이상을 포함하는, 실시형태 62 내지 64 중 어느 하나의 경구 제형.
66. 경구 제형이 의약 경구 제형인, 실시형태 1 내지 65 중 어느 하나의 경구 제형.
67. 경구 제형이 영양 보충제인, 실시형태 1 내지 65 중 어느 하나의 경구 제형.
68. 계면 활성제, 세제, 아존, 피롤리돈, 글리콜 또는 담즙산염을 포함하는, 실시형태 1 내지 67 중 어느 하나의 경구 제형.
69. 치료적 유효량의 식물성 물질을 포함하는, 실시형태 1 내지 66 또는 68 중 어느 하나의 경구 제형.
70. 상기 치료적 유효량은 후천성 갑상선기능저하증, 급성 위염, 중독, ADHD, 광장공포증, AIDS, AIDS-관련 거식증, 알코올중독, 알츠하이머병, 근위축 측삭 경화증(ALS), 강직증, 불안증, 관절염, 아스퍼거 증후군, 천식, 죽상동맥경화증, 자폐증, 자가-면역 질환, 박테리아 감염, 조울증, 골 손실, 혈액 장애, 뇌 손상/뇌졸중, 악액질, 암, 손목 터널 증후군, 뇌성 마비, 경추 디스크 질환, 경추상완 증후군, 만성 피로 증후군, 만성 통증, 군발성 두통, 결막염, 크론병, 낭포성 섬유증, 우울증, 피부염, 당뇨병, 근육긴장이상, 섭식 장애, 습진, 간질, 열병, 섬유근육통, 독감, 진균 감염, 위장 장애, 녹내장, 신경교종, 그레이브병, 심장 질환 간염, 헤르페스, 헌팅톤병, 고혈압, 발기부전, 실금(incontinence), 유아 사망, 염증, 염증성 장 질환(IBD), 불면증, 간 섬유증, 광우병, 폐경, 대사 장애, 편두통, 멀미, MRSA, 다발성 경화증(MS), 근이영양증, 점막 병소, 조갑 슬개골 증후군, 암 화학요법 관련 메스꺼움 및 구토, 신경염증, 니코틴 중독, 비만, 강박 장애(OCD), 통증, 췌장염, 공황 장애, 파킨슨병, 치주 질환, 말초 신경병, 환지통, 옻 알레르기, 월경전 증후군(PMS), 근위부 근긴장성 근육병증, 외상후 스트레스 장애(PTSD), 건선, 레이노병, 하지 불안 증후군, 정신분열증, 피부경화증, 패혈성 쇼크, 대상포진, 겸상 적혈구병, 발작, 수면 무호흡증, 수면 장애, 척추 손상, 스트레스, 구음장애, 측두하악 관절 장애(TMJ), 긴장 두통, 이명, 투렛 증후군, 외상성 기억, 소모 증후군, 및 금단의 증상을 치료하는, 실시형태 69의 경구 제형.
71. 비타민 또는 미네랄을 포함하는, 실시형태 1 내지 70 중 어느 하나의 경구 제형.
72. 비타민 및 미네랄을 포함하는, 실시형태 1 내지 70 중 어느 하나의 경구 제형.
73. 비타민이 비타민 A, 비타민 B1, 비타민 B6, 비타민 B12, 비타민 C, 비타민 D, 비타민 E, 또는 비타민 K 중 하나 이상으로부터 선택되는, 실시형태 71 또는 72의 경구 제형.
74. 미네랄은 칼슘, 크로뮴, 요오드, 철, 마그네슘, 셀레늄 또는 아연 중 하나 이상으로부터 선택되는, 실시형태 71 내지 73 중 어느 하나의 경구 제형.
75. 경구 제형이 연하성 또는 츄어인, 실시형태 1 내지 74 중 어느 하나의 경구 제형.
76. 경구 제형이 액체 또는 고체인, 실시형태 1 내지 75 중 어느 하나의 경구 제형.
77. 경구 제형이 용액, 헌탁액 또는 스프레이인, 실시형태 1 내지 76 중 어느 하나의 경구 제형.
78. 경구 제형이 정제, 캡슐 또는 샤쉐(sachet)인, 실시형태 1 내지 76 중 어느 하나의 경구 제형.
79. 경구 제형이 착향된, 실시형태 1 내지 78 중 어느 하나의 경구 제형.
80. 보다 신속한 작용 개시를 갖는 칸나비스의 경구 제형을 제조하는 방법으로서, 칸나비스의 경구 제형에 흡수 증강제를 첨가하는 단계를 포함하되, 칸나비스의 경구 제형은 흡수 증강제가 없는 칸나비스의 경구 제형보다 더 신속한 작용 개시를 갖는, 칸나비스의 경구 제형의 제조 방법.
81. 상기 흡수 증강제는 N-아실화된 지방 아미노산 또는 이의 염인, 실시형태 80의 방법.
82. N-아실화된 지방 아미노산 또는 이의 염은 하기를 포함하는, 실시형태 81의 방법:
Figure pct00030
식 중, X 및 Z는 독립적으로 H, 1가 양이온, 2가 금속 양이온 또는 유기 양이온이다.
83. N-아실화된 지방 아미노산이 모노나트륨-N-살리실로일-8-아미노카프릴레이트, 다이나트륨-N-살리실로일-8-아미노카프릴레이트 및 N-(살리실로일)-8- 아미노카프릴산으로부터 선택되는, 실시형태 81 또는 82의 방법.
84. 치료를 필요로 하는 대상체의 치료 방법으로서, 치료적 유효량의 실시형태 1 내지 66 또는 68 내지 79 중 어느 하나의 경구 제형을 대상체에게 투여함으로써 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 단계를 포함하는, 방법.
85. 치료적 유효량이 유효량, 예방적 치료, 및/또는 치유적 치료(therapeutic treatment)를 제공하는, 실시형태 84의 대상체의 치료 방법.
86. 인간 대상체에서 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 저감 또는 제거시키는 방법으로서,
치료적 유효량의 실시형태 1 내지 66 또는 68 내지 79 중 어느 하나의 경구 제형을 대상체에게 전달함으로써, 상기 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 저감 또는 제거시키는 단계를 포함하고, 그리고
상기 질환 또는 장애는 후천성 갑상선기능저하증, 급성 위염, 중독, ADHD, 광장공포증, AIDS, AIDS-관련 거식증, 알코올중독, 알츠하이머병, 근위축 측삭 경화증(ALS), 강직증, 불안증, 관절염, 아스퍼거 증후군, 천식, 죽상경화증, 자폐증, 자가-면역 질환, 박테리아 감염, 조울증, 골 손실, 혈액 장애, 뇌 손상/뇌졸중, 악액질, 암, 손목 터널 증후군, 뇌성 마비, 경추 디스크 질환, 경추상완 증후군, 만성 피로 증후군, 만성 통증, 군발성 두통, 결막염, 크론병, 낭포성 섬유증, 우울증, 피부염, 당뇨병, 근육긴장이상, 섭식 장애, 습진, 간질, 열병, 섬유근육통, 독감, 진균 감염, 위장 장애, 녹내장, 신경교종, 그레이브병, 심장 질환 간염, 헤르페스, 헌팅톤병, 고혈압, 발기부전, 실금, 유아 사망, 염증, 염증성 장 질환(IBD), 불면증, 간 섬유증, 광우병, 폐경, 대사 장애, 편두통, 멀미, MRSA, 다발성 경화증(MS), 근이영양증, 점막 병소, 조갑 슬개골 증후군, 암 화학요법 관련 메스꺼움 및 구토, 신경염증, 니코틴 중독, 비만, 강박 장애(OCD), 골다공증, 골연화증, 통증, 췌장염, 공황 장애, 파킨슨병, 치주 질환, 말초 신경병, 환지통, 옻 알레르기, 월경전 증후군(PMS), 근위부 근긴장성 근육병증, 외상후 스트레스 장애(PTSD), 건선, 레이노병, 하지 불안 증후군, 정신분열증, 피부경화증, 패혈성 쇼크, 대상포진, 겸상 적혈구병, 발작, 수면 무호흡증, 수면 장애, 척추 손상, 스트레스, 구음장애, 측두하악 관절 장애(TMJ), 긴장 두통, 이명, 투렛 증후군, 외상성 기억, 소모 증후군, 또는 금단인, 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 저감 또는 제거시키는 방법.
