IT202000028331A1 - Composizioni comprendenti estratti vegetali ricchi in tannini come supplementazione alimentare in pazienti affetti da sindrome respiratoria acuta grave, come covid-19 - Google Patents

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Description

Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
?COMPOSIZIONI COMPRENDENTI ESTRATTI VEGETALI RICCHI IN TANNINI COME SUPPLEMENTAZIONE ALIMENTARE IN PAZIENTI AFFETTI DA SINDROME RESPIRATORIA ACUTA GRAVE, COME COVID-19?
La presente invenzione riguarda composizioni farmaceutiche o nutraceutiche comprendenti estratto di quebracho rosso, castagno e vitamina B12. Le composizioni dell?invenzione sono utili per riequilibrare il microbiota e come coadiuvanti nel trattamento di infezioni virali, tra cui coronavirus SARS-CoV2.
Stato della tecnica
I tannini, metaboliti secondari ampiamente distribuiti nel regno vegetale, sono estratti da molti tipi di alberi e piante e possono essere presenti nella corteccia, nelle foglie, nel legno ma anche nei frutti e nelle radici. Fonti particolarmente ricche di questi composti polifenolici sono il legno di castagno e il legno duro di Quebracho.
I tannini trovano diverse applicazioni nell?industria tessile, conciaria, alimentare, cosmetica e farmaceutica. In ambito farmaceutico, i tannini sono utilizzati per via orale come agenti antidiarroici e per via topica come cicatrizzanti, antisettici, vasocostrittori e antiinfiammatori.
Il legno di castagno (Castanea sativa) ? una fonte particolarmente ricca di tannini glucosidici idrolizzabili a struttura pirogallica, particolarmente utili per la concia di pelli pesanti e in particolare del cuoio per suole.
Applicazioni farmaceutiche e cosmetiche di tannini da castagno sono state descritte in alcune domande di brevetto: WO 2012/017471 descrive composizioni topiche per il trattamento di stati infiammatori e di infezioni virali e batteriche comprendenti estratto di Castanea sativa. WO 200475873 descrive l?impiego cosmetico di un estratto di germogli di Castanea sativa. WO 200605463 descrive composizioni farmaceutiche o cosmetiche comprendenti acidi grassi instauri ed estratti di Castanea sativa o Aesculus hippocastanum.
Un?altra fonte particolarmente ricca di tannini ? il Quebracho, nome commerciale di un legname ottenuto da piante di varie famiglie, in particolare da quebracho colorado o quebracho rosso (Schinopsis balansae e Schinopsis lorentzii), un albero sempreverde diffuso in Sud America. Anche l?estratto di quebracho rosso ? prevalentemente utilizzato nell?industria conciaria.
EP 2 922 557 descrive composizioni utili per il trattamento di costipazione e gonfiore intestinale comprendenti estratto di quebracho rosso ad elevato contenuto di tannini e saponine triterpeniche contenute nell?estratto di Aesculus hippocastanum.
La vitamina B12 ? scarsamente presente nell?organismo umano e per questo viene assunta per lo pi? attraverso la dieta. La vitamina B12, ? responsabile di una perfetta emopoiesi, poich? fondamentale per il processo di sintesi dell?emoglobina. Le fonti principali di vitamina B12 sono per lo pi? di origine animale. Nei paesi industrializzati ? relativamente frequente una carenza di vitamina B12, in particolar modo dovuto ai regimi dietetici strettamente vegetariani o vegani. Inoltre, si registrano deficit di vitamina B12 in individui con ridotto assorbimento come anziani (a partire dai 50 anni), pazienti affetti da patologie come malassorbimento cronico, morbo di Crohn e morbo celiaco.
Si ? ora trovato che un?associazione di tannini da fonti vegetali selezionate e vitamina B12 ? particolarmente efficace nel determinare effetti positivi sulla composizione del microbiota, inducendo notevoli cambiamenti nel metabolismo dello stesso.
L'organo principale colpito in pazienti affetti da sindrome respiratoria acuta grave (SARS), come il COVID-19, ? il polmone. Tuttavia, ? stato evidenziato un coinvolgimento di pi? organi, con diverse meccanismi di lesione, fino a raggiungere un?insufficienza multiorgano. A seconda dei criteri di diagnosi, tra i pazienti affetti da COVID-19, un rapporto dal 2% al 20% ha sviluppato sintomi gastrointestinali dovuti all'infezione virale diretta o a farmaci antivirali e antinfettivi. L'infezione virale respiratoria pu? causare disfunzioni nel microbiota intestinale, o complicazioni secondarie correlate alla disfunzione intestinale e che determinano un decorso clinico pi? grave della malattia. Il legame tra il tratto gastrointestinale e i polmoni non ? ancora completamente compreso, ma si suppone che la correlazione sia bidirezionale. ? stato descritto che, attraverso il cross-talk tra i polmoni e il microbiota intestinale, chiamato "asse intestinale-polmone", i metaboliti e le endotossine provenienti dall'intestino possono raggiungere il polmone attraverso il sangue e viceversa.
