IT202100013898A1 - Composizione comprendente un estere di alfa-tocoferolo per la riduzione del rischio di parto pretermine - Google Patents

Composizione comprendente un estere di alfa-tocoferolo per la riduzione del rischio di parto pretermine Download PDF

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Description

DESCRIZIONE
Campo di applicazione
La presente invenzione si riferisce al settore dell?industria farmaceutica e cosmetica. In particolare, l?invenzione riguarda una composizione per l?uso nella riduzione del rischio di parto pretermine.
Arte nota
? noto che il parto pretermine, definito come parto prima delle 37 settimane di gestazione, ? una delle maggiori cause di morbilit? e mortalit? prenatale (1), (29). Le cause comuni di parto pretermine includono, ad esempio, gravidanze multiple, infezioni e condizioni croniche come diabete o ipertensione.
Sono state adottate differenti strategie per la prevenzione di parti pretermine, tra le quali somministrazione di progesterone, applicazione di cerchiaggio cervicale, pessario cervicale, nonch? modifiche allo stile di vita (2-24).
Secondo Romero et. al., il travaglio pretermine ? assimilabile ad una sindrome con molte cause associate a infezione intra-amniotica, senescenza deciduale e interruzione della tolleranza materno-fetale (cio?, la tolleranza nei confronti del feto da parte del sistema immunitario materno) (25); pi? del 30% di tutti i travagli pretermine ? collegato a infezioni intra-amniotiche (25).
I microrganismi possono accedere alla cavit? amniotica attraverso molte vie, tra cui la vagina e la cervice, la cavit? peritoneale, procedure invasive, nonch? la disseminazione ematogena attraverso la placenta (26). Pertanto, qualsiasi focolaio di infezione pu? portare, ipoteticamente, a travaglio pretermine e parto pretermine. Recentemente, diversi studi hanno riportato una significativa associazione tra igiene orale e parto pretermine utilizzando strumenti di analisi ad immagini per quantificare il biofilm della placca dentale (27).
In particolare, molti studi si sono concentrati sul ruolo della parodontite come fattore di rischio per la nascita pretermine (28, 30-32), evidenziando come malattie parodontali aumentano i livelli in circolo di IL-1?, IL-6, IL-8, IL-17 e TNF-?, interleuchine associate a infiammazione sistemica e parto pretermine.
? noto che la parodontite ? una forma di infiammazione che si verifica nei tessuti del cavo orale, causata da un film di batteri che si forma intorno ai denti e alle gengive, portando come conseguenza la distruzione dell?osso. La parodontite ? causata da scarsa igiene orale e comporta un accumulo di placca, gengive rosse e gonfie che possono sanguinare quando i denti vengono spazzolati.
? altres? noto che le donne incinte con malattie gengivali hanno una maggiore probabilit? di parto pretermine, con potenziali gravi complicazioni che possono causare problemi di salute per il loro neonato, tra cui un basso peso alla nascita. Neonati che nascono prematuramente possono inoltre rischiare una serie di condizioni di salute, tra cui paralisi cerebrale e problemi con la vista e l?udito.
Per la prevenzione e la cura della parodontite, in aggiunta a una periodica ablazione del tartaro, si utilizzano trattamenti topici con disinfettanti quali la clorexidina e anche trattamenti sistemici con antibiotici, come ad esempio l?amoxicillina e il metronidazolo.
L?utilizzo di tali disinfettanti e antibiotici deve per? essere fatto con molta cautela nel caso in cui il paziente sia una donna in stato interessante. In questo caso sarebbe auspicabile utilizzare trattamenti meno suscettibili di causare inconvenienti per la paziente e per il nascituro.
La domanda di brevetto EP1072254 descrive una composizione per prevenire o trattare la parodontite comprendente polifenoli naturali in associazione con vitamina C suoi sali e/o vitamina E e/o vitamina A e/o beta-carotene.
La domanda di brevetto internazionale WO2019/106060 descrive una composizione da somministrare per via orale, specificatamente formulata per donne gravide che hanno gi? avuto un parto pretermine, o che sono a rischio di parto pretermine; tale composizione comprende ingredienti differenti, tra cui tocoferolo, zinco, retinolo, o una loro combinazione.
La domanda di brevetto EP2805724 descrive una composizione farmaceutica che comprende una forma idrata di ossido di magnesio, un agente attivo addizionale, ad esempio Vitamina E, ed un veicolo farmaceuticamente accettabile, adatta per l?uso per via orale nel trattamento di varie patologie, tra cui il travaglio prematuro.