실시예. 개선된 생체이용률 및 효과 개시까지의 단축된 시간을 제공하는 경구 칸나비노이드 투약 형태. 잠재적으로 칸나비스 치료요법으로부터 이득을 얻는 풍부한 의학적 병태를 고려할 때, 경구 포맷에서 개선된 생체이용률을 제공하는 속효성 생성물에 대한 상당한 충족되지 않은 요구가 존재한다. 현재의 경구 칸나비스 생성물은, 낮은 생체이용률, 및 작용 개시까지의 연장된 시간에 의해 도전을 받는 식용물 및 전형적인 제약 투약 형태를 포함한다. 본 발명은, 효과 개시까지의 개선된 시간 및 개선된 생체이용률을 제공하도록 모든 현재 이용가능한 경구 칸나비스 생성물의 단점을 해결한다.
실시예 1. 예시적인 제형. 신속 개시 용액 제형. 칸나비스와 1종 이상의 N-아실화된 지방 아미노산을 수성/유기 용매 혼합물에 조합한다. 얻어진 배합물을 1시간 동안 격렬하게 교반한다. 용액이 불완전한 경우, 계면활성제를 첨가할 수 있고, 교반을 계속하여 최종 제형을 제조할 수 있다.
신속 개시 현탁액 제형. 칸나비스와 하나 이상의 N-아실화된 지방 아미노산을 물, 수성/유기 용매 혼합물 또는 유기 용매 혼합물 중에서 조합한다. 생성된 블렌드를 교반하여 현탁액을 얻을 수 있다.
신속 개시 용액 제형. 칸나비스와 1종 이상의 흡수 증강제를 수성/유기 용매 혼합물 중에서 조합한다. 생성된 블렌드를 1시간 동안 격렬히 교반한다. 용액이 불완전한 경우, 계면활성제를 첨가할 수 있고, 교반을 계속하여 최종 제형을 제조할 수 있다.
신속 개시 현탁액 제형. 칸나비스와 1종 이상의 흡수 증강제를 물, 수성/유기 용매 혼합물 또는 유기 용매 혼합물 중에서 조합한다. 생성된 블렌드를 교반하여 현탁액을 얻을 수 있다.
신속 개시 젤캡(gelcap) 제형. 현탁액 제형 또는 용액 제형을 최대 1g의 칸나비스를 함유하도록 젤캡 내로 충전시킬 수 있다. 젤캡을 장용 코팅 처리하거나 또는 코팅 없이 사용할 수 있다.
신속 개시 정제/캡슐 제형. 용액 제형 및 현탁액 제형을 증발, 동결건조, 또는 분무 건조에 의해 건조시킬 수 있다. 생성된 건조 생성물을 정제화 부형제와 조합하고, 최대 1g의 칸나비스를 함유하도록 정제 또는 당의정 내로 압축시킬 수 있다. 대안적으로, 건조 생성물을 캡슐 내에 충전시킬 수 있다.
신속 개시/연장된 작용 고체 투약 제형. 칸나비스와 1종 이상의 N-아실화된 지방 아미노산을 수성/유기 용매 혼합물에서 또는 과립화 공정에서 조합한다. 용매를 제거하고 얻어진 건조 분말을 칸나비스 및 부형제의 고체 코어를 코팅하는데 사용한다. 외부 코팅은 신속 개시 칸나비스를 제공하고 내부 코어는 연장된 작용 칸나비스를 제공한다.
신속 개시/연장된 작용 고체 투약 제형. 칸나비스와 1종 이상의 N-아실화된 지방 아미노산을 수성/유기 용매 혼합물에 또는 과립화 공정에서 조합한다. 용매를 제거하고 얻어진 건조 분말을 복합 정제의 절반을 형성하는 정제로 압착한다. 압착 정제의 나머지 절반은 칸나비스와 부형제를 포함하는 정제이다. 2개의 절반을 합하여 단일 정제를 형성하고, 절반은 신속 칸나비스 개시를 제공하고 나머지 절반은 연장된 작용 칸나비스를 제공한다.
신속 개시/연장된 작용 고체 투약 제형. 칸나비스와 1종 이상의 N-아실화된 지방 아미노산을 수성/유기 용매 혼합물에 또는 과립화 공정에서 조합한다. 용매를 제거하고 얻어진 건조 분말을 식물성 오일 중에 칸나비스를 함유하는 젤캡을 코팅하는데 사용한다. 외부 코팅은 신속 개시 칸나비스를 제공하고 젤캡은 연장된 작용 칸나비스를 제공한다.
신속 개시/연장된 작용 액체 투약 제형. 칸나비스와 1종 이상의 N-아실화된 지방 아미노산을 수성/유기 용매 혼합물에 조합한다. 칸나비스 및 부형제를 포함하는 고체 입자를 수성/유기 용매 혼합물에 현탁시킨다. 제형의 액체 부분은 신속 개시 칸나비스를 제공하고 현탁된 고체 입자는 연장된 작용 칸나비스를 제공한다.
신속 개시/연장된 작용 액체 투약 제형. 칸나비스와 1종 이상의 N-아실화된 지방 아미노산을 수성/유기 용매 혼합물에 조합한다. 장벽층으로 코팅된 칸나비스 및 부형제를 포함하는 고체 입자를 수성/유기 용매 혼합물에 현탁시킨다. 제형의 액체 부분은 신속 개시 칸나비스를 제공하고 장벽층을 가진 현탁된 고체 입자는 연장된 작용 칸나비스를 제공한다.
신속 개시/연장된 작용 식용 제형. 칸나비스와 1종 이상의 N-아실화된 지방 아미노산을 수성/유기 용매 혼합물에서 또는 과립화 공정에서 조합한다. 용매를 제거하여 건조 분말, 신속 개시 칸나비스를 제공한다. 칸나비스와 1종 이상의 부형제를 수성/유기 용매 혼합물에 또는 과립화 공정에서 조합한다. 용매를 제거하여 건조 분말, 연장된 작용 칸나비스를 제공한다. 건조 분말을 검 또는 식용 포맷(예컨대, 캔디, 케이크)에 조합한다.
연장된 작용 액체를 둘러싸고 있는 신속 개시 셸. 신속하게 용해되는 고체 셸은 식물성 물질로부터 액체 코어를 둘러싸고/싸거나 합성 칸나비노이드가 서서히 용해된다.
연장된 작용 액체를 둘러싸고 있는 신속 개시 셸. 신속하게 용해되는 SNAC/칸나비스 셸은 참깨 오일 중에서 THC를 둘러싼다. 참깨 오일은 젤캡 장벽층 내에 있을 수 있다.
실시예 2. 경구 투여된 칸나비스/SNAC 제형의 개시 및 작용 지속기간. 이 연구는 칸나비스의 속효성 경구 형태를 가능하게 함에 있어서 SNAC의 유용성을 평가하기 위하여 설계되었다.
참가자의 선별. 6명의 연구 참가자를 모집하여, 칸나비스 제형을 섭취하게 하고, 칸나비스-유도된 행복감(euphoria) 및/또는 불행감(dysphoria)의 개시, 지속기간 및 강도를 기록하도록 하였다. 연구 참가자는 2개의 별도 시험에 참여하였다: 1) 수성 에탄올 중에 용해된 액체 칸나비스 추출물을 포함하는 대조군 물질의 사용, 및 2) 수성 에탄올 중에 용해된 액체 칸나비스 추출물, 및 SNAC를 포함하는 시험 물질의 사용.
제형. 선택된 칸나비스 농축물은 상업적으로 입수 가능한 것이고, 참가자에게 에탄올 용액으로 제공되었다. 농축물은 용량 당 8㎎ THC를 함유한다. 이는, 사용자-보고된 "행복감"에 대한 현저한 효과를 제공하는, 높은 백분율의 THC를 함유하기 때문에 선택되었다. 수성 에탄올은 칸나비스 추출물, 및 SNAC를 효과적으로 용해시키기 때문에 용매로서 사용되었다.
방법. 대조군 실험에서는, 각각의 참가자가 칸나비스 농축물을 15㎖(1 테이블스푼)의 수성 에탄올과 혼합하고, 이 혼합물을 즉시 삼켰다.
시험 실험에서는, 각각의 참가자가 칸나비스 농축물을 수성 에탄올 및 200㎎ SNAC의 예비혼합 용액과 혼합하여, 상기 용해된 혼합물을 즉시 삼켰다.
대조군 실험 및 시험 실험 둘 다에서, 각각의 참가자는 용량 투여 시간, 행복감 및/또는 불행감의 개시 시간, 및 행복감 및/또는 불행감이 나타나는 수준을 칸나비스 용량 투여 후 5시간 동안 15분 간격으로 기록하였다. 행복감 및 불행감을 1 내지 10의 범위의 등급값을 사용하여 보고하였다. 표 1은 각각의 등급값에 대한 행복감 및 불행감 수준의 설명을 나타낸다.
