IT202000005575A1 - Tocotrienolo stabile ad azione immunostimolante - Google Patents
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Description
TITOLO: ?Tocotrienolo stabile ad azione immunostimolante?
DESCRIZIONE
CAMPO DELL?INVENZIONE
La presente invenzione concerne un processo per il trattamento della polvere di Annatto, le composizioni farmaceutiche comprendenti la stessa e gli usi terapeutici a cui ? destinata.
STATO DELL?ARTE
La vitamina E, anche conosciuta come Tocoferolo, ? una vitamina liposolubile che i mammiferi, uomo compreso, introducono nell?organismo attraverso l?alimentazione. Viene accumulata nel fegato e non ? dunque necessario assumerla giornalmente. Il corpo la rilascia a piccole dosi quando il suo utilizzo diventa necessario.
Tra tutte le vitamine, ? sicuramente la pi? diffusa. Sono state dimostrate scientificamente le sue notevoli propriet? antiossidanti e di contrasto ai radicali liberi, nonch? la sua capacit? di favorire il rinnovo cellulare. Queste caratteristiche fanno s? che sia un importante strumento di prevenzione dei tumori.
La vitamina E ? sensibile al calore e alla luce, quindi tende a degradarsi in presenza di alte temperature o quando viene esposta a raggi luminosi.
? molto diffusa negli alimenti, soprattutto nei frutti oleosi (come le olive, le arachidi, il mais) e nei semi di grano. La si trova anche nei cereali, nelle noci e nelle verdure a foglia verde. Il fabbisogno giornaliero di vitamina E si aggira attorno agli 8-10 mg.
La carenza di vitamina E, o tocoferolo, si pu? verificare in genere quando si presenta una situazione di malnutrizione, durante l?assunzione di diete sbilanciate o in corso di malassorbimento. Nei soggetti pi? giovani pu? provocare difetti nella crescita e nello sviluppo. In generale, la mancanza di vitamina E pu? essere alla base dell?insorgenza di disturbi al sistema nervoso.
L?eccesso di vitamina E, o tocoferolo, ? piuttosto raro. Quando si verifica pu? avere conseguenze negative a causa dell?innalzamento della pressione sanguigna che ne consegue e che pu? essere pericolosa per chi gi? soffre di ipertensione.
Un eccesso di vitamina E pu? creare problemi anche a chi soffre di tiroide, poich? pu? ridurre gli ormoni di questa ghiandola. Altre conseguenze dell?eccesso di vitamina E possono essere stanchezza diffusa, disturbi della digestione, nausea e vomito.
La vitamina E ha importanti funzioni antitumorali grazie alla sua potente azione antiossidante che le permette di proteggere le membrane cellulari e di intervenire direttamente su particolari fattori di trascrizione utilizzati dalle cellule cancerose per proliferare. Ma questa vitamina assume un ruolo importante anche in relazione alle patologie di origine cardiovascolare, essendo in grado di ridurre i fenomeni di aggregazione piastrinica con conseguente riduzione della formazione di emboli, placche e trombi nelle arterie.
La vitamina E ? inoltre un prezioso anticoagulante perch? previene la coagulazione eccessiva del sangue senza impedire per? la normale coagulazione richiesta in caso di ferite, utile a fermare un?emorragia. Infine, la vitamina E consente di ridurre il rischio cardiovascolare grazie al fatto che, con la sua azione, aumenta il livello del cosiddetto colesterolo buono a scapito di quello ?cattivo?.
Dal punto di vista biochimico questa vitamina in realt? ? composta da due sottogruppi di molecole, i tocoferoli e i tocotrienoli. Ognuno di questi due sottogruppi a sua volta ? suddiviso in quattro isoforme: alfa, beta, gamma e delta.
Ognuna di queste isoforme, quando ? isolata, mantiene le stesse virt? dell?intero complesso, in molti casi l?isolamento di un?isoforma ne amplifica di molto le sue doti e le sue caratteristiche.
Tra queste isoforme, il delta-tocotrienolo ? probabilmente il pi? studiato nel contesto delle patologie oncologiche. I tocotrienoli, secondo i dati della letteratura scientifica, sono quelli che posseggono effetti positivi su diversi aspetti della salute umana (azione antiinfiammatoria, prevenzione delle malattie cardiovascolari e neurodegenerative, ecc.). Alcuni studi, in vitro e preclinici, hanno dimostrato che il ?-TT (delta-tocotrienolo) ? il pi? attivo tocotrienolo nel contrastare la proliferazione di cellule di melanoma umano.