La domanda di brevetto internazionale WO2011/150393 descrive un metodo per ridurre il rischio di complicazioni associate alla gravidanza (tra cui parto prematuro), in una donna gravida, che prevede la somministrazione di lattoferrina per via orale, in associazione con una miscela nutrizionale prenatale che pu? comprendere diverse vitamine tra cui riboflavina, acido folico e anche Vitamina E.
Il problema tecnico alla base della presente invenzione ? quello di mettere a disposizione una composizione sicura ed efficace da utilizzare per l?igiene orale da parte di donne in gravidanza, per prevenire o ridurre il rischio di un parto prematuro.
Sommario dell'invenzione
La presente invenzione risolve il suddetto problema tecnico, mettendo a disposizione una composizione per applicazione topica al cavo orale per l?uso in donne gravide per ridurre il rischio di parto prematuro, in cui la composizione comprende un estere di vitamina E con un acido carbossilico di formula R-COOH, in cui R ? un radicale alchilico avente da 1 a 19 atomi di carbonio, o un radicale alchenilico o alchinilico avente da 2 a 19 atomi di carbonio, e un veicolo oleoso.
Preferibilmente la suddetta composizione non comprende alcun altro ingrediente oltre al suddetto estere di vitamina E e al suddetto veicolo oleoso.
Per vitamina E si intendono il d- ?-tocoferolo, una miscela dei due enantiomeri d e l dell??-tocoferolo, una miscela di altri tocoferoli
o tocotrienoli.
Preferibilmente, il suddetto estere ? vitamina E acetato, npropionato o linoleato.
Particolarmente preferito ? l'uso della vitamina E acetato, in particolare l'alfa-tocoferil acetato.
Preferibilmente la composizione comprende da 3% a 40%, vantaggiosamente da 10% a 30% in peso del suddetto estere di vitamina E sul peso totale della composizione.
Preferibilmente il veicolo oleoso ? scelto dal gruppo comprendente (nome INCI indicato tra parentesi) poliisobutene idrogenato (Hydrogenated Polyisobutene), polidecene idrogenato (Hydrogenated Polydecene), miscele di poliisobutene idrogenato e/o polidecene idrogenato con poliolefine idrogenate, in particolare poliolefine C6-C14 idrogenate (Hydrogenated C6-14 Polyolefin), gliceride caprilico/caprico (Caprylic/Capric Triglyceride), olus oil (Olus Oil), olio di baobab (Adansonia Digitata Oil), olio di semi di baobab (Adansonia Digitata Seed Oil), coco caprilato/caprato (Coco-Caprylate/Caprate), squalano d?oliva (Olive Squalane), squalene d?oliva (Olive Squalene), olio di girasole (Sunflower (Helianthus Annus) Seed Oil), coco caprilato (Coco-Caprylate), isononil isononanoato (Isononyl Isononanoate), ciclopentasilossano (Cyclopentasiloxane), olio d?oliva (Olea Europea Fruit Oil, Olea Europea Leaf Oil), olio di soia (Glycine Soja Oil), olio di mais (Zea Mays Oil, Zea Mays Germ Oil), olio di oliva ozonizzato (Ozonized Olive Oil), olio di Macadamia Integrifolia (Macadamia Integrifolia Seed Oil), olio di Macadamia Ternifolia (Macadamia Ternifolia Seed Oil), olio di mandorla (Almond Oil), olio di argan (Argan Oil), olio di nocciolo di avena (Avena Sativa Kernel Oil), olio di borragine (Borrago Officinale Seed Oil), olio di semi di moringa oleiferea (Moringa Oleiferea Seed Oil), olio di crusca di riso (Oryza Sativa Germ Oil, Oryza Sativa Seed Oil), paraffina liquida (Paraffinum Liquidum), olio di avocado (Persea Gratissima Oil), olio di semi di jojoba (Simmondsia Chinensis Seed Oil), olio vegetale (Vegetable Oil), olio di semi d'uva (Vitis Vinifera Seed Oil) e loro miscele.
Un veicolo particolarmente preferito ? costituito dal gliceride caprilico/caprico.
Una composizione particolarmente preferita ? costituita da alfatocoferile acetato e gliceride caprilico/caprico.
Vantaggiosamente, tale composizione ? costituita da alfatocoferile acetato 10-30% e gliceride caprilico/caprico 70-90%.
La composizione per applicazione topica sopra descritta al cavo orale in donne gravide, quando usata come sopra descritto, consente anche di ridurre il rischio di basso peso alla nascita del neonato.