행복감 및 불행감 보고에 대한 등급값
등급값 설명
0 효과가 관찰되지 않음
1-2 효과가 가볍게 관찰됨; 심리적일 가능성이 있음
3-4 명확하지만 가벼운 효과
5-6 명확하고 상당한 효과
7-8 강한 효과
9-10 강렬한 효과
결과. 하기에 나타낸 결과는 모든 6명의 참가자에 대해서 얻어진 평균 등급값이다(또한 도 7A 및 도 7B 참조)
Figure pct00031
Figure pct00032
개시: 모든 6명의 참가자는 칸나비스/SNAC 제형(시험) 섭취 5분 내에 행복감을 보고하였으며, 개시 시간은 2 내지 5분의 범위였다. 이와 대조적으로, 칸나비스-단독 제형(대조군)의 섭취 후 참가자에 의해 보고된 행복감의 최초 시점은 섭취 후 15분이었으며, 개시 시간은 15분 내지 1시간 15분의 범위였다(개별 참가자 결과에 대해서는 도 8A 내지 도 8F 참고). 칸나비스/SNAC 제형(시험)의 경우, 섭취 후 15분까지, 보고된 행복감 등급값의 평균은 3.8이었다. 이와 대조적으로, 칸나비스-단독 제형(대조군)의 섭취 후 15분에는, 보고된 행복감 등급값의 평균이 0.17이었다(각각의 시점에서의 평균에 대해서는 도 7A 및 도 7B 참조).
강도: 칸나비스/SNAC 제형(시험)의 섭취 후 평균 피크 행복감 등급값은 4.7이었고, 이는 섭취 후 30분에 나타났다. 이와 대조적으로, 칸나비스-단독 제형(대조군)의 섭취 후 최고 평균 행복감 등급값은 2.2였고, 이는 2시간 15분 시점에서였다(도 7A 및 도 7B 참조). 따라서, 칸나비스/SNAC 제형의 섭취는 행복감의 보다 높은 피크 강도를 제공하였고, 이는 칸나비스-단독 제형을 섭취한 경우에 비해 평균 1시간 45분 더 빠르게 나타났다. 관찰된 불행감의 강도는 시험 및 대조군 둘 다에서 최소였고, 두 실험 모두에서 피크 평균 등급값은 0.83이었다.
지속기간: 결과는, 흡수 증강제의 첨가가 칸나비스의 작용의 지속기간을 단축시키지 않음을 나타낸다.
요약하면, 칸나비스의 경구 투여 제형에 대한 흡수 증강제, 예컨대, SNAC의 첨가는, 칸나비스의 보다 신속한 작용 개시 및 피크 활성 수준에서의 보다 높은 작용 강도를 제공한다. 또한, 흡수 증강제는 칸나비스의 작용 지속기간에 영향을 주지 않는다.
실시예 3. 낮은 SNAC 용량에서의 경구 투여된 칸나비스/SNAC 제형의 작용 개시 및 지속기간. 이 연구는 저용량에서의 칸나비스의 속효성 경구 형태를 가능하게 함에 있어서의 SNAC의 유용성을 평가하도록 고안되었다.
참가자의 선별. 3명의 연구 참가자를 모집하여 칸나비스 제형을 섭취하고, 칸나비스-유도된 행복감 및/또는 불행감의 개시, 지속기간, 및 강도를 기록하도록 하였다. 연구 참가자는 2개의 별도 시험에 참여하였다: 1) 수성 에탄올 중에 용해된 액체 칸나비스 추출물을 포함하는 대조군 물질의 사용, 및 2) 수성 에탄올 중에 용해된 액체 칸나비스 추출물, 및 SNAC를 포함하는 시험 물질의 사용.
제형. 선택된 칸나비스 농축물은 상업적으로 입수 가능한 것이고, 참가자에게 에탄올 용액으로 제공되었다. 농축물은 용량당 8㎎ THC를 함유한다. 이는, 사용자-보고된 "행복감"에 대한 현저한 효과를 제공하는, 높은 백분율의 THC를 함유하기 때문에 선택되었다. 수성 에탄올은 칸나비스 추출물, 및 SNAC를 효과적으로 용해시키기 때문에 용매로서 사용되었다.
방법. 대조군 실험에서는, 각각의 참가자가 칸나비스 농축물을 15㎖(1 테이블스푼)의 수성 에탄올과 혼합하였고, 이 혼합물을 즉시 삼켰다.
시험 실험에서는, 각각의 참가자가 칸나비스 농축물을 수성 에탄올 및 100㎎ SNAC의 예비혼합 용액과 혼합하였고, 용해된 혼합물을 즉시 삼켰다.
대조군 실험 및 시험 실험 둘 다에서, 각각의 참가자는 용량 투여 시간, 행복감 및/또는 불행감의 개시 시간, 및 행복감 및/또는 불행감이 나타나는 수준을 칸나비스 용량 투여 후 5시간 동안 15분 간격으로 기록하였다. 행복감 및 불행감을 1 내지 10의 범위의 등급값을 사용하여 보고하였다. 표 1은 각각의 등급값에 대한 행복감 및 불행감 수준의 설명을 나타낸다.
결과. 결과를 실시예 2로부터의 데이터와 조합하고, 모든 참가자에 대해 도 9에 보고되어 있다.
개시: 모든 3명의 참가자는 칸나비스/SNAC 제형(시험) 섭취 5분 내에 행복감을 보고하였으며, 개시 시간은 2 내지 5분의 범위였다. 이와 대조적으로, 칸나비스-단독 제형(대조군)의 섭취 후 참가자에 의해 보고된 행복감의 최초 시점은 섭취 후 15분이었으며, 개시 시간은 15분 내지 1시간 15분의 범위였다. 칸나비스/SNAC 제형(시험)의 경우, 섭취 후 15분까지, 보고된 행복감 등급값의 평균은 3.0이었다. 이와 대조적으로, 칸나비스-단독 제형(대조군)의 섭취 후 15분에는, 보고된 행복감 등급값의 평균이 0.25였다.
강도: 칸나비스/SNAC 제형(시험)의 섭취 후 평균 피크 행복감 등급값은 3.4였고, 이는 섭취 후 30분에 나타났다. 이와 대조적으로, 칸나비스-단독 제형(대조군)의 섭취 후 최고 평균 행복감 등급값은 2.2였고, 이는 2시간 15분 시점에서였다. SNAC 용량이 200㎎이었던 실시예 2에 비해, 실시예 3에서의 참가자는 실시예 2에서 사용된 칸나비스와 동일한 양을 단지 100㎎의 SNAC와 조합하여 섭취하였다. 이러한 감소된 양의 SNAC는 감소된 칸나비스 효과를 제공하였고, 이는 관찰된 칸나비스 효과(행복감)과 SNAC 용량 사이의 명백한 용량-반응 관계를 입증한다. 실시예 2와 일치되게, 칸나비스/SNAC 제형의 섭취는 행복감에서 보다 높은 피크 강도를 제공하였고, 이는 칸나비스-단독 제형을 섭취한 경우에 비해 평균 1시간 45분 더 빠르게 나타났다.
지속기간: 결과는, 흡수 증강제의 첨가가 칸나비스의 작용의 지속기간을 단축시키지 않음을 나타낸다.
요약하면, 칸나비스의 경구 투여 제형에 대한 흡수 증강제, 예컨대, SNAC의 첨가는, 칸나비스의 보다 신속한 작용 개시 및 피크 활성 수준에서의 보다 높은 작용 강도를 제공한다. 또한, 흡수 증강제는 칸나비스의 작용 지속기간에 영향을 주지 않는다. SNAC의 양의 변화는 나타난 칸나비스 효과(행복감)와 SNAC 용량 사이의 명백한 용량-반응 관계를 생성한다.
실시예 4. 흡입 대 경구군 반응(도 10). 대상체-보고된 행복감으로서 측정된 흡입 및 경구 칸나비스에 대한 약력학적 반응의 비교. 경구 군과 흡입 군 둘 다는 피크 효과에 대한 유사한 시간(15 내지 30분)을 보고하였다. 이것은 경구 칸나비스가 피크 효과에 대한 매우 느린 시간(최대 4시간)을 전통적으로 특징으로 하기 때문에 매우 경이로운 것이다.
실시예 5. 칸나비스/SNAC 경구 래트 약동학적(PK) 연구의 요약. 연구는 부형제인 SNAC를 함유하는 그리고 함유하지 않는 1:1비(중량)로 56% THC/CBD를 함유하는 칸나비스 추출물의 약동학적 프로파일을 특징으로 하고, 이어서 래트에 대한 단일 경구 위관영양 투여하도록 설계되었다. 이 연구에서 칸나비스 및 SNAC의 2 용량 및 칸나비스 대 SNAC의 2비가 시험되었다. 실험 설계는 하기 표 4에 제시된다.
Figure pct00033
방법. 동물에게는 제1일에 투약되었고, 약동학적 평가를 위하여 일련의 혈액 샘플을 투약 후 4시간의 기간에 걸쳐서 채혈하였다. 최종 혈액 샘플의 채혈 후에 동물을 안락사시켰다.
