IT202000032345A1 - Composition comprising melatonin, piperine and vitamin d, controlled-release formulation and use thereof for the treatment of sleep disorders - Google Patents

Composition comprising melatonin, piperine and vitamin d, controlled-release formulation and use thereof for the treatment of sleep disorders Download PDF

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vitamin
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Colomer Rosa Maria Raventós
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Description

DESCRIZIONE dell?invenzione dal titolo:
?COMPOSIZIONE COMPRENDENTE MELATONINA, PIPERINA E VITAMINA D, FORMULAZIONE A RILASCIO CONTROLLATO E USO DI QUESTA PER IL TRATTAMENTO DI DISTURBI DEL SONNO?
La presente invenzione si riferisce a una composizione
comprendente melatonina, piperina e vitamina D. Inoltre,
la presente invenzione si riferisce a una formulazione a
rilascio controllato comprendente detta composizione per
il trattamento di disturbi del sonno. La formulazione a
rilascio controllato della presente invenzione pu?
comprendere una composizione a rilascio rapido
comprendente melatonina, piperina e vitamina D per
diminuire il tempo di addormentamento (esordio rapido
del sonno), una composizione a rilascio intermedio che
induce rilassamento e fornisce un sonno ristoratore, e una composizione a rilascio prolungato che contribuisce a un sonno di buona qualit? durante la notte.
Il sonno ? definito come uno stato di riposo in contrapposizione alla veglia, uno stato di riposo fisico e mentale caratterizzato dal distacco temporaneo della coscienza e della volont?, tramite il rallentamento delle funzioni neurovegetative e l?interruzione parziale delle relazioni sensori-motorie del soggetto con l?ambiente. Un sonno appropriato ? biologicamente necessario per supportare la vita. La condizione di salute fisica e mentale della persona dipende dalla qualit? e dalla durata del sonno.
La Classificazione internazionale dei disturbi del sonno (International Classification of Sleep Disorders, ICSD 2005) raccoglie pi? di 90 disturbi. I disturbi del sonno pi? comuni possono essere distinti in dissonnie, parasonnie e disturbi del sonno correlati alla respirazione.
Le dissonnie sono disturbi che impediscono all?individuo di addormentarsi o causano un risveglio precoce ed esse sono caratterizzate da qualit?, quantit? o tempi disfunzionali di sonno. Particolarmente nota tra le dissonnie ? l?insonnia, caratterizzata dall?incapacit? di addormentarsi. L?insonnia ? associata a scarsa operativit? diurna, con sintomi quali stanchezza, irritabilit?, difficolt? di apprendimento, mancanza di consolidamento della memoria e perdita marcata di interesse a svolgere le faccende quotidiane. L?insonnia che perdura per pi? di alcune notti di fila pu? diventare "cronica? e causare un deficit di sonno che ? estremamente nocivo per la salute dell?insonne.
Le parasonnie insorgono solitamente nella fase di sonno non REM ed esse sono correlate principalmente a disturbi psicologici del sonno e dell'attivit? onirica.
Bench? non ci sia un?unica soluzione per i disturbi/disfunzioni del ciclo del sonno, c?? una variet? di possibili rimedi reperibili in commercio, alcuni ricavati da fonti naturali e altri prodotti dalla ricerca farmaceutica. Fitocomposti, estratti vegetali e melatonina sono esempi di rimedi ?naturali?. Barbiturici, benzodiazepine, neurolettici, ipnotici non benzodiazepinici e pirazolopirimidine sono le categorie di psicofarmaci (o farmaci ipnotici) che sono somministrati spesso per disturbi del sonno.
I farmaci ipnotici sono efficaci ma possono portare a dipendenza e sono associati a effetti avversi, quali sedazione ed errori nel portare a termine le normali mansioni il giorno dopo l?uso, cos? come potenziale nausea, vomito, confusione, o, nel caso di barbiturici, intossicazione e depressione cardiorespiratoria. Inoltre, dopo un periodo di somministrazione, i farmaci ipnotici possono portare a una perdita o riduzione dell'efficacia (tolleranza indotta dal tempo).
Per contro, melatonina e/o estratti vegetali possono essere pi? tollerati dei farmaci ipnotici, ma essi mostrano un?efficacia scarsa o parziale, come efficacia non lunga (in quanto al numero di ore di sonno) o trattamento della difficolt? ad addormentarsi senza fornire un sonno di buona qualit? e ristoratore.
Il problema tecnico che affronta la presente invenzione ? fornire formulazioni e composizioni innovative ed efficaci per uso in un metodo per trattare disturbi del sonno e sintomi di questi, che non abbiano effetti collaterali n? gli svantaggi del prodotto presente sul mercato per favorire il sonno (sia composti sintetici sia composti presenti in natura).
Come risultato di un programma esteso di ricerca, la soluzione tecnica che fornisce la presente invenzione per il problema tecnico summenzionato ? rappresentata da una composizione, preferibilmente per somministrazione orale, (composizione farmaceutica, composizione per dispositivo medico, composizione per integratore alimentare o alimento a fini medici speciali, in breve ?composizione dell?invenzione?) comprendente o, in alternativa, consistente di almeno melatonina, piperina, vitamina D (preferibilmente vitamina D3) e, in via opzionale, vitamina B6. In aggiunta, la composizione della presente invenzione pu? comprendere ulteriori principi attivi come estratto di Griffonia (o un'altra fonte di 5-idrossitriptofano, 5-HTP) e/o estratti vegetali, per esempio estratto di Valeriana officinalis, estratto di Melissa officinalis, estratto di Passiflora incarnata e/o estratto di Eschscholzia californica.
Inoltre, la soluzione tecnica che fornisce la presente invenzione per il problema tecnico summenzionato ? rappresentata da una formulazione per somministrazione orale (formulazione farmaceutica, formulazione per dispositivo medico, formulazione per integratore alimentare o alimento a fini medici speciali, in breve ?formulazione dell?invenzione?) comprendente una composizione a rilascio rapido per fornire un esordio rapido del sonno comprendente melatonina, piperina, vitamina D (preferibilmente vitamina D3) e, in via opzionale, vitamina B6, una composizione a rilascio intermedio per fornire un sonno ristoratore comprendente estratti vegetali, quali estratto di Valeriana officinalis e/o estratto di Melissa officinalis, e una composizione a rilascio prolungato per fornire un sonno di buona qualit? comprendente estratto di Griffonia o un'altra fonte di 5-idrossitriptofano (5-HTP); in via opzionale, estratto di Passiflora incarnata e/o estratto di Eschscholzia californica.
La somministrazione della composizione secondo la presente invenzione (che comprende almeno melatonina, piperina, e una vitamina D (o D3)) ? in grado di promuovere un esordio rapido del sonno. Inoltre, la composizione secondo la presente invenzione ? anche in grado di promuovere un sonno ristoratore e di buona qualit? (senza risvegli notturni) e permette di risvegliarsi rinfrescati al mattino (con una sensazione di recupero).
La formulazione a rilascio controllato secondo la presente invenzione, quando ? somministrata alla sera, promuove un esordio rapido del sonno, un sonno ristoratore e di buona qualit? (senza risvegli notturni), e permette di risvegliarsi rinfrescati al mattino (con una sensazione di recupero).
L'efficacia delle formulazioni a rilascio controllato della presente invenzione non ? dovuta solo alla selezione di specifici principi attivi contenuti nella formulazione stessa, ma anche alla formulazione personalizzata per ogni principio attivo in una composizione a rilascio controllato che ottimizza la sua farmacocinetica e massimizza la sua efficacia (azione nel momento necessario).
In particolare, melatonina, piperina, vitamina D e, in via opzionale, vitamina B6 sono formulate in una composizione a rilascio rapido dato che esse promuovono un esordio rapido del sonno e integrano il soggetto con principi attivi fondamentali per favorire il sonno.
La melatonina ? un ormone prodotto dalla ghiandola pineale, un piccolo organo nel cervello che risponde alla luce. La sua produzione ? stimolata dal buio e soppressa dalla luce, ed essa ? la chiave per aiutare la mente a riconoscere quando ? il momento di dormire e svegliarsi.