I tocotrienoli si trovano in concentrazioni elevate nell?olio di palma non raffinato (il 50% dell?estratto di composti della vitamina E ? costituito da ?-TT e ?-TT) ma anche e soprattutto nei semi di Annatto (Bixa Orellana; 99% di ?-TT) (https://effegilab.com/delta-tocotrienolo-una-super-vitamina/).
In vista delle molteplici propriet? biologiche del tocotrienolo, l?ingrediente viene oggi impiegato nella formulazione di integratori alimentari; tra questi si annovera Tocotrienolo-FG, commercializzato da EFFEGILAB, che agisce favorevolmente sul controllo dei carboidrati ed alla protezione delle cellule dallo stress ossidativo.
L?integratore contiene polvere di Annatto (Bixa orellana L.) seme ? 34.8% ? titolato al 35% in tocotrienolo (capsule); la dose giornaliera raccomandata ? di una capsula al giorno, dove il tenore di Annatto per dose giornaliera ? di 155 mg.
Problema della tecnica nota
La polvere di Annatto disponibile in commercio presenta
- una scarsa solubilit? in acqua (1 mg/ml) responsabile, in vivo, di una bassa biodisponibilit? degli attivi;
- un?elevata concentrazione di acqua (circa il 5% di acqua) che ne limita la stabilit? nel tempo.
In scenari terapeutici differenti dall?integrazione alimentare, in cui si ha la necessit? di raggiungere dosi giornaliere superiori ai 155 mg/die di Annatto, le sopra citate problematiche rendono difficile lo sviluppo di piani terapeutici a cui il paziente possa aderire facilmente.
La quantit? di polvere di Annatto che si renderebbe necessaria alla formulazione di una unit? di somministrazione a pi? alto dosaggio, in combinazione con gli opportuni eccipienti, sarebbe tale da richiedere di formulare forme farmaceutiche (capsule/compresse) troppo grosse alla deglutizione o, se di dimensioni standard, caratterizzate da una frequenza di somministrazione troppo elevata per poter garantire una buona compliance del paziente.
SOMMARIO DELL?INVENZIONE
Da risultati preliminari di uno studio clinico e dai successivi risultati, le Richiedenti hanno osservato che il tocotrienolo da Annatto, somministrato ad un dosaggio giornaliero di almeno 400 mg/die, esibisce oltre che un effetto antiossidante ed antinfiammatorio, anche un antagonismo selettivo in senso neoplastico, nel profilo immunologico, in pazienti con tumore mammario non-metastatico.
Preso atto delle sorprendenti attivit? del tocotrienolo a tale dosaggio, le Richiedenti hanno trovato che trattando la polvere di Annatto con un processo di liofilizzazione dedicato ? possibile ottenere una polvere con migliorata stabilit?, solubilit? e biodisponibilit?, che pu? essere pi? facilmente formulata in forme farmaceutiche orali.
Oggetto della presente invenzione sono quindi il processo di liofilizzazione della polvere di Annatto, le composizioni farmaceutiche che contengono la polvere liofilizzata e l?uso delle stesse come medicamento, preferibilmente nel trattamento oncologico del tumore mammario non metastatico in fase pre-operatoria o in aggiunta al trattamento adiuvante o neo-adiuvante di tipo sistemico o regionale.
Vantaggi dell?invenzione
Gli studi condotti dalle Richiedenti hanno dimostrato che il tocotrienolo da Annatto pu? essere impiegato, in fase pre-operatoria, per il trattamento del carcinoma mammario non metastatico, oltre che come antiossidante/antinfiammatorio/immunomodulante generico; sulla base delle informazioni disponibili alle Richiedenti, tale uso terapeutico non ha precedenti in letteratura.
Inoltre, il processo di liofilizzazione consente di ridurre il contenuto di acqua dell?estratto mediante un processo che non utilizza calore o additivi di estrazione.
Riducendo l?igroscopia della materia prima, si ottiene vantaggiosamente una polvere con volume inferiore che pu? essere formulata in unit? di somministrazione idonee all?assunzione orale; la polvere pu? essere quindi veicolata in forme farmaceutiche di dimensioni standard, in quantit? sufficiente da garantire di raggiungere il dosaggio giornaliero desiderato.
Si riesce quindi ad elaborare un piano terapeutico con un massimo di due somministrazioni al giorno, con una maggiore compliance da parte del paziente. Si noti infatti che per raggiungere la dose necessaria al trattamento oncologico coadiuvante con le formulazioni disponibili ad oggi in commercio, sarebbe stato necessario somministrare 8 capsule/die.