L?invenzione si riferisce altres? ad un estere di vitamina E con un acido carbossilico di formula R-COOH, in cui R ? un radicale alchilico avente da 1 a 19 atomi di carbonio, o un radicale alchenilico o alchinilico avente da 2 a 19 atomi di carbonio per l?uso da parte di una donna gravida mediante applicazione topica al cavo orale, per ridurre il rischio di parto prematuro e di basso peso alla nascita del neonato.
Preferibilmente l?estere di vitamina E per l?uso in questione ? vitamina E acetato, convenientemente alfa-tocoferile acetato.
Tutte le percentuali riportate nella presente domanda sono da intendersi, salvo diversa indicazione, come percentuali in peso sul peso totale della composizione.
Descrizione dettagliata
La Richiedente produce da alcuni anni un preparato a base di alfa-tocoferile acetato, commercializzato con il nome di VEA<? >Oris (alfatocoferile acetato 20% e gliceride caprilico/caprico 80%, per l?applicazione alla mucosa del cavo oro-faringeo, avente un?azione emolliente e protettiva.
In considerazione delle suddette propriet? emollienti e protettive nonch? della totale sicurezza e innocuit? dell?alfa-tocoferile acetato, cos? come della facilit? di applicazione di tale preparato in forma di spray, la Richiedente ha pensato di verificare l?efficacia di tale prodotto nell?igiene orale di donne gravide a rischio di parto prematuro.
Le espressioni ?parto pretermine? e ?parto prematuro? sono tra loro equivalenti e sono qui utilizzate in modo intercambiabile.
? stato effettivamente riscontrato, in maniera del tutto sorprendente, che il prodotto VEA<? >Oris, usato come spray per l?igiene orale, ? in grado di abbassare significativamente il rischio di parti pretermine e delle relative complicazioni associate a tale rischio, tra cui morte prenatale e basso peso alla nascita dei neonati, preeclampsia, come risulter? evidente dai risultati sperimentali del test clinico sotto riportato.
Con l?espressione ?parto pretermine?, come qui utilizzato, si intende un parto avvenuto prima della 37? settimana di gravidanza.
Con il termine ?preeclampsia?, come qui utilizzato, si intende un innalzamento della pressione sanguigna dopo 20 settimane di gravidanza, eventualmente associata a proteinuria oppure ad una riduzione della quantit? di piastrine e/o un aumento della quantit? di creatinina anomali, e a raddoppio dei valori della concentrazione di aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT).
Con l?espressione ?morte prenatale?, come qui utilizzata, si intende morte endouterina fetale o morte neonatale.
Sono state preparate diverse composizioni secondo la presente invenzione, come quelle riportate nei seguenti esempi 1-4, sciogliendo l?estere di vitamina E indicato nel rispettivo veicolo oleoso. Con tali composizioni sono stati prodotti rispettivi flaconcini da 20 ml per erogazione spray senza gas.
ESEMPIO 1
VEA? Oris
Alfa-tocoferil acetato 20%
Gliceride caprilico/caprico 80%
ESEMPIO 2
Alfa tocoferil linoleato 20%
Gliceride caprilico/caprico 80%
ESEMPIO 3
Alfa-tocoferil acetato 10%
Poliisobutene idrogenato 90%
ESEMPIO 4
Alfa-tocoferil acetato 25%
Olus Oil 75%
ESEMPIO 5
Test Clinico
Metodi, soggetti trattati e soggetti di controllo.
? stato condotto uno studio di coorte retrospettivo che ha utilizzato dati di donne gravide a rischio di parto pretermine che, in particolare, hanno avuto un precedente parto pretermine o che hanno subito un precedente intervento chirurgico cervicale.
In tale studio, sono state incluse donne che rispettavano i seguenti criteri di inclusione: gestazioni singole e almeno un fattore di rischio di parto pretermine, tra cui un precedente parto pretermine, una determinata lunghezza cervicale determinata mediante ecografia transvaginale a met? trimestre (?transvaginal ultrasound cervical length?, TVU CL), obesit? o precedente intervento chirurgico cervicale.
Sono state escluse dallo studio di coorte le donne che rispettavano i seguenti criteri di esclusione: gestazioni multiple, placenta previa/accreta, donne con diagnosi di anomalie fetali.
Le donne che rispettavano i suddetti criteri di inclusione sono state suddivise in due gruppi da 100 soggetti ciascuno, ovvero un gruppo trattato con il prodotto VEA<? >Oris (secondo l?Esempio 1, in forma di spray orale) e un gruppo di controllo, non trattato con tale prodotto.