La piperidina aumenta l'assorbimento e la biodisponibilit? del resto dei principi contenuti nella composizione o formulazione a rilascio controllato della presente invenzione.
La vitamina B6 (piridossal fosfato) ? coinvolta nel metabolismo di L-triptofano, e l?integrazione di vitamina B6 corregge la maggior parte dei disturbi del metabolismo di triptofano indotti da farmaci.
La carenza di vitamina D, particolarmente vitamina D3, pu? causare una serie di disturbi del sonno, incluse interruzione del sonno, insonnia, e scarsa qualit? complessiva del sonno.
Gli estratti vegetali che promuovono il rilassamento, quali Valeriana officinalis e/o Melissa officinalis, preferibilmente formulati in una composizione a rilascio intermedio (o strato di composizione), contribuiscono a un sonno ristoratore durante le ore principali di un sonno notturno.
5-Idrossitriptofano (come tale o come estratto di Griffonia) e, in via opzionale, estratto di Passiflora incarnata e/o Eschscholzia californica, preferibilmente formulati in una composizione a rilascio prolungato (o strato di composizione), mantengono addormentato il soggetto trattato per 3-4 ore dopo la somministrazione della composizione o formulazione a rilascio controllato della presente invenzione, quando la biodisponibilit? nel sangue della melatonina somministrata (per esempio all?interno dello strato di composizione a rilascio rapido) ? al livello minimo (figura 1).
5-Idrossitriptofano ? un precursore chimico nella biosintesi del neurotrasmettitore serotonina (5-idrossitriptamina; 5-HT), e la serotonina ? il precursore chimico nella biosintesi di melatonina.
La serotonina e la melatonina sono neurotrasmettitori necessari per un sonno regolare: la melatonina contribuisce a regolare il ritmo circadiano del corpo, mentre la serotonina comunica il bisogno di dormire al cervello.
Passiflora incarnata (fiore della passione o maracuja) contribuisce ad alleviare l?insonnia e l?ansia. Sembra che Passiflora aumenti il livello di acido gammaaminobutirrico (Gamma-Aminobutyric Acid, GABA) nel cervello e GABA diminuisce l'attivit? cerebrale, contribuendo al rilassamento e a una buona qualit? del sonno.
Eschscholzia californica (papavero della California) mostra effetti ansiolitici, analgesici, sedativi e/o ipnotici (in base al dosaggio), principalmente come conseguenza della sua interazione con recettori benzodiazepinici.
Inoltre, le composizioni e le formulazioni a rilascio controllato dell'invenzione non hanno sostanzialmente effetti collaterali, particolarmente non hanno gli effetti collaterali tipici di farmaci ipnotici attualmente in commercio. Le composizioni e le formulazioni a rilascio controllato sono anche ben tollerate dal soggetto che ne ha bisogno, ed esse possono essere usate da un'ampia popolazione di soggetti, a partire da adulti fino alla fase senile.
Le composizioni e le formulazioni a rilascio controllato della presente invenzione sono facili da produrre ed economicamente vantaggiose.
Questi scopi, e altri che diventeranno evidenti dalla seguente descrizione dettagliata, sono realizzati tramite le formulazioni e le composizioni della presente invenzione grazie alle caratteristiche tecniche descritte nella descrizione e rivendicate nelle rivendicazioni allegate.
BREVE DESCRIZIONE DELLE FIGURE
La FIG 1 descrive schematicamente la cinetica di rilascio di melatonina e il tempo di disintegrazione delle tre composizioni a rilascio controllato contenute nella formulazione della presente invenzione.
Le FIGG. 2A (passaggio plasmatico) e 2B (passaggio epatico) descrivono la concentrazione del metabolita di melatonina (6-idrossimelatonina solfato) rilevato dopo il passaggio plasmatico e il passaggio epatico (* p<0,05 vs. controllo; ** p<0,05 vs. melatonina).
La FIG. 3 mostra la vitalit? di cellule epatiche trattate con melatonina da sola o una combinazione di piperina, vitamina D3 e melatonina (* p<0,05 vs. controllo; ** p<0,05 vs. melatonina).
Le FIGG. 4A e 4B mostrano l'attivit? di CYP1A2 e CYP3A4 con melatonina da sola o una combinazione di piperina, vitamina D3 e melatonina (* p<0,05 vs. controllo; ** p<0,05 vs. melatonina).
La FIG. 5 mostra l'attivit? (%) del recettore melatoninergico vs. controllo per melatonina da sola o una combinazione di piperina, vitamina D3 e melatonina (* p<0,05 vs. controllo; ** p<0,05 vs. melatonina).
SOMMARIO DELL?INVENZIONE
? uno scopo della presente invenzione una composizione (in breve, la composizione dell?invenzione) comprendente o, in alternativa, consistente di una miscela comprendente almeno melatonina, piperina, e una vitamina D (preferibilmente D3).
? uno scopo della presente invenzione una formulazione a rilascio controllato per somministrazione orale (in breve, la formulazione a rilascio controllato dell?invenzione o formulazione dell?invenzione) comprendente: una composizione a rilascio rapido comprendente melatonina, piperina, vitamina D (preferibilmente D3) e, in via opzionale, vitamina B6; una composizione a rilascio intermedio comprendente estratto di Valeriana officinalis e/o estratto di Melissa officinalis; e una composizione a rilascio prolungato comprendente estratto di Griffonia o 5-idrossitriptofano (5-HTP) e, in via opzionale, estratto di Passiflora incarnata e/o estratto di Eschscholzia californica.
? uno scopo della presente invenzione fornire le composizioni e le formulazioni a rilascio controllato secondo la presente invenzione per uso come medicinale.
? uno scopo della presente invenzione le composizioni o le formulazioni a rilascio controllato dell?invenzione per uso in un metodo di un trattamento preventivo e/o curativo di disturbi del sonno e sintomi di questi.
? uno scopo della presente invenzione un metodo per trattare disturbi del sonno, il metodo comprendente la somministrazione di una quantit? terapeutica efficace di una composizione o formulazione a rilascio controllato secondo la presente invenzione a un soggetto che ne ha bisogno.
? uno scopo della presente invenzione un uso non terapeutico di una composizione o formulazione a rilascio controllato secondo la presente invenzione per problemi correlati al sonno in un soggetto sano.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL?INVENZIONE
? uno scopo della presente invenzione una composizione comprendente una miscela (principi attivi) comprendente o, in alternativa, consistente di melatonina, piperina (o estratto di Piper nigrum), vitamina D (preferibilmente D3) e, in via opzionale, vitamina B6. La composizione della presente invenzione pu? comprendere inoltre almeno un additivo e/o eccipiente di grado farmaceutico o alimentare.
La composizione della presente invenzione comprende preferibilmente una miscela (principi attivi) comprendente o, in alternativa, consistente di melatonina, piperina, vitamina D3, e vitamina B6.
Secondo una forma di realizzazione della composizione della presente invenzione, la miscela di principi attivi comprende inoltre un estratto di Griffonia (o Griffonia simplicifolia) o 5-idrossitriptofano (5-HTP) o un'altra fonte di 5-HTP. Per esempio, la composizione della presente invenzione comprende una miscela di principi attivi comprendente o, in alternativa, consistente di melatonina, piperina, vitamina D (o D3), estratto di Griffonia (o 5-HTP) e, in via opzionale, vitamina B6.
Secondo un?altra forma di realizzazione della composizione della presente invenzione, la miscela di principi attivi (vale a dire melatonina, piperina, vitamina D (o D3), e, in via opzionale, vitamina B6 e/o estratto di Griffonia (o 5-HTP)) comprende inoltre almeno un principio attivo selezionato nel gruppo consistente di: un estratto di Valeriana officinalis, estratto di Melissa officinalis, estratto di Passiflora, estratto di Eschscholzia californica, e miscela di questi.
Secondo una forma di realizzazione preferita della presente invenzione, la miscela di principi attivi comprende o, in alternativa, consiste di: melatonina, piperina, vitamina D (o D3), vitamina B6, estratto di Griffonia, estratto di Passiflora, estratto di Eschscholzia californica, estratto di Valeriana officinalis, ed estratto di Melissa officinalis.