결과. 25㎎ 추출물/㎏ 및 250㎎ SNAC/㎏(군 3), 25㎎ 추출물/㎏ 및 500㎎ SNAC/㎏(군 4), 또는 50㎎ 추출물/㎏ 및 500㎎ SNAC/㎏(군 5)에서 흡수 증대용 부형제(SNAC)와 조합된 1:1 비의 THC/CBD를 함유하는 칸나비스 추출물의 단일 경구 투여 후에, 평균 최대 농도 Cmax는 CBD에 대해서 31.7 내지 159.3 ng/㎖, THC에 대해서 111.5 내지 546.17 ng/㎖의 범위로 되었다. 평균 최대 혈장 농도에 도달하는 시간(Tmax)은 CBD에 대해서 투약 후 0.25 내지 1시간의 범위였고, THC에 대해서 저용량 및 중간 용량군에 대해서는 투약 후 1시간에 도달하였으며, 고용량군에 대해서는 투약 후 2시간에 도달하였다. AUC0-Tlast는 CBD에 대해서 13.17 내지 382.14 hr*ng/㎖, THC에 대해서 170.64 내지 1256.49　hr*ng/㎖의 범위였다.
시험된 용량 범위에 걸쳐서, THC에 대해서 Cmax 및 AUC0-Tlast는 CBD에 대한 것보다 더 높았다. SNAC와 함께 또는 이것 없이 동일한 칸나비스 추출물(THC/CBD) 용량(25 ㎎/㎏ 총 칸나비노이드 용량; 12.5 ㎎/㎏ THC/12.5 ㎎/㎏ CBD)을 투여한 경우에, THC에 대해서, 칸나비스 단독에 비해서 1.4-배 Cmax 증가가 250 또는 500 ㎎/㎏ 중 어느 하나의 SNAC 용량에서 관찰되었다. AUC는, 칸나비스 단독 군에 비해서, 250 ㎎/㎏ SNAC 군에서 1.1-배 더 컸지만, 500 ㎎/㎏ SNAC 군에서는 더 낮았다. CBD에 대해서, 칸나비스 단독에 대한 2.9-배 및 2.8-배 Cmax 증가가 250 또는 500 ㎎/㎏ 중 어느 하나의 SNAC 용량에서 관찰되었다. AUC는, 칸나비스 단독군에 비해서, 두 군에서 더 낮았다. 500 ㎎/㎏ SNAC 및 50 ㎎/㎏ 칸나비스 추출물(25 ㎎/㎏ THC/25 ㎎/㎏ CBD)에 대해서 칸나비스 및 SNAC 용량 둘 다의 2-배 증가는 CBD Cmax의 14.2-배 증가 및 THC Cmax의 6.9-배 증가를 초래하였다. CBD 및 THC에 대해서 AUC0-Tlast는 각각 22.1-배 및 6.3-배 증가하였다(도 11 및 도 12).
시험된 용량 범위에 걸쳐서, THC에 대한 Cmax 및 AUC0-Tlast는 CBD에 대한 것보다 더 높았다. SNAC(250 ㎎/㎏ 또는 500 ㎎/㎏)의 존재 하에 동일한 칸나비스 추출물(THC/CBD) 용량을 투여한 경우에, THC 및 CBD 둘 다에 대해서 Cmax는, 칸나비스 단독군에 비해서, 각각 1.4-배 및 2.8-배 증가하였다. AUC0-Tlast는 견줄만하였다. 이 관찰은 10:11의 칸나비스 대 SNAC비가 Cmax의 증가를 용이하게 하지만, 이 비를 20:1까지 증가시키면 부가적인 유익을 제공하지 못하는 것을 시사한다. 칸나비스 및 SNAC 용량 둘 다의 2-배만큼의 증가는, 칸나비스 단독군에 비해서, 각각 6.9-배 및 14.2-배의 THC 및 CBD Cmax 증가를 초래하였다. THC 및 CBD에 대한 AUC0-Tlast는, 칸나비스 단독군에 비해서, 각각 6.3-배 및 22.1-배만큼 증가되었다. 이것은 경구 칸나비스에 대해서 관찰된 거의 선형 용량 반응에 기초하여 예상된 증가보다 더 크다(Information for Health Care Providers - Cannabis and the Cannabinoids; Health Canada February 2013). 종합적으로, 이들 데이터는, 래트에게 경구 위관영양에 의해 투여된 경우, SNAC가 칸나비스 흡수를 증대시키는 것을 시사한다.
실시예 6. 경구 투여된 칸나비스/NAC 조성물의 작용 개시 및 지속시간. 이 연구는 칸나비스의 속효성 경구 형태를 가능하게 함에 있어서, SNAC의 산 형태인 N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노]카프릴산(NAC)의 유용성을 평가하도록 설계되었다.
연구 참가자. 1명의 연구 참가자가 칸나비스 조성물을 섭취하고 칸나비스-유도 행복감 및/또는 불행감의 개시, 지속기간 및 강도를 보고하도록 모집되었다. 이 연구 참가자는 2개의 개별적인 실험에 참여하였다: 1) 수성 에탄올에 용해된 약초 추출물 블렌드 중에 칸나비스 농축물 오일을 포함하는 대조군 물질의 사용, 및 2) NAC뿐만 아니라, 수성 에탄올에 용해된 약초 추출물 블렌드에 칸나비스 농축물 오일을 포함하는 시험 물질의 사용.
제형. 선택된 칸나비스 농축물 오일은 캡슐로 상업적으로 입수 가능하고 캡슐의 내용물은 에탄올 용액으로 참가자에게 제공되었다. 하나의 캡슐은 9㎎ CBD, 7.7㎎ THC, 약초 추출물 블렌드(후박(Magnolia 나무껍질), 아쉬와간다(Ashwagandha), 황기속(Astragalus)), 및 스테아르산(식물성 오일로부터 유래)을 함유하고, 캡슐당 상기 기재된 역가는 CBD 9.0㎎, THCA 0.0㎎ 및 THC 7.6㎎이다. 제형은 사용자-보고된 "행복감"에 대한 현저한 효과를 제공하기 때문에 선택되었고, CBD 함유량은 시험 2가 매우 높은 용량의 칸나비노이드를 전달할 경우 불쾌감 효과를 개선시켜야 한다.
방법. 대조 실험에 대해서, 참가자가 칸나비스 농축물을 15㎖(1 테이블스푼)의 수성 에탄올과 혼합하고, 이 혼합물을 즉시 삼켰다.
시험 실험에 대해서, 참가자가 칸나비스 농축물을, 수성 에탄올과 100㎎ NAC의 5㎖ 사전-혼합 용액과 혼합하고, 용해된 혼합물을 즉시 삼켰다.
대조 실험 및 시험 실험 둘 다에 대해서, 참가자는, 용량 투여 시간, 행복감 및/또는 불행감의 개시 시간, 그리고 칸나비스 용량의 투여 후 5시간 동안 15분 간격으로 행복감 및/또는 불행감의 관찰된 수준을 기록하였다. 행복감 및 불행감은 1 내지 5의 범위의 등급값을 이용해서 보고되었다. 표 5는 각 등급값에 대한 행복감 및 불행감 수준의 설명을 나타낸다.
Figure pct00034
결과. 하기에 나타낸 결과는 대조 실험(표 6) 및 시험 실험(표 7)에서의 참자가에 대해서 얻어진 등급값이다. 값은 도 13에 플롯팅되어 있다.
Figure pct00035
Figure pct00036
개시: 참가자는 칸나비스/NAC 제형을 섭취한 6분 이내에 행복감을 보고하였다(시험, 표 7 및 도 13). 이와 대조적으로, 칸나비스-단독 제형(대조군, 표 6 및 도 13)의 섭취 후 참가자가 보고한 행복감의 최초 시점은 섭취 후 45분이었다. 섭취 후 30분에, 참가자는 칸나비스/NAC 제형에 대해서 강력한 행복감(4의 등급값)을 보고하였다. 이와 대조적으로, 칸나비스-단독 제형의 섭취 후 30분에, 참가자는 가능하게는 심리학적인 가벼운 효과(1의 등급값)만을 관찰하였다.
강도: 칸나비스-단독(대조군) 및 칸나비스/NAC 제형(시험) 둘 다의 섭취 후의 피크 행복감 등급값은 4였다. 그러나, 행복감의 피크 강도는 칸나비스/NAC 제형(시험)에서 섭취 후 30분에 도달한 반면, 칸나비스-단독 제형(대조군)에서는 행복감의 피크 강도가 섭취 후 2시간에 도달하였다. 따라서, 칸나비스/NAC 제형의 섭취는, 칸나비스-단독 제형이 섭취된 경우보다 1시간 30분 더 빠르게 나타난 행복감의 피크 강도를 초래하였다. 관찰된 불행감의 강도는 시험 및 대조군 둘 다에 대해서 최소였지만, 참가자는 칸나비스-단독 제형(대조군)에 의해 더 가벼운 불행감 효과를 관찰하였다.