Il gruppo di donne trattato e il gruppo di donne di controllo erano simili in termini di dati demografici materni, come mostrato nella Tabella 1 sottostante.
Tabella 1: Dati demografici materni del gruppo trattato (VEA<? >Oris spray orale) e del gruppo di controllo.
I dati sono mostrati come numeri (percentuale) o come media ? deviazione standard (SD).
- Trattamento
Nel presente studio clinico sono stati analizzati in maniera retrospettiva i dati sull?igiene orale e sull?uso di dentifricio al fluoro, collutorio e filo interdentale del gruppo trattato con VEA<? >Oris e del gruppo di controllo.
In particolare, il prodotto VEA<? >Oris ? stato somministrato in forma di spray, da applicare topicamente nel cavo orale, con una frequenza quotidiana durante il periodo della gravidanza.
Complessivamente, 25/200 donne hanno riportato di eseguire almeno una pulizia dei denti professionale durante la gravidanza. L?uso riportato di dentifricio al fluoro, collutorio e filo interdentale ? stato di 35%, 22% e 13% rispettivamente.
La maggior parte delle donne nel gruppo trattato ha utilizzato il prodotto VEA<? >Oris, in forma di spray, due volte al giorno (67/100), mentre la restante parte (33/100) lo ha utilizzato una volta al giorno.
Nel gruppo trattato con VEA<? >Oris, 65 donne hanno iniziato il trattamento con il prodotto VEA<? >Oris nel primo trimestre della gravidanza, 30 donne nel secondo trimestre della gravidanza, e 5 donne nel terzo trimestre di gravidanza, e hanno continuato il trattamento fino alla fine della gestazione.
In particolare, delle 65 donne che hanno iniziato la terapia nel primo trimestre, 49 donne hanno utilizzato lo spray orale VEA<? >Oris per tutta la gravidanza, 9 donne hanno utilizzato lo spray orale VEA<? >Oris solo nel primo e nel secondo trimestre, e 7 donne hanno utilizzato lo spray orale VEA<? >Oris solo nel terzo trimestre di gravidanza.
L'analisi statistica ? stata eseguita utilizzando il software ?Statistical Package for Social Sciences (SPSS)? v. 19.0 (IBM Inc., Armonk, NY, USA). I dati sono stati mostrati come media ? deviazione standard (SD) o come numero (percentuale). Le variabili per ciascuna categoria sono state confrontate utilizzando il test chi-quadrato o il test esatto di Fischer. Il confronto all'interno del gruppo ? stato effettuato utilizzando il test di Wilcoxon-Mann-Whitney. Il valore P <0,05 ? stato considerato statisticamente significativo.
Al termine del trattamento, sono stati valutati i seguenti parametri, sia nel gruppo di controllo che nel gruppo trattato con VEA<? >Oris:
- nascita pretermine: parto avvenuto prima della 37? settimana di gravidanza;
- preeclampsia: pressione sanguigna ? 140/90, determinata in due tempi a distanza di quattro ore oppure pressione sanguigna? 160/110 determinata una volta, dopo 20 settimane di gestazione, associata a raddoppio dei valori della concentrazione di aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) e a: proteinuria (quantit? proteine nelle urine ? 300 mg in 24 ore o rapporto proteine / creatinina > 0,3), oppure a una quantit? di piastrine <100.000 e/o una quantit? di creatinina > 1,1 (o raddoppio della creatinina in assenza di altre malattie renali);
- morte perinatale: morte endouterina fetale (cio? morte fetale dopo 20 settimane di gestazione) o morte neonatale (cio? morte di un neonato vivo entro i primi 28 giorni di vita);
- ricovero in unit? di terapia intensiva neonatale (NICU), e - peso dei neonati alla nascita.
La Tabella 2 sottostante riporta i suddetti parametri e i rispettivi risultati determinati nel gruppo di donne trattato con VEA<? >Oris e nel gruppo di controllo, calcolando la significativit? statistica dei risultati ottenuti (valore p).
Tabella 2: Risultati del trattamento con VEA<? >Oris sulle nascite pretermine e condizioni associate, nel gruppo di donne trattato con VEA<? >Oris rispetto al gruppo di controllo.
I dati sono mostrati come numeri (percentuale) o come media ? deviazione standard (SD). NS: non significativo; *: dato statisticamente significativo.
I risultati riportati in Tabella 2 indicano che le donne trattate con spray orale VEA? Oris hanno mostrato una riduzione significativa di nascite pretermine rispetto al gruppo di controllo, e hanno partorito neonati aventi un peso superiore rispetto a quelli del gruppo di controllo.