? uno scopo della presente invenzione una formulazione a rilascio controllato per somministrazione orale comprendente le seguenti composizioni a rilascio controllato:
- una composizione a rilascio rapido comprendente come principi attivi melatonina, piperina (o estratto di Piper nigrum), vitamina D (preferibilmente D3),
- una composizione a rilascio intermedio comprendente un estratto di Valeriana officinalis e/o un estratto di Melissa officinalis, e
- una composizione a rilascio prolungato comprendente come principio attivo un estratto di Griffonia (o Griffonia simplicifolia) o 5-idrossitriptofano (5-HTP), in cui la composizione a rilascio rapido ? degradata in vivo entro un periodo di tempo compreso da circa 0 minuti a circa 20 minuti, preferibilmente da circa 0 minuti a circa 5 minuti, dopo la somministrazione (ad esempio 0-5 minuti, 0-10 minuti, 0-15 minuti),
in cui la composizione a rilascio intermedio ? degradata in vivo entro un periodo di tempo compreso da circa 0 minuti a circa 2,5 ore, preferibilmente da circa 0 minuti a 2 ore, dopo la somministrazione (ad esempio da 0 a 1 ora, da 0 a 1,5 ore),
in cui la composizione a rilascio prolungato ? degradata in vivo entro un periodo di tempo compreso da circa 1,5 ore a circa 5 ore, preferibilmente da circa 2 ore a 4 ore, dopo la somministrazione (ad esempio da 1,5 o 2 a 2,5 ore, da 1,5 o 2 a 3 ore, da 1,5 o 2 a 3,5 ore).
In una forma di realizzazione preferita, la formulazione a rilascio controllato secondo la presente invenzione ? un sistema monolitico (per esempio una compressa) comprendente dette composizioni a rilascio controllato della presente invenzione (vale a dire composizioni a rilascio rapido, intermedio e prolungato), in cui le composizioni a rilascio controllato sono composizioni compresse.
In una forma di realizzazione preferita, le composizioni compresse sono in una disposizione sovrapposta (per esempio una disposizione a sandwich). Preferibilmente, nella disposizione sovrapposta o a sandwich la composizione compressa a rilascio rapido e la composizione compressa a rilascio intermedio sono in una posizione esterna e la composizione compressa a rilascio prolungato ? in mezzo alle composizioni a rilascio rapido e a rilascio intermedio. In alternativa, nella disposizione sovrapposta o a sandwich la composizione compressa a rilascio rapido e la composizione compressa a rilascio prolungato sono in una posizione esterna e la composizione compressa a rilascio intermedio ? in mezzo alle composizioni a rilascio rapido e a rilascio prolungato. Detta disposizione sovrapposta o disposizione a sandwich pu? comprendere le composizioni a rilascio controllato in qualsiasi sequenza (per esempio, a partire dalla prima parte esterna del sistema monolitico (ad esempio compressa): prolungatointermedio-rapido, prolungato-rapido-intermedio, o rapido-prolungato-intermedio).
In una forma di realizzazione alternativa, le composizioni a rilascio controllato (per esempio composizioni compresse) sono in una disposizione a nucleo-guscio, in cui le composizioni a rilascio prolungato, intermedio e rapido sono in una disposizione concentrica (ad esempio strati avvolti). Per esempio, la composizione a rilascio prolungato pu? essere la porzione di nucleo, quella a rilascio intermedio pu? essere il primo guscio che riveste il nucleo e la composizione a rilascio rapido pu? essere il secondo guscio che riveste il primo guscio. Detta disposizione a nucleo-guscio pu? comprendere la composizione a rilascio controllato in qualsiasi sequenza (per esempio, a partire dal nucleo: prolungato-intermedio-rapido, prolungato-rapido-intermedio, rapido-prolungatointermedio, o rapido-intermedio-prolungato).
La formulazione a rilascio controllato della presente invenzione pu? comprendere le composizioni compresse in qualsiasi possibile disposizione.
La formulazione a rilascio controllato della presente invenzione pu? avere qualsiasi forma plausibile (per esempio, compressa circolare, compressa quadrata, compressa rettangolare, compressa sferica) e qualsiasi grandezza.
Le composizioni a rilascio controllato (o composizione compressa) contenute nella formulazione a rilascio controllato della presente invenzione possono avere qualsiasi forma plausibile (per esempio, compressa circolare, quadrata, rettangolare, compressa sferica) e qualsiasi grandezza. Differenti composizioni a rilascio controllato contenute nella stessa formulazione a rilascio controllato possono avere forma e/o grandezza differenti.
Secondo una forma di realizzazione della formulazione a rilascio controllato della presente invenzione (comprendente le composizioni a rilascio rapido, intermedio e prolungato), la composizione a rilascio prolungato comprende inoltre almeno un principio attivo selezionato nel gruppo comprendente o, in alternativa, consistente di: un estratto di Passiflora, un estratto di Eschscholzia californica e una miscela di questi; preferibilmente, la composizione a rilascio prolungato comprende come principio attivo estratto di Griffonia (o Griffonia simplicifolia) o 5-idrossitriptofano (5-HTP) ed estratto di Passiflora incarnata ed estratto di Eschscholzia californica.
La formulazione della presente invenzione comprende, per esempio: una composizione a rilascio rapido comprendente come principi attivi melatonina, piperina, e vitamina D; una composizione a rilascio intermedio comprendente un estratto di Valeriana officinalis e/o un estratto di Melissa officinalis; e una composizione a rilascio prolungato comprendente come principio attivo un estratto di Griffonia (o Griffonia simplicifolia) o 5-idrossitriptofano (5-HTP) ed estratto di Passiflora incarnata ed estratto di Eschscholzia californica.
Secondo una forma di realizzazione della formulazione della presente invenzione (comprendente le composizioni a rilascio rapido, intermedio e prolungato), la composizione a rilascio rapido comprende inoltre una vitamina B6; preferibilmente, la composizione a rilascio rapido comprende come principio attivo melatonina, piperina, vitamina D (o D3) e vitamina B6.
La formulazione della presente invenzione, per esempio, comprende: una composizione a rilascio rapido comprendente come principio attivo melatonina, piperina, e vitamina D (o D3) e vitamina B6; una composizione a rilascio intermedio comprendente un estratto di Valeriana officinalis e/o un estratto di Melissa officinalis; una composizione a rilascio prolungato comprendente come principio attivo un estratto di Griffonia (o Griffonia simplicifolia) o 5-idrossitriptofano (5-HTP).
Secondo una forma di realizzazione preferita della formulazione della presente invenzione, la formulazione comprende o, in alternativa, consiste di: la composizione a rilascio rapido comprendente o, in alternativa, consistente di (come principio attivo) melatonina, piperina, vitamina D (o D3) e vitamina B6, la composizione a rilascio intermedio comprendente o, in alternativa, consistente di (come principio attivo) estratto di Valeriana officinalis ed estratto di Melissa officinalis, e la composizione a rilascio prolungato comprendente o, in alternativa, consistente di (come principio attivo) estratto di Griffonia (o Griffonia simplicifolia) o 5-idrossitriptofano, ed estratto di Passiflora incarnata ed estratto di Eschscholzia californica.
La melatonina (nome IUPAC N-[2-(5-Metossi-1H-indol-3-il)etil]acetammide, esempio di CAS n. 73-31-4) ? un ormone rilasciato primariamente dalla ghiandola pineale.
La piperina ? l'alcaloide (nome IUPAC (2E,4E)-5-(2H-1,3-Benzodiossol-5-il)-1-(piperidin-1-il)penta-2,4-dien-1-one, esempio di CAS n. 94-62-2) contenuto nel pepe (pepe nero e pepe lungo). La piperina ? anche nota come piperoilpiperidina o bioperina. Essa ? estratta tipicamente da pepe nero applicando metodi e dispositivi noti al tecnico del ramo (ad esempio estrazione con solventi organici; o estrazione acquosa usando soluzioni idrotropiche). La piperina ? anche sintetizzata chimicamente.