요약하면, SNAC의 산 형태인 NAC는, 칸나비스의 경구 투약 제형에 포함된 경우 SNAC와 유사하게 거동한다. 칸나비스/NAC 제형은 칸나비스-단독 제형에 비해서 더 신속한 작용 개시를 제공한다.
당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 본 명세서에 개시된 각각의 실시형태는 그의 특정 언급된 요소, 단계, 성분 또는 구성요소를 포함하거나, 본질적으로 이들로 이루어지거나, 또는 이들로 이루어질 수 있다. 따라서, 용어 "포함하다(include)" 또는 "포함하는(including)"은 "~을 포함하거나(comprise), ~로 이루어지는 또는 본질적으로 ~로 이루어지는"을 언급하는 것으로 해석되어야 한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 전환 용어 "포함하다(comprise)"는, 포함하지만 이것으로 제한되지 않고, 특정되지 않은 요소, 단계, 성분, 또는 구성요소를 심지어 주요 양으로 포함할 수 있음을 의미한다. 전환 어구 "~로 이루어짐"은, 특정되지 않은 임의의 요소, 단계, 성분 또는 구성요소를 배제한다. 전환 어구 "본질적으로 ~로 이루어짐"은, 실시형태의 범주를 특정된 요소, 단계, 성분 또는 구성요소로, 또한 실시형태에 실질적으로 영향을 주지 않는 것들로 제한한다. 특정 실시형태에 있어서, 물질 효과는, 본 명세서에 개시된 실험 프로토콜에서 평가 시 투여 이득의 통계적으로 유의한 감소를 일으킬 것이다.
달리 나타내지 않는 한, 명세서 및 청구범위에서 사용되는 성분의 양, 특성, 예컨대, 분자량, 반응 조건 등을 나타내는 모든 숫자는 모든 경우에 용어 "약"에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 달리 나타내지 않는 한, 명세서 및 첨부된 청구범위에 기재된 수치 파라미터는 본 발명에 의해 얻어지도록 추구되는 요망되는 특성에 따라 달라질 수 있는 근사치이다. 적어도, 또한 청구범위의 범주에 대한 등가물의 원칙의 적용을 제한하는 시도가 아니면서, 각각의 수치 파라미터는 적어도 보고된 유효 숫자의 숫자에 비추어, 또한 통상적인 반올림 기술의 적용에 의해 해석되어야 한다. 더욱 명확성이 요구되는 경우, 용어 "약"은 언급된 수치 값 또는 범위와 함께 사용되는 경우 당업자에 의해 이에 합당하게 할당되는 의미를 가지며, 즉, 언급된 값 또는 범위의 다소 초과 또는 다소 미만을, 언급된 값의 ±20%; 언급된 값의 ±19%; 언급된 값의 ±18%; 언급된 값의 ±17%; 언급된 값의 ±16%; 언급된 값의 ±15%; 언급된 값의 ±14%; 언급된 값의 ±13%; 언급된 값의 ±12%; 언급된 값의 ±11%; 언급된 값의 ±10%; 언급된 값의 ±9%; 언급된 값의 ±8%; 언급된 값의 ±7%; 언급된 값의 ±6%; 언급된 값의 ±5%; 언급된 값의 ±4%; 언급된 값의 ±3%; 언급된 값의 ±2%; 또는 언급된 값의 ±1%의 범위 내를 나타낸다.
본 발명의 폭넓은 범주를 기재하는 수치 범위 및 파라미터가 근사치임에도 불구하고, 구체적 예에 기재된 수치 값은 가능한 한 정확하게 기록된다. 그러나, 임의의 수치 값은, 본래, 필수적으로 이들 각각의 시험 측정에서 나타나는 표준 편차에 기인하는 특정 오차를 함유한다.
본 발명의 기술과 관련하여(특히 하기 청구범위와 관련하여) 사용되는 단수 표현 및 유사한 지시대상은, 본 명세서에서 달리 나타내거나 문맥에 의해 명백히 모순되지 않는 한, 단수 및 복수 둘 다를 포괄하도록 해석되어야 한다. 본 명세서에서 값의 범위의 언급은 단지, 범위 내에 포함되는 각각의 별도의 값을 개별적으로 지칭하는 속기 방법으로서 제공되도록 의도된다. 본 명세서에서 달리 나타내지 않는 한, 각각의 개별 값은 이것이 본 명세서에서 개별적으로 언급되는 것과 같이 명세서 내에 도입된다. 본 명세서에 기재된 모든 방법은, 본 명세서에서 달리 나타내지 않는 한 또는 문맥에 의해 명백히 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본 명세서에서 제공되는 임의의 모든 예, 또는 예시적 언어(예컨대, "예를 들어")의 사용은 단지 본 발명을 보다 잘 설명하도록 의도되며, 달리 청구되는 본 발명의 범주에 대한 제한을 부여하지 않는다. 명세서의 어떠한 언어도 본 발명의 실행에 필수적인 임의의 청구되지 않은 요소를 나타내는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본 명세서에 개시된 본 발명의 대안적 요소 또는 실시형태의 그룹화는 제한적인 것으로 해석되어서는 안된다. 각각의 그룹(즉, 군) 구성원은 개별적으로 또는 본 명세서에서 나타나는 다른 요소 또는 군의 다른 구성원과 임의의 조합으로 언급되고 청구될 수 있다. 군의 하나 이상의 구성원이 편의성 및/또는 특허성의 이유로 군 내에 포함되거나 그로부터 삭제될 수 있음이 예상된다. 임의의 이러한 포함 또는 삭제가 나타나는 경우, 명세서는 첨부된 청구범위에서 사용된 모든 마쿠쉬(Markush) 군의 기재된 설명을 만족하도록 변형된 군을 함유하는 것으로 간주된다.
본 발명의 특정 실시형태는, 본 발명을 수행하기 위한 본 발명자들에게 공지된 최선의 방식을 포함하여, 본 명세서에 기재된다. 물론, 상기 설명을 읽음에 따라 이들 기재된 실시형태의 변형이 당업자에게 명백해질 것이다. 본 발명자는 당업자가 이러한 변형을 적절히 사용할 것을 예상하고, 본 발명자는 본 발명이 본 명세서에 구체적으로 기재된 것 이외의 다른 방식으로 실행될 것을 의도한다. 따라서, 본 발명은 적용 가능한 법에 의해 허용되는 하기에 첨부된 청구범위에서 언급된 청구 대상의 모든 변형 및 등가물을 포함한다. 또한, 본 명세서에서 달리 나타내거나 문맥에 의해 명백히 모순되지 않는 한, 위에서 기재된 요소의 임의의 조합이 모든 가능한 그의 변형으로 본 발명에 포함된다.
또한, 본 명세서 전반에 걸쳐 특허, 인쇄 공개물, 저널 논문 및 다른 기재 문헌에 대한 수많은 참조가 이루어졌다(본 명세서에서의 참조 자료). 참조된 자료 각각은 개별적으로 이들의 참조된 교시내용에 대하여 그 전문이 본 명세서에 참조로 도입된다.
끝으로, 본 명세서에 개시된 본 발명의 실시형태는 본 발명의 원리를 예시하는 것임을 이해하여야 한다. 사용될 수 있는 다른 변형이 본 발명의 범주 내에 포함된다. 따라서, 예로서의, 그러나 제한적인 것은 아닌, 본 발명의 대안적 구성이 본 명세서의 교시내용에 따라 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 정확히 나타내고 기재된 것으로 제한되지 않는다.
본 명세서에 나타낸 상세사항은, 단지 본 발명의 바람직한 실시형태의 예이며, 그의 예시적 논의를 위한 것이며, 본 발명의 다양한 실시형태의 원리 및 개념적 측면의 가장 유용하고 쉽게 이해되는 설명인 것으로 여겨지는 것을 제공하기 위해 제시되었다. 이와 관련하여, 본 발명의 구조적 세부사항을 본 발명의 기본적 이해를 위해 필수적인 것보다 더 상세히 나타내려는 시도는 없으며, 도면 및/또는 실시예와 함께 제공된 설명은 본 발명의 여러 형태가 실제로 어떻게 구현될 수 있는지를 당업자에게 명백히 하는 것이다.