Il tratto gastrointestinale umano ospita fino a 1000 specie batteriche e diversi fattori, come la dieta, l'et? o le infezioni possono avere un impatto rilevante sulla composizione e la funzionalit? di questo ecosistema microbico, quindi influenzare lo stato di salute dell'ospite. L?alterazione del microbiota intestinale pu? determinare l?insorgere di disbiosi, che a sua volta ? associata a diverse patologie. ? stato riportato che gli anziani presentano una minore diversit? del microbiota intestinale, ma anche un malassorbimento della vitamina B12. Questi squilibri sono implicati in molte altre manifestazioni cliniche, tra cui alterato transito intestinale e anemia, che portano a una ridotta capacit? di combattere la COVID-19. Infatti, gli anziani (? 65 anni) sono a pi? alto rischio di contrarre la malattia, sviluppando sintomi gravi e a pi? alto rischio di morte per COVID-19, rispetto alla popolazione pi? giovane.
In questo contesto, ? importante non sottovalutare i fattori, come la nutrizione, sui cui si ha un certo controllo e che possono aiutare il sistema immunitario a funzionare correttamente nella lotta contro le malattie infettive, come il COVID-19. Allo stato attuale, nessuna evidenza clinica ha mostrato il supporto nutrizionale come strumento terapeutico, ma sembra essere un valido supporto ausiliario alle terapie standard.
Analogamente alle fibre alimentari, i tannini possono passare quasi intatti la digestione e raggiungono l'intestino crasso. Esiste un'interazione bidirezionale tra i batteri intestinali e tannini: da un lato gli estratti di tannini di legno di quebracho e di castagno sono in grado di modulare la composizione del microbiota intestinale, aumentando l?abbondanza relativa dei batteri benefici (probiotici), e inibendo quelli nocivi. D?altra parte, i tannini sono utilizzati come substrato dai batteri probiotici, per la produzione di nuovi composti bioattivi, che a loro volta potrebbero determinare effetti benefici sulla salute.
Inoltre, la loro capacit? di mantenere l'equilibrio microecologico pu? ridurre la traslocazione batterica e l'insorgere di infezioni secondarie. Alcuni autori hanno riportato la capacit? degli estratti di quebracho e di tannini di castagno di modulare il microbiota intestinale, con effetti di promozione per i batteri benefici, come il Bifidobatterio. ? stato riportato che nei pazienti di COVID-19 c'? una riduzione di specie benefiche come i Bifidobatteri, i Lactobacilli mentre Prevotella ne ? risultato aumentato. Nello studio su animali di Diaz Carrasco et al. (2018), una miscela di tannini derivati dal quebracho e dal legno di castagno ha determinato l'aumento dell'abbondanza relativa di Bifidobacterium e, Lactobacillus oltre ad altre specie benefiche come Faecalibacterium, tra gli altri Clostridiales. Gli stessi prodotti sono stati testati sui bovini e hanno portato ad una buona conservazione della complessit? batterica complessiva del rumine, oltre ad una significativa riduzione della Prevotella, normalmente associata a diete ad alto contenuto di grassi e pro-infiammatorie.
D'altra parte, i tannini sono utilizzati come substrato dai batteri intestinali, determinando il rilascio di nuovi composti bioattivi, che a loro volta potrebbero determinare effetti positivi sulla salute. Molino et al. (2018) hanno studiato la produzione di metaboliti da estratti di tannini di quebracho e castagno, attraverso la digestione e la fermentazione in vitro. Alcuni dei prodotti della metabolizzazione delle ellagitannini di castagno e dell'acido ellagico sono le urolitine (A e B), che possono attraversare la barriera intestinale e hanno un forte effetto antinfiammatorio. La quercetina, che viene prodotta attraverso la fermentazione dei tannini condensati di quebracho, questa sostanza mostra un'attivit? antinfiammatoria di lunga durata inibendo la produzione di IL-8 nelle cellule e il fattore di necrosi tumorale (TNF).
Il microbiota intestinale ? anche significativamente coinvolto nella regolazione del sistema immunitario innato e adattivo. Diventa cos? un potenziale bersaglio nella terapia di diverse malattie. I lattobacilli e altri batteri produttori di acido lattico possono modulare la produzione di citochine pro-infiammatorie, aumentare l'attivit? delle cellule natural killer e migliorare la risposta immunitaria antivirale dopo un'infezione respiratoria. D'altra parte, gli estratti di quebracho e di tannini di castagno sono risultati essere grandi fonti di SCFA, come l'acetato, il propionato e il butirrato. Queste molecole sono coinvolte nella regolazione della risposta immunitaria e possono proteggere dalle infiammazioni delle vie aeree e dalle infezioni patogene come il coronavirus. Infatti, le cellule immunitarie e i metaboliti batterici derivanti dalla fermentazione dei tannini (cio? gli SCFA) possono migrare dall'intestino attraverso il sangue e il sistema linfatico verso altri organi e i polmoni tra questi.