Valeriana officinalis L. (sinonimi: valeriana) ? una pianta a fiore perenne nella famiglia Caprifoliaceae. Vantaggiosamente, l'estratto di Valeriana officinalis contenuto nella formulazione della presente invenzione comprende acido valerenico in un intervallo da 0,05% a 10% (p/p), preferibilmente da 0,1% a 5%, per esempio un estratto secco di Valeriana officinalis standardizzato in circa 0,8% in peso di acido valerenico.
Melissa officinalis L. (sinonimi: erba limoncina, cedronella, cedronella comune, o melissa) ? una pianta erbacea perenne nella famiglia della menta Lamiaceae. Vantaggiosamente, l'estratto di Melissa officinalis contenuto nella formulazione della presente invenzione comprende acido rosmarinico in un intervallo da 0,5% a 10% (p/p), preferibilmente da 1% a 5%, per esempio un estratto secco di Melissa officinalis standardizzato in circa 2% in peso di acido rosmarinico.
Eschscholzia californica (sinonimi: papavero della California, papavero d?oro, luce del sole della California o coppa d?oro) ? una specie di pianta a fiore nella famiglia Papaveraceae.
? stato mostrato che Eschscholzia californica contiene i seguenti alcaloidi: californidina, escholtzina, protopina, N-Metillaurotetanina, cariacina, 0-metilcariacina, e l?alcaloide pavina, sale di 6S,12S-neocariacina-7-0-metil etere N-meto. Gli alcaloidi principali presenti nelle foglie sono gli alcaloidi isochinolinici californidina, escholtzina e protopina che sono associati alle sue note propriet? terapeutiche. L'estratto acquoso/etanolo di Eschscholzia californica (radice e/o foglie) comprende alcaloidi isochinolinici. Vantaggiosamente, l'estratto di Eschscholzia californica contenuto nella formulazione della presente invenzione comprende alcaloidi in un intervallo da 0,05% a 5% (p/p), preferibilmente da 0,1% a 1%, per esempio un estratto secco di Eschscholzia californica standardizzato in circa 0,2% in peso di alcaloidi.
Passiflora incarnata L. (sinonimi: maracuja, fiore della passione viola, fiore della passione vero, albicocca selvatica, e vite della passione selvatica) ? una vite perenne a crescita rapida nella famiglia Plassifloraceae. Passiflora incarnata contiene flavonoidi e alcaloidi e foglie contenenti la concentrazione massima di flavonoidi. Altri flavonoidi presenti in Passiflora incarnata includono crisina, apigenina, luteolina, quercetina, kaempferolo, e isovitexina. Vantaggiosamente, l'estratto di Passiflora incarnata contenuto nella formulazione della presente invenzione comprende flavonoidi in un intervallo da 0,5% a 10% (p/p), preferibilmente da 1% a 5%, per esempio un estratto secco di Passiflora incarnata standardizzato in circa 2% in peso di flavonoidi.
Griffonia ? un genere di piante a fiore nella famiglia dei legumi, Fabaceae. Griffonia comprende le seguenti specie: Griffonia physocarpa, Griffonia simplicifolia, Griffonia speciosa, Griffonia tessmannii. I semi di Griffonia simplicifolia (DC.; Baill.) sono usati come integratore vegetale per il loro contenuto di 5-idrossitriptofano (5-HTP). Vantaggiosamente, l'estratto di Griffonia o Griffonia simplicifolia contenuto nella formulazione della presente invenzione comprende 5idrossitriptofano in un intervallo da 80% a 99,9% (p/p), preferibilmente da 90% a 99%, per esempio un estratto secco di Griffonia o Griffonia simplicifolia standardizzato in circa 98% in peso di 5-idrossitriptofano.
5-Idrossitriptofano (5-HTP, definito anche oxitriptano) ? un amminoacido presente in natura; nome IUPAC acido 2-ammino-3-(5-idrossi-1H-indol-3-il)propanoico ed esempio di CAS n. 4350-09-8.
Gli estratti vegetali della presente invenzione sono ottenuti applicando metodi e dispositivi noti al tecnico del ramo.
In un esempio preferito della formulazione a rilascio controllato della presente invenzione, la formulazione comprende o, in alternativa, consiste di: la composizione a rilascio rapido comprendente o, in alternativa, consistente di (come principio attivo) melatonina, piperina, vitamina B6 e vitamina D3; la composizione a rilascio intermedio comprendente o, in alternativa, consistente di (come principio attivo) estratto di Valeriana officinalis standardizzato da circa 0,1% a 5% in peso di acido valerenico (per esempio, circa 0,8% in peso) ed estratto di Melissa officinalis standardizzato da circa 1% a 5% in peso di acido rosmarinico (per esempio, circa 2% in peso); e la composizione a rilascio prolungato comprendente o, in alternativa, consistente di (come principio attivo) estratto di Griffonia (o Griffonia simplicifolia) standardizzato da circa 80% a 99% in peso di 5-idrossitriptofano (per esempio, circa 98% in peso), estratto di Passiflora incarnata standardizzato da circa 1% a 5% in peso di flavonoidi (per esempio, circa 2% in peso), ed estratto di Eschscholzia californica standardizzato da circa 0,1% a 1% in peso di alcaloidi (per esempio, circa 0,2% in peso).
I termini ?titolato in? e ?standardizzato in?, relativi al contenuto di un estratto vegetale, sono sinonimi e significano ?comprendente?.
Secondo un esempio della formulazione a rilascio controllato della presente invenzione, la formulazione comprende o, in alternativa, consiste di (come principi attivi):
- la composizione a rilascio rapido comprendente melatonina in un tasso da 0,5 mg a 20 mg (ad esempio circa 1 mg, 1,5 mg, 2 mg, 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, o 15 mg), piperina in un tasso da 0,5 mg a 50 mg (ad esempio circa 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, o 40 mg), e vitamina D3 in un tasso da 0,5 ?g a 50 ?g (ad esempio circa 2 ?g, 3 ?g, 4 ?g, 5 ?g, 6 ?g, 7 ?g, 8 ?g, 9 ?g, 10 ?g, 20 ?g, 30 ?g, o 40 ?g,) e, in via opzionale, vitamina B6 in un tasso da 0,1 mg a 20 mg; preferibilmente melatonina in un tasso da 1 mg a 5 mg, piperina in un tasso da 2,5 mg a 10 mg, vitamina D3 in un tasso da 1 ?g a 10 ?g, e, in via opzionale, vitamina B6 in un tasso da 0,5 mg a 5 mg;
- la composizione a rilascio intermedio comprendente estratto di Valeriana officinalis in un tasso da 10 mg a 500 mg (ad esempio circa 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, o 400 mg) e/o estratto di Melissa officinalis in un tasso da 10 mg a 500 mg (e.g. circa 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, o 400 mg); preferibilmente estratto di Valeriana officinalis in un tasso da 50 mg a 200 mg e/o estratto di Melissa officinalis in un tasso da 50 mg a 200 mg; e
- la composizione a rilascio prolungato comprendente estratto di Griffonia (o Griffonia simplicifolia; comprendente 5-HTP in un tasso di 90%-99% in peso) o 5-idrossitriptofano in un tasso da 1 mg a 300 mg (ad esempio circa 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 100 mg, 150 mg, o 200 mg) e, in via opzionale, estratto di Passiflora incarnata in un tasso da 10 mg a 500 mg (ad esempio circa 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, o 400 mg) e/o estratto di Eschscholzia californica in un tasso da 10 mg a 500 mg (ad esempio circa 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, o 400 mg); preferibilmente estratto di Griffonia (o 5-HTP) in un tasso da 10 mg a 60 mg e, in via opzionale, estratto di Passiflora incarnata in un tasso da 50 mg a 200 mg e/o estratto di Eschscholzia californica in un tasso da 50 mg a 200 mg.
Le presenti quantit? di principi attivi nella formulazione della presente invenzione devono essere intese come quantit? per dosaggio singolo e/o quantit? per dosaggio giornaliero. Preferibilmente il dosaggio giornaliero della formulazione della presente invenzione ? somministrato a un soggetto che ne ha bisogno in una dose singola, per esempio prima (da 15-30 minuti a 60 minuti) di andare a dormire.