이후 실시예에서 명백하고 분명하게 변형되지 않는 한 또는 의미의 적용이 임의의 구성을 무의미하게 또는 본질적으로 무의미하게 만드는 경우, 본 개시내용에서 사용되는 정의 및 설명이 임의의 후속 구성에 있어 지배적인 것이 되도록 의도된다. 용어의 구성이 이를 무의미하게 또는 본질적으로 무의미하게 만드는 경우, 정의는 문헌[Webster's Dictionary, 3rd Edition] 또는 당업자에게 공지된 사전, 예컨대, 문헌[Oxford Dictionary of Biochemistry and Molecular Biology (Ed. Anthony Smith, Oxford University Press, Oxford, 2004)]으로부터 얻어야 한다.

Claims (86)

  1. 경구 제형으로서, (i) (a) 식물성 물질 및/또는 합성 칸나비노이드 및 (b) N-아실화된 지방 아미노산 또는 이의 염을 포함하는 신속 개시 성분; 및 (ii) (a) 식물성 물질 및/또는 합성 칸나비노이드 및 (b) 서방성 시스템을 포함하는 연장된 작용 성분을 포함하는, 경구 제형.
  2. 제1항에 있어서, 상기 신속 개시 성분은 액체를 포함하는, 경구 제형.
  3. 제1항에 있어서, 상기 액체는 물, 에탄올, 폴리에탄올 글리콜 및 폴리비닐 알코올을 포함하는, 경구 제형.
  4. 제1항에 있어서, 상기 연장된 작용 성분은 상기 액체 내에 입자를 포함하는, 경구 제형.
  5. 제4항에 있어서, 상기 입자는 방출-조절 매트릭스, 장용 코팅 및/또는 장벽층을 포함하는, 경구 제형.
  6. 제5항에 있어서, 상기 입자는 아크릴 중합체, 알킬 셀룰로스, 식물성 오일 및 왁스로부터 선택된 방출-조절 매트릭스를 포함하는, 경구 제형.
  7. 제5항에 있어서, 방출-조절 매트릭스 및 장용 코팅을 포함하는, 경구 제형.
  8. 제7항에 있어서, 상기 장용 코팅은 아크릴 중합체, 셀룰로스, 프탈레이트 중합체 및 수지로부터 선택되는, 경구 제형.
  9. 제5항에 있어서, 방출-조절 매트릭스 및 장벽층을 포함하는, 경구 제형.
  10. 제9항에 있어서, 상기 장벽층은 겔화 가능 중합체, 천연 겔, 팽윤성 중합체 및 침식성/느린 용해 중합체 및 겔로부터 선택되는, 경구 제형.
  11. 제1항에 있어서, 상기 연장된 작용 성분은 상기 신속 개시 성분에 의해 둘러싸인 액체를 포함하는, 경구 제형.
  12. 제11항에 있어서, 상기 액체는 식물성 오일인, 경구 제형.
  13. 제11항에 있어서, 상기 액체는 젤캡 내에 있는, 경구 제형.
  14. 제13항에 있어서, 상기 젤캡은 신속 개시 셸로 코팅되는, 경구 제형.
  15. 제1항에 있어서, 정제의 형태인, 경구 제형.
  16. 제15항에 있어서, 상기 정제의 상기 신속 개시 성분은 상기 정제의 상기 연장된 작용 성분을 둘러싸는, 경구 제형.
  17. 제15항에 있어서, 상기 신속 개시 성분은 N-아실화된 지방 아미노산 또는 이의 염, EDTA, 시트르산, 담즙산염, 키토산, SNAC, NAC, SDS, 중간쇄 지방산 및 아실카르니틴을 포함하는, 경구 제형.
  18. 제15항에 있어서, 상기 연장된 작용 성분은 방출-조절 매트릭스, 장용 코팅 및/또는 장벽층을 포함하는, 경구 제형.
  19. 제18항에 있어서, 상기 연장된 작용 성분은 아크릴 중합체, 알킬 셀룰로스, 식물성 오일 및 왁스로부터 선택된 방출-조절 매트릭스를 포함하는, 경구 제형.
  20. 제18항에 있어서, 방출-조절 매트릭스 및 장용 코팅을 포함하는, 경구 제형.
  21. 제20항에 있어서, 상기 장용 코팅은 아크릴 중합체, 셀룰로스, 프탈레이트 중합체 및 수지로부터 선택되는, 경구 제형.
  22. 제20항에 있어서, 방출-조절 매트릭스 및 장벽층을 포함하는, 경구 제형.
  23. 제22항에 있어서, 상기 장벽층은 겔화 가능 중합체, 천연 겔, 팽윤성 중합체 및 침식성/느린 용해 중합체 및 겔로부터 선택되는, 경구 제형.
  24. 제1항에 있어서, 아크릴산 및 메타크릴산 공중합체, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 사이아노에틸 메타크릴레이트, 에톡시에틸 메타크릴레이트, 글리시딜 메타크릴레이트 공중합체, 메타크릴산 알킬아마이드 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산), 폴리(메타크릴산 무수물), 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리아크릴아마이드 및 폴리메타크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 중 1종 이상으로부터 선택된 아크릴 중합체를 포함하는, 경구 제형.
  25. 제1항에 있어서, 메틸 셀룰로스 및/또는 에틸 셀룰로스로부터 선택된 알킬 셀룰로스를 포함하는, 경구 제형.
  26. 제1항에 있어서, 참깨 오일, 팜 오일, 팜 수소화 오일, 옥수수 배아 수소화 오일, 피마자 수소화 오일, 면실유, 올리브 오일, 땅콩 오일, 팜 올레인 오일 및 팜 스테아린 오일 중 1종 이상으로부터 선택되는 식물성 오일을 포함하는, 경구 제형.
  27. 제1항에 있어서, 밀랍, 글리코왁스, 피마자 왁스 및 카루나우바 왁스 중 1종 이상으로부터 선택되는 왁스를 포함하는, 경구 제형.
  28. 제1항에 있어서, 하이드록시알킬 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필프로필 셀룰로스 및 하이드록시프로필부틸 셀룰로스 중 1종 이상으로부터 선택되는 셀룰로스를 포함하는, 경구 제형.
  29. 제1항에 있어서, 셀룰로스 아세테이트 헥사하이드로프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 셀룰로스 프로피오네이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 헥사하이드로프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMCP) 및 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP) 중 1종 이상으로부터 선택되는 프탈레이트 중합체를 포함하는, 경구 제형.
  30. 제1항에 있어서, 제인, 젤라틴, 쉘락 및 아카시아 중 1종 이상으로부터 선택된 수지를 포함하는, 경구 제형.
  31. 제1항에 있어서, 구아검, 만노스 당, 갈락토스 당, 하이드로프로필 구아, 카복시메틸 구아, 카복시메틸하이드록시프로필 구아, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 카복시메틸하이드록시에틸셀룰로스, 잔탄, 디우탄, 스클레로글루칸(scleroglucan), 폴리아크릴아마이드, 폴리비닐 알코올, 폴리에탄올 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜 및 폴리아크릴레이트 중합체 중 1종 이상으로부터 선택되는 겔화 가능 중합체를 포함하는, 경구 제형.
  32. 제1항에 있어서, 폴리(아크릴산), 폴리(알킬렌 옥사이드), 폴리(비닐 알코올), 폴리(비닐 피롤리돈), 폴리우레탄 하이드로겔, 무수 말레산 중합체, 셀룰로스, 하이드록시메틸셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 덱스트란, 잔탄검, 젤란검, 웰란검(welan gum), 람산검(rhamsan gum), 알긴산나트륨, 알긴산칼슘, 키토산, 젤라틴, 말토덱스트린, 전분, 가수분해된 전분 폴리아크릴로나이트릴 그라프트 공중합체, 및/또는 전분-아크릴레이트-아크릴아마이드 공중합체 중 1종 이상을 포함하는 팽윤성 중합체를 포함하는, 경구 제형.
  33. 제1항에 있어서, 폴리에탄올 옥사이드, 폴리에탄올 옥사이드 수용성 수지, 글리세릴 지방산 에스터, 수소화된 피마자 오일, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 에틸하이드록시 에틸셀룰로스, 메틸에틸 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 카복시메틸 에틸셀룰로스, 풀루란, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올 및 폴리비닐 아세테이트 중 1종 이상을 포함하는 침식성 중합체를 포함하는, 경구 제형.
  34. 제1항에 있어서, 식물성 산물을 포함하는, 경구 제형.