? stato riportato che uno degli effetti pi? frequenti determinati dall?infezione da SARS-CoV-2 ? l?inibizione del metabolismo dell'eme, poich? il virus si lega alle catene beta dell'emoglobina attraverso le glicoproteine di superficie. Questa alterazione dell'emoglobina contribuirebbe alla condizione generale di ipossia anemica generata dal COVID-19. In questo contesto, la vitamina B12 supporta l?azione dei tannini, garantendo un?adeguata produzione di emoglobina, quindi un corretto trasporto dell?ossigeno.
Si ipotizza che l?integrazione della dieta con l?associazione di tannini vegetali e vitamina B12 possa ridurre il rischio di contrarre o sviluppare sintomi severi di infezioni virali delle vie respiratorie, come quella del COVID-19. Questo composto, infatti, esercita un?azione globale per combattere gli effetti secondari generati dalle infezioni virali respiratorie, come COVID-19, attraverso la regolazione della composizione del microbiota, la modulazione della risposta immunitaria e la riduzione dello stato di ipossianemia. Il trattamento con le composizioni dell?invenzione ? compatibile con altri trattamenti terapeutici o di sostegno.
L?invenzione ha pertanto per oggetto composizioni comprendenti estratto acquoso di quebracho rosso, estratto acquoso di Castanea sativa, vitamina B12 e veicoli o eccipienti adatti alla somministrazione orale.
L?estratto di quebracho rosso ? ottenuto preferibilmente dalle specie Schinopsis lorentzii e Schinopsis balansae. L?estratto ? disponibile in commercio ed ha un contenuto di tannini condensati compreso tra il 50 e l?80% in peso dell?estratto.
L?estratto acquoso di castagno ? disponibile in commercio da pi? fonti. Un processo per la sua preparazione ? descritto in EP 481396.
Il contenuto di tannini nell?estratto pu? variare dal 50 al 90% sul peso dell?estratto. Sono preferiti estratti con contenuto di tannini superiori al 70%, pi? preferibilmente pari a circa l?80%.
Il dosaggio unitario di estratto acquoso di quebracho rosso ? compreso tra 50 e 500 mg, il dosaggio unitario di estratto acquoso di Castanea sativa ? compreso tra 50 e 400 mg e la vitamina B12 ? presente in quantit? da 0,0001 a 0,001 mg.
Il rapporto in peso fra estratto acquoso di quebracho rosso ed estratto acquoso di Castanea sativa ? preferibilmente pari a 60:40.
Le composizioni dell?invenzione possono essere formulate in forme di dosaggio adatte alla somministrazione orale utilizzando eccipienti e tecniche convenzionali. Esempi di tale forme comprendono capsule, compresse, barrette, granulati e simili.
Le composizioni dell?invenzione determinano un effetto benefico sul microbiota con conseguente riduzione degli stati infiammatori connessi, ad esempio, a processi infettivi.
L?invenzione ? illustrata in maggior dettaglio negli esempi seguenti. Esempio 1 - capsule
Esempio 2 - prove cliniche
Gli effetti benefici delle composizioni dell?invenzione sono stati valutati in studi clinici effettuati su pazienti anziani con diagnosi positiva di COVID-19 a cui sono state somministrate per un periodo di 14 giorni due capsule dell?esempio 1 al giorno. Sono stati valutati i seguenti parametri, prima e dopo il trattamento:
? Analisi dei gas nel sangue arterioso (ABG);
? Valutazione dell'assistenza respiratoria;
? Valutazioni di laboratorio: emocromo, bilirubina, AST, ALT, creatinina, ferritina, LDH, livelli di CRP;
? Indicatori di presenza di infiammazione (sedimentazione eritrocitaria, PCR, ferritina, albumina) e citochine;
? Permeabilit? intestinale (anticorpi anti-zonulina);
? Analisi del microbiota delle feci dei pazienti.
Il trattamento si ? rivelato efficace nel migliorare la risposta immunitaria e ridurre la condizione di infiammazione polmonare.

Claims (7)

RIVENDICAZIONI
1. Composizioni comprendenti estratto acquoso di Quebracho colorado (quebracho rosso), estratto acquoso di Castanea sativa, vitamina B12 e veicoli o eccipienti adatti alla somministrazione orale.
2. Composizioni secondo la rivendicazione 1 in cui il dosaggio unitario di estratto acquoso di quebracho rosso ? compreso tra 50 e 500 mg, il dosaggio unitario di estratto acquoso di Castanea sativa ? compreso tra 50 e 400 mg e la vitamina B12 ? presente in quantit? da 0,0001 a 0,001 mg.
3. Composizioni secondo la rivendicazione 1 o 2 in forma di capsule.
4. Composizioni secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 3 in cui il rapporto in peso fra estratto acquoso di quebracho rosso ed estratto acquoso di Castanea sativa ? pari a 60:40.
5. Composizioni delle rivendicazioni 1-4 per uso nel riequilibrio del microbiota.
6. Composizioni per uso della rivendicazione 5 nell?uso come coadiuvante al trattamento di infezioni virali.
7. Composizioni per uso della rivendicazione 6 in cui il virus ? SARS-CoV2.
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