In un esempio preferito della formulazione a rilascio controllato della presente invenzione, la formulazione comprende o, in alternativa, consiste di: la composizione a rilascio rapido comprendente melatonina in un tasso da 0,5 mg a 20 mg, piperina in un tasso da 0,5 mg a 50 mg, vitamina D3 in un tasso da 0,5 ?g a 50 ?g, e, in via opzionale, vitamina B6 in un tasso da 0,1 mg a 20 mg; preferibilmente melatonina in un tasso da 1 mg a 5 mg, piperina in un tasso da 2,5 mg a 10 mg, vitamina D3 in un tasso da 1 ?g a 10 ?g, e, in via opzionale, vitamina B6 in un tasso da 0,5 mg a 5 mg; la composizione a rilascio intermedio comprendente estratto di Valeriana officinalis in un tasso da 10 mg a 500 mg ed estratto di Melissa officinalis in un tasso da 10 mg a 500 mg, preferibilmente estratto di Valeriana officinalis in un tasso da 50 mg a 200 mg e/o estratto di Melissa officinalis in un tasso da 50 mg a 200 mg; e la composizione a rilascio prolungato comprendente estratto di Griffonia (o Griffonia simplicifolia; comprendente 5-HTP in un tasso di 90%-99% in peso) o 5-HTP in un tasso da 1 mg a 300 mg, estratto di Passiflora incarnata in un tasso da 10 mg a 500 mg ed estratto di Eschscholzia californica in un tasso da 10 mg a 500 mg, preferibilmente estratto di Griffonia o 5-HTP in un tasso da 10 mg a 60 mg, estratto di Passiflora incarnata in un tasso da 50 mg a 200 mg ed estratto di Eschscholzia californica in un tasso da 50 mg a 200 mg.
In un esempio pi? preferito della formulazione della presente invenzione, la formulazione comprende o, in alternativa, consiste di: la composizione a rilascio rapido comprendente melatonina in un tasso da 1 mg a 5 mg (ad esempio circa 1,5-2 mg), piperina in un tasso da 2,5 mg a 10 mg (ad esempio circa 4-6 mg), vitamina D3 in un tasso da 1 ?g a 10 ?g (ad esempio circa 4-6 mg) e vitamina B6 in un tasso da 0,5 mg a 5 mg (ad esempio circa 1-2 mg); la composizione a rilascio intermedio comprendente estratto di Valeriana officinalis in un tasso da 50 mg a 200 mg (ad esempio circa 95-105 mg) e/o estratto di Melissa officinalis in un tasso da 50 mg a 200 mg (ad esempio circa 95-105 mg); e la composizione a rilascio prolungato comprendente estratto di Griffonia (o Griffonia simplicifolia; comprendente 5-HTP in un tasso di 90%-99% in peso) o 5-HTP in un tasso da 10 mg a 60 mg (ad esempio circa 25-35 mg), estratto di Passiflora incarnata in un tasso da 50 mg a 200 mg (ad esempio circa 95-105 mg) ed estratto di Eschscholzia californica in un tasso da 50 mg a 200 mg (ad esempio circa 95-105 mg).
Le composizioni della presente invenzione o le singole composizioni contenute nella formulazione a rilascio controllato della presente invenzione (composizioni a rilascio rapido, intermedio e/o prolungato) comprendono preferibilmente almeno un additivo e/o eccipiente di grado farmaceutico o alimentare, vale a dire una sostanza priva di attivit? terapeutica adatta per uso farmaceutico o alimentare. Nel contesto della presente invenzione gli ingredienti accettabili per uso farmaceutico o alimentare comprendono tutte le sostanze ausiliarie note al tecnico del ramo quali, come esempi non limitanti, diluenti, solventi, solubilizzanti, addensanti, dolcificanti, esaltatori di sapidit?, coloranti, lubrificanti, agenti tensioattivi, antimicrobici, antiossidanti, conservanti, tamponi stabilizzanti del pH e miscele di questi. Esempi non limitanti di tali sostanze sono tamponi fosfato (fosfato bicalcico), stearato di magnesio, biossido di silicio, carbossimetilcellulosa sodica reticolata (croscarmellosa sodica), cellulosa microcristallina, idrossipropilmetilcellulosa (Ipromellosa), aromi naturali o artificiali.
Ipromellosa (INN), abbreviazione di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC, esempio di CAS n.
9004-65-3), ? un polimero viscoelastico, inerte, semisintetico usato come eccipiente e componente di rilascio controllato in medicinali orali. Il codice di Ipromellosa nel Codex Alimentarius (numero E, secondo la legislazione europea) ? E464.
Nella formulazione a rilascio controllato della presente invenzione, la composizione a rilascio intermedio pu? comprendere, per dosaggio singolo e/o per dose giornaliera, Ipromellosa in un tasso da 10 mg a 100 mg (ad esempio 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, o 90 mg), preferibilmente in un tasso da 30 mg a 90 mg, per esempio circa 50-60 mg.
Nella formulazione a rilascio controllato della presente invenzione, la composizione a rilascio prolungato pu? comprendere, per dosaggio singolo e/o per dose giornaliera, Ipromellosa in un tasso da 100 mg a 200 mg (ad esempio 120 mg, 30 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, o 190 mg), preferibilmente in un tasso da 75 mg a 135 mg, per esempio circa 100-110 mg.
Vantaggiosamente, le formulazioni o composizioni a rilascio controllato della presente invenzione (secondo uno qualsiasi delle forme di realizzazione e degli esempi descritti) possono comprendere inoltre come principio attivo almeno un composto o estratto vegetale selezionato nel gruppo comprendente o, in alternativa, consistente di: una vitamina del gruppo B diversa dalla vitamina B6, sali organici e/o inorganici di magnesio, selenio, zinco, biancospino, camomilla, luppolo, scutellaria, antiossidanti, L-triptofano, granturco o mais derivati da Zea mays e miscele di questi.
Le composizioni e le formulazioni a rilascio controllato della presente invenzione secondo uno qualsiasi delle forme di realizzazione o degli esempi descritti sono adatte come formulazioni farmaceutiche, formulazioni per dispositivo medico, formulazioni per integratore alimentare o alimento a fini medici speciali.
Le composizioni e le formulazioni a rilascio controllato per somministrazione orale secondo la presente invenzione possono essere in forma solida, come compressa (fatta di strati singoli e individuali, per esempio uno strato, due strati individuali, tre strati individuali o quattro strati individuali), compressa masticabile, capsula, pastiglia, granuli o polvere; essa ? preferibilmente in forma solida, pi? preferibilmente in forma di compressa (compressa multistrato).
? uno scopo della presente invenzione fornire le miscele, composizioni e/o formulazioni a rilascio controllato secondo la presente invenzione per uso come medicinale.
? uno scopo della presente invenzione fornire le miscele, composizioni e/o formulazioni a rilascio controllato secondo la presente invenzione per uso in un metodo di trattamento preventivo e/o curativo di disturbi del sonno e sintomi associati di questi in un soggetto che ne ha bisogno.
Disturbi del sonno e/o sintomi associati di questi trattati con la formulazione della presente invenzione (secondo uno qualsiasi delle forme di realizzazione e degli esempi descritti) sono, preferibilmente, selezionati dal gruppo comprendente o, in alternativa, consistente di: insonnia, incapacit? di addormentarsi, difficolt? ad addormentarsi, risveglio precoce, e sonno disturbato, eccessiva sonnolenza diurna, sintomi della sindrome del turnista, disturbo da jet lag (Jet Lag Disorder, JLD) e sintomi di questo, disturbi dell'attivit? onirica associati a sindrome da stress post-traumatico.
? uno scopo della presente invenzione fornire un metodo di trattamento, preventivo e/o curativo, di patologie della prostata e/o sintomi, di disturbi del sonno e sintomi associati di questi, come descritto sopra, in un soggetto che ne ha bisogno somministrando al soggetto una quantit? terapeuticamente efficace delle miscele o composizioni o formulazioni a rilascio controllato della presente invenzione.