  35. 제1항에 있어서, 상기 식물성 물질은 칼로필룸 브라실리엔세(Calophyllum brasiliense), 칼로필룸 칼레도니쿠른(Calophyllum caledonicurn), 칼로필룸 이노필룸(Calophyllum inophyllum), 칼로필룸 소울라트리(Calophyllum soulattri), 운카리아 토멘토사(Uncaria tomentosa), 티무스 불가리스(Thymus vulgaris), 마트리카리아 레쿠티타(Matricaria recutita), 살릭스 알바(Salix alba), 칼렌둘라 오피시날리스(Calendula officinalis), 우스네아 바르바타(Usnea barbata), 리구스티쿰 포르테리이-오샤(Ligusticum porterii-osha), 가울테리아 프로쿰벤스(Gaultheria procumbens), 카멜리아 시넨시스(Camellia sinensis), 박시니움 미르틸루스(Vaccinium myrtillus), 멜리사 오피시날리스(Melissa officinalis), 알리움 사티붐(Allium sativum), 카멜리아 시넨시스(Camellia sinensis), 크라메리아 트리안드라(Krameria triandra), 푸니카 그라나툼(Punica granatum), 비부르눔 플리카툼(Viburnum plicatum), 니코티아나 타바쿰(Nicotiana tabacum), 두보이시아 호프우디이(Duboisia hopwoodii), 아스클레피아스 시리아카(Asclepias syriaca), 쿠르쿠마 롱가(Curcuma longa), 하이페리쿰 퍼포라툼(Hypericum perforatum), 폴리고눔 쿠스피다툼(Polygonum cuspidatum), 비티스 종(Vitis spp.), 테오브로마 카카오(Theobroma cacao), 캅시쿰 종(Capsicum spp.), 라우올피아 보미토리아(Rauwolfia vomitoria), 라우올피아 세르펜티나(Rauwolfia serpentina), 빈카 종(Vinca spp.), 시트러스 종(Citrus spp.), 레움 라바바룸(Rheum rhabarbarum), 파고피룸 타타리쿰(Fagopyrum tataricum), 시지기움 아로마티쿰(Syzygium aromaticum), 라반둘라 종(Lavandula spp.), 멘타 종(Mentha spp.), 칸나비스 사티바(Cannabis sativa), 칸나비스 인디카(Cannabis indica), 칸나비스 루데랄리스(Cannabis ruderalis) 및/또는 아세르 종(Acer spp), 또는 이들의 추출물로부터 유래되는, 경구 제형.
  36. 제1항에 있어서, 상기 식물성 물질은 칸나비스로부터 유래되는, 경구 제형.
  37. 제1항에 있어서, 상기 식물성 물질은 칸나비스 사티바, 칸나비스 루데랄리스, 또는 칸나비스 인디카로부터 유래되는, 경구 제형.
  38. 제1항에 있어서, 칸나비스 추출물을 포함하는, 경구 제형.
  39. 제1항에 있어서, 칸나비노이드를 포함하는, 경구 제형.
  40. 제1항에 있어서, Δ9-테트라하이드로칸나비놀(THC) 및 칸나비다이올(CBD), 칸나비게롤(CBG), 칸나비크로멘(CBC), 칸나비놀(CBN), 칸나비노다이올(CBDL), 칸나비사이클롤(CBL), 칸나비바린(CBV), 테트라하이드로칸나비바린(THCV), 칸나비디바린(CBDV), 칸나비크로메바린(CBCV), 칸나비게로바린(CBGV), 칸나비게롤 모노메틸 에터(CBGM), 칸나비네롤산, 칸나비다이올산(CBDA), 칸나비놀 프로필 변형물(CBNV), 칸나비트라이올(CBO), 테트라하이드로칸나비놀산(THCA), 및 테트라하이드로칸나비바린산(THCVA) 및/또는 이들의 혼합물을 포함하는, 경구 제형.
  41. 제1항에 있어서, 커큐민(curcumin), 하이페리신(hypericin), 레스베라트롤(resveratrol), 캡사이신(capsaicin), 레세르핀(reserpine), 빈블라스틴(vinblastine), 헤스페리딘(hesperidin), 나린긴(naringin), 루틴(rutin), 퀘르시트린(quercitrin), 카테킨 유게놀(catechin eugenol), 리모넨, 리날룰(linalool) 또는 니코틴(nicotine)을 포함하는, 경구 제형.
  42. 제1항에 있어서, 상기 1종 이상의 합성 칸나비노이드는 THC, CBD, CBG, CBC, CBN, CBDL, CBL, CBV, THCV, CBDV), CBCV, CBGV, CBGM, 칸나비네롤산(cannabinerolic acid), CBDA, CBNV, CBO, THCA, THCVA, 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 경구 제형.
  43. 제1항에 있어서, 상기 1종 이상의 합성 칸나비노이드는 제42항의 합성 칸나비노이드의 유도체 및/또는 유사체 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 경구 제형.
  44. 제1항에 있어서, 상기 1종 이상의 합성 칸나비노이드는 3-카바모일-2-피리돈 또는 이의 유도체 및/또는 유사체; 피리미딘 유도체 및/또는 유사체; 카레나다이올 또는 이의 유도체 및/또는 유사체; 칸나비노이드 카복실산 또는 이의 유도체 및/또는 유사체; 피리도[3,2-E][1,2,4]트라이아졸로[4,3-C]피리미딘 또는 이의 유도체 및/또는 유사체; 테트라하이드로-피라졸로[3,4-C] 피리딘 또는 이의 유도체 및/또는 유사체; 바이사이클로[3.1.1]헵탄-2-온 칸나비노이드 또는 이의 유도체 및/또는 유사체; 레졸시놀 또는 이의 유도체 및/또는 유사체; 덱산비놀 화합물 또는 이의 유도체 및/또는 유사체; 칸나비미메틱 지질(cannabimimetic lipid) 아마이드 화합물 또는 이의 유도체 및/또는 유사체; 나빌론 또는 이의 유도체 및/또는 유사체; 개시된 2-옥소퀴놀론 화합물 또는 이의 유도체 및/또는 유사체; 또는 3,4-다이아릴-4,5-다이하이드로-(h)-피라졸-1-카복스아마이드 또는 이의 유도체 및/또는 유사체를 포함하는, 경구 제형.
  45. 제1항에 있어서, 플라보노이드 화합물, 터펜(terpene) 또는 터페노이드를 포함하는, 경구 제형.
  46. 제1항에 있어서, 상기 N-아실화된 지방 아미노산은 화합물 I 내지 XXXV(도 5), 또는 화합물 a 내지 r(도 6) 중 하나 이상을 포함하는, 경구 제형.
  47. 제1항에 있어서, 상기 N-아실화된 지방 아미노산은 모노나트륨-N-살리실로일-8-아미노카프릴레이트, 다이나트륨-N-살리실로일-8-아미노카프릴레이트 또는 N-(살리실로일)-8-아미노카프릴산을 포함하는, 경구 제형.
  48. 제1항에 있어서, 상기 N-아실화된 지방 아미노산 또는 이의 염은 하기를 포함하는, 경구 제형:
    Figure pct00037

    식 중, X 및 Z는 독립적으로 H, 1가 양이온, 2가 금속 양이온 또는 유기 양이온이다.
  49. 제48항에 있어서, 상기 1가 양이온은 나트륨 또는 칼륨을 포함하는, 경구 제형.
  50. 제48항에 있어서, 상기 금속 양이온은 칼슘 또는 마그네슘을 포함하는, 경구 제형.
  51. 제48항에 있어서, 상기 유기 양이온은 암모늄 또는 테트라메틸암모늄을 포함하는, 경구 제형.
  52. 제48항에 있어서, X는 H인, 경구 제형.
  53. 제48항에 있어서, X는 나트륨 또는 칼륨을 포함하는 1가 양이온인, 경구 제형.
  54. 제48항에 있어서, X는 칼슘 또는 마그네슘을 포함하는 2가 금속 양이온인, 경구 제형.
  55. 제48항에 있어서, X는 암모늄 또는 테트라메틸암모늄을 포함하는 유기 양이온인, 경구 제형.
  56. 제48항에 있어서, Z는 H인, 경구 제형.
  57. 제48항에 있어서, Z는 나트륨 또는 칼륨을 포함하는 1가 양이온인, 경구 제형.
  58. 제48항에 있어서, Z는 칼슘 또는 마그네슘을 포함하는 2가 양이온인, 경구 제형.
  59. 제48항에 있어서, X는 H이고 그리고 Z는 H인, 경구 제형.
  60. 제48항에 있어서, X는 H이고 그리고 Z는 나트륨인, 경구 제형.
  61. 제48항에 있어서, X는 나트륨이고 그리고 Z는 나트륨인, 경구 제형.
  62. 제1항에 있어서, 상기 N-아실화된 지방 아미노산은 투여 유익을 제공하는, 경구 제형.
  63. 제62항에 있어서, 상기 투여 유익은 용량-의존적 투여 이득인, 경구 제형.
  64. 제63항에 있어서, 상기 용량-의존적 투여 이득은 100 내지 200㎎의 용량에서 나타나는, 경구 제형.