L?uso del prodotto VEA? Oris si ? confermato altres? sicuro per le donne in gravidanza e per i neonati, poich? non sono state registrate delle morti prenatali.
Inoltre, VEA? Oris ha contribuito a ridurre la percentuale di preeclampsia, condizione che si verifica spesso durante la gravidanza.

Claims (11)

RIVENDICAZIONI
1. Composizione per applicazione topica al cavo orale, per l?uso in donne gravide per ridurre il rischio di parto pretermine, comprendente un estere di vitamina E con un acido carbossilico di formula R-COOH, in cui R ? un radicale alchilico avente da 1 a 19 atomi di carbonio, o un radicale alchenilico o alchinilico avente da 2 a 19 atomi di carbonio, e un veicolo oleoso.
2. Composizione per l?uso secondo la rivendicazione 1, in cui detto estere di vitamina E ? vitamina E acetato, n-propionato o linoleato, preferibilmente alfa-tocoferil acetato.
3. Composizione per l?uso secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui detta composizione comprende da 3% a 40%, preferibilmente da 10% a 30%, in peso di detto estere di vitamina E sul peso totale della composizione.
4. Composizione per l?uso secondo una qualunque delle rivendicazioni 1-3, in cui detto veicolo oleoso ? scelto dal gruppo comprendente poliisobutene idrogenato, polidecene idrogenato e miscele di poliisobutene idrogenato e/o polidecene idrogenato con poliolefine idrogenate, in particolare poliolefine C6-C14 idrogenate, gliceride caprilico/caprico (Caprylic/Capric Triglyceride), olus oil (Olus Oil), olio di baobab (Adansonia Digitata Oil), olio di semi di baobab (Adansonia Digitata Seed Oil), coco caprilato/caprato (Coco-Caprylate/Caprate), squalano d?oliva (Olive Squalane), squalene d?oliva (Olive Squalene), olio di girasole (Sunflower (Helianthus Annus) Seed Oil), coco caprilato (Coco-Caprylate), isononil isononanoato (Isononyl Isononanoate), ciclopentasilossano (Cyclopentasiloxane), olio d?oliva (Olea Europea Fruit Oil, Olea Europea Leaf Oil), olio di soia (Glycine Soja Oil), olio di mais (Zea Mays Oil, Zea Mays Germ Oil), olio di oliva ozonizzato (Ozonized Olive Oil), olio di Macadamia Integrifolia (Macadamia Integrifolia Seed Oil), olio di Macadamia Ternifolia (Macadamia Ternifolia Seed Oil), olio di mandorla (Almond Oil), olio di argan (Argan Oil), olio di nocciolo di avena (Avena Sativa Kernel Oil), olio di borragine (Borrago Officinale Seed Oil), olio di semi di moringa oleiferea (Moringa Oleiferea Seed Oil), olio di crusca di riso (Oryza Sativa Germ Oil, Oryza Sativa Seed Oil), paraffina liquida (Paraffinum Liquidum), olio di avocado (Persea Gratissima Oil), olio di semi di jojoba (Simmondsia Chinensis Seed Oil), olio vegetale (Vegetable Oil), olio di semi d'uva (Vitis Vinifera Seed Oil) e loro miscele.
5. Composizione per l?uso secondo la rivendicazione 4, in cui detto veicolo oleoso ? costituito da gliceride caprilico/caprico.
6. Composizione per l?uso secondo la rivendicazione 5, in cui detto estere di vitamina E ? alfa-tocoferile acetato.
7. Composizione per l?uso secondo la rivendicazione 6, costituita da alfa-tocoferile acetato e gliceride caprilico/caprico.
8. Composizione per l?uso secondo la rivendicazione 7, costituita da 10-30% di alfa-tocoferile acetato e 70-90% di gliceride caprilico/caprico.
9. Composizione per l?uso secondo una qualunque delle rivendicazioni 1-8, per ridurre il rischio di basso peso alla nascita del neonato.
10. Estere di vitamina E con un acido carbossilico di formula R-COOH, in cui R ? un radicale alchilico avente da 1 a 19 atomi di carbonio, o un radicale alchenilico o alchinilico avente da 2 a 19 atomi di carbonio per l?uso in donne gravide mediante applicazione topica al cavo orale, per ridurre il rischio di parto pretermine e di basso peso alla nascita del neonato.
11. Estere di vitamina E per l?uso secondo la rivendicazione 10, in cui detto estere di vitamina E ? vitamina E acetato, preferibilmente alfa-tocoferile acetato.
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