? uno scopo della presente invenzione fornire un uso non medico (non terapeutico) per condizioni collegate a problemi correlati al sonno in un soggetto sano, somministrando a detto soggetto una quantit? adeguata delle miscele o composizioni o formulazioni a rilascio controllato della presente invenzione.
Le miscele o composizioni o formulazioni a rilascio controllato della presente invenzione sono per uso in un metodo di trattamento di disturbi del sonno e/o sintomi associati di questi (come summenzionato) sia quando sono somministrate a un soggetto come unica terapia, sia quando sono somministrate come adiuvante ad almeno un'altra terapia o composizione per favorire il sonno.
Secondo le forme di realizzazione riportate nella presente descrizione, le miscele o composizioni o formulazioni a rilascio controllato della presente invenzione consentono un trattamento terapeutico o non terapeutico efficace di malattie, sintomi, disturbi e/o disfunzioni associati a disfunzioni del ciclo del sonno. Particolarmente, le miscele o composizioni o formulazioni a rilascio controllato della presente invenzione assicurano un rilassamento del soggetto trattato nel breve termine che induce il soggetto ad addormentarsi rapidamente e, inoltre, esse garantiscono la durata del sonno profondo che protegge il soggetto da risvegli notturni o interruzione precoce del sonno. Le miscele o composizioni o formulazioni a rilascio controllato descritte non hanno effetti avversi rilevanti.
Il termine "soggetto/i" nel contesto della presente invenzione indica mammiferi (animali ed esseri umani).
Salvo specificato diversamente, il termine ?la formulazione/composizione comprende un componente nell?intervallo da x a y? significa che detto componente pu? essere presente nella composizione in tutte le quantit? definite da detto intervallo, estremi dell?intervallo inclusi.
Il termine ?quantit? terapeuticamente efficace? si riferisce alla quantit? di composto/i attivo/i che suscita/ano la risposta biologica o medica in un tessuto, organo, mammifero, o essere umano che ? ricercata e definita da un individuo, ricercatore, veterinario, medico, o un altro medico specialista od operatore sanitario.
Nel contesto della presente invenzione, il termine ?dispositivo medico? ? usato secondo la Normativa sui dispositivi medici (UE) 2017/745 (Medical Devices Regulation, MDR).
ESEMPIO di principi attivi
Qui di seguito, i principi attivi contenuti (essenziali o non essenziali) nella formulazione a rilascio controllato secondo la presente invenzione saranno descritti dettagliatamente in riferimento agli esempi.
Melatonina (prodotto commerciale di C.F.M., Italia): saggio HPLC 99,0% min, impurit? totali HPLC 1% MAX, intervallo di fusione 117 ?C-119 ?C, ceneri solfatate 0,1% MAX, perdita all'essiccazione 0,2% MAX.
Piperina (prodotto commerciale di Sochim International spa, Italia) nome commerciale BIOPERINE<? >Piper nigrum PE 95%; un estratto in polvere standardizzato ottenuto tramite processo brevettato dal frutto delle piante di pepe nero (nome botanico: Piper nigrum L., famiglia botanica: Piperaceae, parte della pianta usata: frutti); contenuto di piperina (tramite metodo HPLC): non inferiore a 95,0% e non superiore a 102,0% su base essiccata; caratteristica fisica: aspetto: polvere da bianco sporco a giallo verdognolo; perdita all'essiccazione: non superiore a 2,0%; solubilit?: solubile in alcool, insolubile in acqua; contenuto di ceneri: test al setaccio (passaggi attraverso):-80 Mesh non superiore a 0,1%, non inferiore a 95,0%; densit? apparente (controllata): tra 0,55 g/ml ? 0,85 g/ml; densit? apparente (sfusa): tra 0,30 g/ml ? 0,65 g/ml; identificazione: tramite HPLC; rapporto finale dell?estratto: 50:1; grado: grado alimentare.
Vitamina D3 (prodotto commerciale di BASF) nome commerciale Dry Vitamin D3 100 GFP: Vitamina D3 (inclusa pre-D) (HPLC) ? 100000 UI/g (metodo di prova BCPL325A; perdita all'essiccazione (gravimetrica) (105 ?C) ? 5% (metodo di prova BCPL0048); attraverso mesh 20 USP (setaccio) 100% (metodo di prova BCPL049A); attraverso mesh 40 USP (setaccio) ? 90% (metodo di prova BCPL049C); attraverso mesh 100 USP (setaccio) ? 15% (metodo di prova BCPL049H).
Vitamina B6 (prodotto commerciale di Nutrifoods) nome commerciale VITAMIN B6 HCl (Piridossina HCl): formula molecolare C8H12ClNO3; peso molecolare 205,60 g/mol; CAS n. 58-56-0; origine sintetica; saggio (base anidra; metodo Farmacopea Europea / EP) 99,0 - 101,0% (98,0 -102,0% metodo USP); perdita all'essiccazione ?0,5%; ceneri solfatate ?0,1%; pH 2,4-3,0; solvente residuo ?0,5%; grado alimentare.
Estratto di Griffonia (prodotto commerciale di Vivatis Pharma, Italia) nome commerciale estratto di semi di Griffonia 98% L-5-idrossitriptofano: fonte vegetale Griffonia simplicifolia, parte della pianta semi, solventi usati acqua ed etanolo (Paese di origine Cina); saggio: L-5-idrossitriptofano ? 98% (metodo HPLC); aspetto polvere fine; identificazione tramite HPTLC; analisi al setaccio 90% attraverso 80 mesh (metodo USP32 <786>); ceneri totali ? 1,0% (metodo Farmacopea Europea 6.0 <2.8.16>); rotazione specifica da -34,7? a -30,9? (metodo Farmacopea Europea 6.0 <2.9.13>).
Valeriana (prodotto commerciale di Tradichem) nome commerciale ESTRATTO SECCO DI VALERIANA 0,8%: nome botanico Valeriana Officinalis, parte di pianta usata radice; aspetto polvere; propriet? chimiche e fisiche: grandezza Mesh 100% attraverso 80 mesh; perdita all'essiccazione < 5%; solubilit? moderatamente solubile; densit? apparente 0,3 g/ml - 0,85 g/ml; solvente residuo (etanolo) < 0,5%; acido valerenico (HPLC) 0,8% -1,0%.
Melissa (prodotto commerciale di MB Med.) nome commerciale E.S. MELISSA 2%A.: nome botanico: Melissa officinalis L., parte botanica: foglia, origine: Europa, vettore: maltodestrina, eccipiente: silice (E551), solvente di estrazione: etanolo; aspetto: polvere; perdita all'essiccazione (metodo EP 9?) % =< 8,0; ceneri totali (metodo EP 9?) % =< 10,0; densit? apparente (metodo M.B.) g/l 450-650; granulometria non inferiore a passaggio 300 um (50 Mesh) % => 90; acido rosmarinico (metodo HPLC) % => 2,0.
Passiflora (prodotto commerciale di Plantex) nome commerciale ESTRATTO SECCO DI FIORE DELLA PASSIONE: tipo botanico Passifloraceae Passiflora incarnata L., parte della pianta parte aerea, solvente di estrazione etanolo, acqua (50 : 50 V/V), descrizione polvere da beige a marrone; vettore maltodestrina di frumento; densit? apparente da 0,30 a 0,70 (Farmacopea Europea VIII? ed 2.9.34; perdita all?essiccazione < 8,00% (Farmacopea Europea VIII? ed 2.8.17); ceneri totali < 13,00% (Farmacopea Europea VIII? Ed 2.4.16); screening min. 95% < 500 ?m (metodo interno).
Eschscholzia (prodotto commerciale di MB Med.) nome commerciale E.S. ESCOLZIA MIN. 0,2% P. (ESTRATTO DI PAPAVERO DELLA CALIFORNIA): nome botanico: Eschscholtzia calif. Cham., parte vegetale: erba, origine: Europa, vettore: maltodestrina, eccipiente: silice (E551), solvente di estrazione: etanolo; aspetto: polvere; perdita all'essiccazione (metodo EP 9?) % =< 7,0; ceneri totali (metodo EP 9?) % =< 15,0; densit? apparente (metodo M.B.) 450 g/l-650 g/l; granulometria non inferiore a passaggio 300 um (50 Mesh) % => 90; alcaloidi totali (inclusa californidina) espressi come protopina (metodo HPLC) % => 2,0.