  65. 제62항에 있어서, 상기 투여 유익은, N-아실화된 지방 아미노산을 갖지 않는 대조군 경구 제형에 비해서, 식물성 물질의 측정 성분의 흡수 증가, 식물성 물질의 측정 성분의 생체이용률 증가, 식물성 물질의 측정 성분의 보다 신속한 작용 개시, 식물성 물질의 측정 성분의 보다 높은 피크 농도, 식물성 물질의 측정 성분의 피크 농도까지의 보다 빠른 시간, 주관적 치료 효능 증가, 객관적 치료 효능 증가, 맛 개선, 및 구강 촉감 개선 중 하나 이상을 포함하는, 경구 제형.
  66. 제1항에 있어서, 상기 경구 제형은 의약 경구 제형인, 경구 제형.
  67. 제1항에 있어서, 상기 경구 제형은 영양 보충제인, 경구 제형.
  68. 제1항에 있어서, 계면 활성제, 세제, 아존, 피롤리돈, 글리콜 또는 담즙산염을 포함하는, 경구 제형.
  69. 제1항에 있어서, 치료적 유효량의 식물성 물질을 포함하는, 경구 제형.
  70. 제69항에 있어서, 상기 치료적 유효량은 후천성 갑상선기능저하증, 급성 위염, 중독, ADHD, 광장공포증, AIDS, AIDS-관련 거식증, 알코올중독, 알츠하이머병, 근위축 측삭 경화증(ALS), 강직증, 불안증, 관절염, 아스퍼거 증후군, 천식, 죽상동맥경화증, 자폐증, 자가-면역 질환, 박테리아 감염, 조울증, 골 손실, 혈액 장애, 뇌 손상/뇌졸중, 악액질, 암, 손목 터널 증후군, 뇌성 마비, 경추 디스크 질환, 경추상완 증후군, 만성 피로 증후군, 만성 통증, 군발성 두통, 결막염, 크론병, 낭포성 섬유증, 우울증, 피부염, 당뇨병, 근육긴장이상, 섭식 장애, 습진, 간질, 열병, 섬유근육통, 독감, 진균 감염, 위장 장애, 녹내장, 신경교종, 그레이브병, 심장 질환 간염, 헤르페스, 헌팅톤병, 고혈압, 발기부전, 실금(incontinence), 유아 사망, 염증, 염증성 장 질환(IBD), 불면증, 간 섬유증, 광우병, 폐경, 대사 장애, 편두통, 멀미, MRSA, 다발성 경화증(MS), 근이영양증, 점막 병소, 조갑 슬개골 증후군, 암 화학요법 관련 메스꺼움 및 구토, 신경염증, 니코틴 중독, 비만, 강박 장애(OCD), 통증, 췌장염, 공황 장애, 파킨슨병, 치주 질환, 말초 신경병, 환지통, 옻 알레르기, 월경전 증후군(PMS), 근위부 근긴장성 근육병증, 외상후 스트레스 장애(PTSD), 건선, 레이노병, 하지 불안 증후군, 정신분열증, 피부경화증, 패혈성 쇼크, 대상포진, 겸상 적혈구병, 발작, 수면 무호흡증, 수면 장애, 척추 손상, 스트레스, 구음장애, 측두하악 관절 장애(TMJ), 긴장 두통, 이명, 투렛 증후군, 외상성 기억, 소모 증후군, 및 금단의 증상을 치료하는, 경구 제형.
  71. 제1항에 있어서, 비타민 또는 미네랄을 포함하는, 경구 제형.
  72. 제1항에 있어서, 비타민 및 미네랄을 포함하는, 경구 제형.
  73. 제71항에 있어서, 상기 비타민은 비타민 A, 비타민 B1, 비타민 B6, 비타민 B12, 비타민 C, 비타민 D, 비타민 E, 또는 비타민 K 중 하나 이상으로부터 선택되는, 경구 제형.
  74. 제71항에 있어서, 상기 미네랄은 칼슘, 크로뮴, 요오드, 철, 마그네슘, 셀레늄 또는 아연 중 하나 이상으로부터 선택되는, 경구 제형.
  75. 제1항에 있어서, 상기 경구 제형은 연하성(swallowable) 또는 츄어블(chewable)인, 경구 제형.
  76. 제1항에 있어서, 상기 경구 제형은 액체 또는 고체인, 경구 제형.
  77. 제1항에 있어서, 상기 경구 제형은 용액, 헌탁액 또는 스프레이인, 경구 제형.
  78. 제1항에 있어서, 상기 경구 제형은 정제, 캡슐 또는 샤쉐(sachet)인, 경구 제형.
  79. 제1항에 있어서, 상기 경구 제형은 착향된, 경구 제형.
  80. 보다 신속한 작용 개시를 갖는 칸나비스의 경구 제형을 제조하는 방법으로서, 상기 칸나비스의 경구 제형에 흡수 증강제를 첨가하는 단계를 포함하되, 상기 칸나비스의 경구 제형은 흡수 증강제가 없는 칸나비스의 경구 제형보다 더 신속한 작용 개시를 갖는, 칸나비스의 경구 제형의 제조 방법.
  81. 제80항에 있어서, 상기 흡수 증강제는 N-아실화된 지방 아미노산 또는 이의 염인, 칸나비스의 경구 제형의 제조 방법.
  82. 제81항에 있어서, 상기 N-아실화된 지방 아미노산 또는 이의 염은 하기를 포함하는, 칸나비스의 경구 제형을 제조하는 방법:
    Figure pct00038

    식 중, X 및 Z는 독립적으로 H, 1가 양이온, 2가 금속 양이온 또는 유기 양이온이다.
  83. 제81항에 있어서, 상기 N-아실화된 지방 아미노산은 모노나트륨-N-살리실로일-8-아미노카프릴레이트, 다이나트륨-N-살리실로일-8-아미노카프릴레이트 및 N-(살리실로일)-8- 아미노카프릴산으로부터 선택되는, 칸나비스의 경구 제형의 제조 방법.
  84. 치료를 필요로 하는 대상체의 치료 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항의 경구 제형을 상기 대상체에게 투여함으로써 상기 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 단계를 포함하는, 대상체의 치료 방법.
  85. 제84항에 있어서, 상기 치료적 유효량은 유효량, 예방적 치료, 및/또는 치유적 치료(therapeutic treatment)를 제공하는, 대상체의 치료 방법.
  86. 인간 대상체에서 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 저감 또는 제거시키는 방법으로서,
    치료적 유효량의 제1항의 경구 제형을 상기 대상체에게 전달함으로써, 상기 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 저감 또는 제거시키는 단계를 포함하고, 그리고
    상기 질환 또는 장애는 후천성 갑상선기능저하증, 급성 위염, 중독, ADHD, 광장공포증, AIDS, AIDS-관련 거식증, 알코올중독, 알츠하이머병, 근위축 측삭 경화증(ALS), 강직증, 불안증, 관절염, 아스퍼거 증후군, 천식, 죽상경화증, 자폐증, 자가-면역 질환, 박테리아 감염, 조울증, 골 손실, 혈액 장애, 뇌 손상/뇌졸중, 악액질, 암, 손목 터널 증후군, 뇌성 마비, 경추 디스크 질환, 경추상완 증후군, 만성 피로 증후군, 만성 통증, 군발성 두통, 결막염, 크론병, 낭포성 섬유증, 우울증, 피부염, 당뇨병, 근육긴장이상, 섭식 장애, 습진, 간질, 열병, 섬유근육통, 독감, 진균 감염, 위장 장애, 녹내장, 신경교종, 그레이브병, 심장 질환 간염, 헤르페스, 헌팅톤병, 고혈압, 발기부전, 실금, 유아 사망, 염증, 염증성 장 질환(IBD), 불면증, 간 섬유증, 광우병, 폐경, 대사 장애, 편두통, 멀미, MRSA, 다발성 경화증(MS), 근이영양증, 점막 병소, 조갑 슬개골 증후군, 암 화학요법 관련 메스꺼움 및 구토, 신경염증, 니코틴 중독, 비만, 강박 장애(OCD), 골다공증, 골연화증, 통증, 췌장염, 공황 장애, 파킨슨병, 치주 질환, 말초 신경병, 환지통, 옻 알레르기, 월경전 증후군(PMS), 근위부 근긴장성 근육병증, 외상후 스트레스 장애(PTSD), 건선, 레이노병, 하지 불안 증후군, 정신분열증, 피부경화증, 패혈성 쇼크, 대상포진, 겸상 적혈구병, 발작, 수면 무호흡증, 수면 장애, 척추 손상, 스트레스, 구음장애, 측두하악 관절 장애(TMJ), 긴장 두통, 이명, 투렛 증후군, 외상성 기억, 소모 증후군, 또는 금단 증후군인, 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 저감 또는 제거시키는 방법.
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