ESEMPIO di formulazioni a rilascio controllato
Qui di seguito, la presente invenzione sar? descritta dettagliatamente in riferimento ad esempi. Tuttavia, le forme di realizzazione e gli esempi della presente invenzione possono essere modificati in varie altre forme, e l'ambito della presente invenzione non dovr? essere interpretato come essendo ristretto alle forme di realizzazione e agli esempi.
Nei seguenti Esempi da 1 a 5, gli strati possono essere sovrapposti per formare la compressa nell?ordine III-II-I (vale a dire strato a rilascio prolungato tra gli strati a rilascio intermedio e rapido) o in qualsiasi altro ordine possibile, per esempio nell?ordine II-III-I (vale a dire strato a rilascio intermedio tra gli strati a rilascio prolungato e rapido). L?ordine III-II-I (strato a rilascio prolungato tra gli strati a rilascio intermedio e rapido) ? il preferito.
Esempio 1: una compressa a tre strati per somministrazione orale avente la formula descritta nella Tabella 1 (dose giornaliera).
Tabella 1
Esempio 2: una compressa a tre strati per somministrazione orale avente la formula descritta nella Tabella 2 (dose giornaliera).
Tabella 2
Esempio 3: una compressa a tre strati per somministrazione orale avente la formula descritta nella Tabella 3 (dose giornaliera).
Tabella 3
Esempio 4: una compressa a tre strati per somministrazione orale avente la formula descritta nella Tabella 4 (dose giornaliera).
Tabella 4
Esempio 5: una compressa a tre strati per somministrazione orale avente la formula descritta nella Tabella 5 (dose giornaliera).
Tabella 5
ESEMPIO di misurazione in vitro del passaggio intestinale ed epatico.
1. AMBITO
Fase 1: Valutazione del tasso di assorbimento intestinale.
Per questo scopo, il modello di barriera intestinale (transwell, modello brevettato dall?Universit? di Novara, Italia) ? usato per determinare la velocit? di passaggio e quindi per stimare un migliore effetto di passaggio di melatonina in combinazione con piperina e vitamina D rispetto a melatonina da sola. In questa fase, anche la vitalit? sar? valutata in presenza dei trattamenti da soli e in combinazione con melatonina, in aggiunta a melatonina da sola.
Fase 2: Analisi dell'assorbimento epatico.
Per questo scopo, un modello di co-coltura tra cellule intestinali e cellule epatiche ? usato per determinare un migliore effetto della combinazione ?melatonina piperina vitamina D3? in confronto a melatonina da sola. In questa fase anche la vitalit? in presenza dei trattamenti combinati sar? valutata in confronto ai singoli trattamenti.
Fase 3: Studio di meccanismi intracellulari epatici.
Lo studio sar? condotto su cellule epatiche (HepG2 umana) e prevede un'analisi della vitalit? cellulare con un dosaggio del metabolita di melatonina, cos? come un'analisi dei suoi recettori e dei 2 CYP implicati principalmente negli effetti di melatonina (1A2 e 3A4).
2. MATERIALE e METODO
- Melatonina (abbreviata, MEL) 1 mM
- Piperina (abbreviata, pepe) 5 ?M
- Vitamina D3 1 nM
- Vitamina B6 (abbreviata, vitD) 500 ?M
- Cellule intestinali (Caco-2)
- Cellule epatiche (HepG2 umana)
FASE 3: Studio di meccanismi intracellulari epatici Negli esseri umani, la melatonina ? metabolizzata primariamente in 6-idrossimelatonina (6-HMEL), che ? coniugata inoltre con solfato ed escreta nell?urina. O-demetilazione rappresenta una reazione minore.
CYP1A1, CYP1A2, e CYP1B1 sono tutti MEL 6-idrossilati, con CYP2C19 che svolge un ruolo minore. Tra questi, CYP1A2 ? probabilmente il principale P450 epatico nella 6-idrossilazione di melatonina.
Per contro, la massima inibizione del metabolismo di melatonina ? stata osservata con il coinvolgimento della famiglia di CYP2E1 e CYP3A4, a livello microsomiale. Particolarmente, la famiglia di CYP3A4 ? responsabile principalmente della O-demetilazione di melatonina e in misura minore, della 6-idrossilazione di melatonina.
Quindi: CYP1A2 ? importante nell?idrossilazione di melatonina, mentre CYP3A4 fornisce un valore aggiunto a livello del metabolismo mitocondriale (mediatore di biotrasformazione con un effetto inibitorio).
Metodo (figure 4 e 5): al termine di ogni stimolazione, cellule sono state lisate in ghiaccio con Tampone di compressa completo (Roche, Basilea, Svizzera) integrato con 2 mM di ortovanadato di sodio (Na3VO4), 1 mM di fenilmetanosolfonil fluoruro (Phenylmethanesulfonyl Fluoride, PMSF) (Sigma-Aldrich), 1:50 mix di Cocktail di inibitori della fosfatasi (Sigma-Aldrich), e 1:200 mix di Cocktail di inibitori della proteasi (Sigma-Aldrich). Secondo il protocollo standard, 35 ?g di proteina di ogni campione sono stati risolti su gel di SDS-PAGE, e membrane di difluoruro di polivinilidene (Polyvinylidene Difluoride, PVDF, GE, Healthcare Europe GmbH) sono state incubate per una notte a 4 ?C con i seguenti anticorpi primari specifici: CYP1A2 (1:1000) e CYP3A4 (1:1000). L'espressione di proteine ? stata normalizzata e verificata attraverso la rilevazione di anti-?-actina (1:1000, Sigma-Aldrich). I risultati sono stati espressi come medie ? DS (% vs. controllo).
?-act = proteina b-actina. Beta-actina, definita anche proteina "housekeeping", ? usata solitamente come controllo di caricamento, per tra l?altro, l?integrit? di cellule, degradazione di proteine, in PCR e Western blotting. I controlli di caricamento sono essenziali per l?interpretazione corretta di western blot. Essi possono essere usati per normalizzare i livelli di proteina rilevata confermando che il caricamento di proteina ? identico in tutto il gel. Beta-actina ? un?isoforma di proteine actine. Proteine actine sono proteine altamente conservate che sono implicate in motilit?, struttura, e integrit? delle cellule. Ci sono sei isoforme di actina differenti ma altamente conservate nei vertebrati. Quattro di queste isoforme sono espresse primariamente nelle cellule di muscoli striati e lisci, mentre le isoforme beta-actina e gamma-actina sono espresse ubiquitariamente.
Controllo= Un gruppo di controllo pu? essere l?insieme di cellule fatte crescere nelle stesse condizioni con i gruppi stimolati ma senza le stimolazioni di agenti. Durante tutto il periodo di tempo, queste cellule sono state mantenute esattamente nelle stesse condizioni del gruppo sperimentale.
3. RISULTATI
3.1. RISULTATI DELLA FASE 1
3.1.a. Cellule intestinali - vitalit? cellulare
I risultati sono mostrati nella Tabella 6. Una tendenza tempo-dipendente pu? essere osservata per tutte le sostanze testate. In aggiunta, sostanze diverse da melatonina hanno un'efficacia che termina entro 2-4 ore di trattamento.
Tabella 6
3.1.b. Assorbimento intestinale: determinare la velocit? in base al tracciante fluorescente, la velocit? in percentuale calcolata rispetto al controllo.
I risultati delle singole sostanze sono mostrati nella Tabella 7: le sostanze prese in esame hanno una velocit? differente ma hanno una tendenza simile (picco tra 2 ore e 3 ore).
Tabella 7
I risultati della combinazione sono mostrati nella Tabella 8: in confronto a melatonina da sola, la combinazione selezionata (melatonina, piperina e vitamina D3) ha una velocit? superiore con un picco compreso sempre tra 2 ore e 3 ore di trattamento. I dati della combinazione ?Piperina Vitamina D3? (senza melatonina) mostrano un valore pi? basso di velocit? in confronto alla combinazione ?Piperina Vitamina D3 melatonina?.
Tabella 8
3.2. RISULTATI DELLA FASE 2
3.2.a. Modello di co-coltura tra cellule intestinali e cellule epatiche
I risultati della combinazione sono mostrati nelle figure 2A (passaggio plasmatico) e 2B (passaggio epatico): la concentrazione di metabolita (6-idrossimelatonina solfato) presente nel fegato dopo il passaggio plasmatico mostra che la combinazione ?Piperina vitamina D3 melatonina? ha un assorbimento maggiore rispetto a melatonina da sola nel corso del tempo (la combinazione amplifica l'effetto in 3 ore).
3.3: RISULTATI DELLA FASE 3
3.3.a. Cellule epatiche monostrato: vitalit?
I risultati sono mostrati nella figura 3: la combinazione (melatonina, piperina e vitamina D3) ? pi? efficace sulla vitalit? (intesa come il benessere mitocondriale delle cellule) rispetto a melatonina da sola.
3.3.b. Cellule epatiche monostrato: CYP 1A2 (inibitore) e 3A4 (attivatore)
I risultati sono mostrati nelle figure 4A e 4B: la combinazione (melatonina, piperina e vitamina D3) aumenta l'attivit? di CYP 3A4 (attivatore), suggerendo una maggiore biodisponibilit? della combinazione versus melatonina da sola.
3.3.c. Recettore melatoninergico
I recettori melatoninergici mediano miglioramenti della funzione epatica ed effetti benefici dell?ormone pineale sembrano dipendere dall'attivazione dei recettori melatoninergici.
Come riportato nella figura 5, l?attivazione di recettori melatoninergici ? stata amplificata dalla combinazione (melatonina, piperina e vitamina D3) in confronto a melatonina da sola.
6. CONCLUSIONE
La melatonina ? sottoposta ad elaborazione epatica di primo passaggio.
? possibile modulare la biodisponibilit? di melatonina nel plasma in presenza di vitamina D3 e piperina, riuscendo a massimizzare l'assorbimento a circa 3 ore.

Claims (10)

RIVENDICAZIONI
1. Una composizione comprendente:
- una miscela di principi attivi comprendente o, in alternativa, consistente di: una melatonina, una piperina, e una vitamina D,
e la composizione comprende inoltre almeno un additivo e/o eccipiente di grado farmaceutico o alimentare.
2. La composizione secondo la rivendicazione 1, in cui la miscela comprende inoltre una vitamina B6 in aggiunta a detta vitamina D; preferibilmente, detta vitamina D ? una vitamina D3; pi? preferibilmente, detta miscela comprende una melatonina, una piperina, una vitamina D3, e una vitamina B6.
3. La composizione secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui detta miscela comprende inoltre un estratto di Griffonia (o Griffonia simplicifolia) o 5-idrossitriptofano (5-HTP).
4. La composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-3, in cui detta miscela comprende inoltre un principio attivo selezionato nel gruppo consistente di: un estratto di Valeriana officinalis, estratto di Melissa officinalis, estratto di Passiflora ed estratto di Eschscholzia californica; preferibilmente detta miscela comprende o, in alternativa, ? consiste di: melatonina, piperina, vitamina D, vitamina B6, estratto di Griffonia, estratto di Passiflora, estratto di Eschscholzia californica, estratto di Valeriana officinalis, ed estratto di Melissa officinalis.
5. Una formulazione a rilascio controllato per somministrazione orale comprendente:
- una composizione a rilascio rapido comprendente come principi attivi melatonina, piperina, e vitamina D;
- una composizione a rilascio intermedio comprendente come principi attivi un estratto di Valeriana officinalis e/o un estratto di Melissa officinalis; e - una composizione a rilascio prolungato comprendente come principio attivo un estratto di Griffonia (o Griffonia simplicifolia) o 5-idrossitriptofano (5-HTP), in cui la composizione a rilascio rapido ? degradata in vivo entro un periodo di tempo compreso da circa 0 minuti a circa 20 minuti, preferibilmente da circa 0 minuti a circa 5 minuti, dopo la somministrazione;
in cui la composizione a rilascio intermedio ? degradata in vivo entro un periodo di tempo compreso da circa 0 minuti a circa 2,5 ore, preferibilmente da circa 0 minuti a 2 ore, dopo la somministrazione;
in cui la composizione a rilascio prolungato ? degradata in vivo entro un periodo di tempo compreso da circa 1,5 ore a circa 5 ore, preferibilmente da circa 2 ore a 4 ore, dopo la somministrazione;
preferibilmente, in cui la formulazione ? un sistema monolitico, le composizioni sono composizioni compresse, e le composizioni compresse sono in una disposizione sovrapposta.
6. La formulazione secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui la composizione a rilascio rapido comprende inoltre come principio attivo una vitamina B6; preferibilmente, in cui vitamina D ? vitamina D3; preferibilmente, in cui la composizione a rilascio rapido comprende come principi attivi melatonina, piperina, vitamina D3, e vitamina B6.
7. La formulazione secondo la rivendicazione 1, in cui la composizione a rilascio prolungato comprende inoltre come principi attivi un estratto di Passiflora e/o un estratto di Eschscholzia californica;
preferibilmente, un estratto di Passiflora incarnata e un estratto di Eschscholzia californica.
8. La formulazione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-3, in cui:
- come principi attivi, la composizione a rilascio rapido comprende, o in alternativa, consiste di melatonina, piperina, preferibilmente vitamina D3, e vitamina B6,
- come principi attivi, la composizione a rilascio intermedio comprende o, in alternativa, consiste di estratto di Valeriana officinalis ed estratto di Melissa officinalis, e
- come principi attivi, la composizione a rilascio prolungato comprende o, in alternativa, consiste di estratto di Griffonia o 5-idrossitriptofano, ed estratto di Passiflora incarnata ed estratto di Eschscholzia californica.
9. La formulazione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-8, in cui:
- la composizione a rilascio rapido comprende melatonina in un tasso da 0,5 mg a 20 mg, piperina in un tasso da 0,5 mg a 50 mg, vitamina D3 in un tasso da 0,5 ?g a 50 ?g e, in via opzionale, vitamina B6 in un tasso da 0,1 mg a 20 mg;
preferibilmente melatonina in un tasso da 1 mg a 5 mg, piperina in un tasso da 2,5 mg a 10 mg, vitamina D3 in un tasso da 1 ?g a 10 ?g e, in via opzionale, vitamina B6 in un tasso da 0,5 mg a 5 mg;
- la composizione a rilascio intermedio comprende estratto di Valeriana officinalis in un tasso da 10 mg a 500 mg e/o estratto di Melissa officinalis in un tasso da 10 mg a 500 mg,
preferibilmente estratto di Valeriana officinalis in un tasso da 50 mg a 200 mg e/o estratto di Melissa officinalis in un tasso da 50 mg a 200 mg; e
- la composizione a rilascio prolungato comprende estratto di Griffonia (o Griffonia simplicifolia) o 5-idrossitriptofano in un tasso da 1 mg a 300 mg, preferibilmente in un tasso da 10 mg a 60 mg, e, in via opzionale, estratto di Passiflora incarnata in un tasso da 10 mg a 500 mg e/o estratto di Eschscholzia californica in un tasso da 10 mg a 500 mg, preferibilmente estratto di Passiflora incarnata in un tasso da 50 mg a 200 mg e/o estratto di Eschscholzia californica in un tasso da 50 mg a 200 mg.
10. La composizione e la formulazione a rilascio rapido secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-9 per uso in un metodo di trattamento di disturbi del sonno e del ritmo circadiano e sintomi associati di questi;
preferibilmente, in cui i disturbi del sonno e del ritmo circadiano e sintomi associati di questi sono selezionati nel gruppo consistente di: insonnia, incapacit? di addormentarsi, difficolt? ad addormentarsi, risveglio precoce, e sonno disturbato, eccessiva sonnolenza diurna, sintomi della sindrome del turnista, disturbo del jet lag (JLD) e sintomi di questo, disturbi dell'attivit? onirica, disturbi dell'attivit? onirica nella sindrome da stress posttraumatico.
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