Il trattamento di liofilizzazione, oltre che apportare dei vantaggi da un punto di vista tecnologico, ha migliorato la solubilit? della polvere di Annatto (aumento di circa il 20%), la sua biodisponibilit? e, quindi, l?efficacia in vivo dell?attivo. Si fa riferimento, in tal senso, alla sezione della domanda dedicata ai dati sperimentali per comprendere nel dettaglio i vantaggi biologici emersi dall?uso della polvere liofilizzata di Annatto.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL?INVENZIONE
La Bixa Orellana L. ? una pianta originaria dell?America tropicale (Messico, Belize, Costa Rica, El Salvador, Guatemala, Honduras, Nicaragua, Panama, Colombia, Venezuela, Guyana, Guyana Francese, Suriname, Ecuador, Per?, Brasile, Bolivia, Paraguay ed Argentina). I frutti sono bacche ovoidi con apice acuminato, lunghe circa 35 mm, generalmente di colore rosso vivo, ricoperte fittamente da setole lunghe 8 mm e contenenti molti piccoli semi angolosi, lunghi circa 4 mm, dal cui rivestimento (arillo), ricco di apo-carotenoidi e carotenoidi, si ricava il colorante comunemente noto col nome di annatto (https://www.monaconatureencyclopedia.com/bixa-orellana/).
Negli scopi della presente invenzione, per polvere di Annatto si intende la polvere ottenibile per trattamento meccanico dei semi di Bixa Orellana L.
Preferibilmente, la polvere di Annatto sottoposta al procedimento della presente invenzione ? ottenuta per macinazione e micronizzazione dei semi di Bixa Orellana L. Si noti che la polvere di Annatto impiegata negli scopi della presente invenzione ? nota al tecnico del settore e comunemente disponibile in commercio.
Oggetto della presente invenzione ? un processo di liofilizzazione di una polvere di Annatto Bixa Orellana L., dove detta polvere ? ottenuta secondo le metodiche sopra menzionate.
Il processo di liofilizzazione comprende le fasi di:
a) predisporre una polvere di Annatto avente un titolo in tocotrienolo ? 35% (p/p);
b) precongelare la polvere di Annatto ad una temperatura inferiore a -15?C;
c) sottoporre la polvere precongelata secondo la fase (b) ad un processo di crioessicamento,
caratterizzato dal fatto che la fase di crio-essicamento (c) comprende le sottofasi di
i) condurre un primo essicamento ad una pressione inferiore a 2,5 mbar e ad una temperatura compresa tra -45?C e 0?C;
ii) condurre un secondo essicamento, successivo al primo essicamento (i), ad una pressione costante e maggiore della pressione del primo essicamento, ad una temperatura compresa tra 0?C e 20?C,
in cui la polvere di Annatto risultante dalla fase di crio-essicamento (c) ha un titolo in tocotrienolo ? 39% (p/p).
Preferibilmente, la polvere di Annatto risultante dalla fase di crio-essicamento (c) (nel presente testo citata anche come polvere liofilizzata) ha un titolo in tocotrienolo compreso tra 39% e 46% (p/p), preferibilmente compreso tra 43% e 46% (p/p), preferibilmente pari a 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50% (p/p).
Si noti che il tocotrienolo da Annatto ? una miscela delle isoforme alfa, beta, gamma e delta del tocotrienolo. Preferibilmente, il tocotrienolo da Annatto ? una miscela di tocotrienolo alfa e delta. Preferibilmente, il tocotrienolo alfa e delta sono tra loro in rapporto ponderale di 1:99.
Preferibilmente, la polvere di Annatto da sottoporre al processo di liofilizzazione ha un titolo in tocotrienolo compreso tra 35% e 42%, preferibilmente compreso tra 39% e 42%, preferibilmente pari a 39%, 40%, 41%, 42%; il processo di liofilizzazione secondo la presente invenzione consente di ridurre la quantit? di acqua della polvere di Annatto di almeno il 3% (p/p), pi? preferibilmente di ridurre il contenutodi acqua della polvere di Annatto di una quantit? compresa tra 3 e 5%.
Si noti che, il processo di liofilizzazione secondo la presente invenzione consente di aumentare la solubilit? della polvere di Annatto di circa il 20% rispetto al valore iniziale (pre-liofilizzazione).
Secondo una forma di realizzazione preferita, il pre-congelamento (b) ? condotto a temperature comprese tra -20?C e -40?C, preferibilmente -30?C e -40?C, preferibilmente tra -35?C e -40?C, preferibilmente a -35?C, -36?C, -37?C, -38?C, -39?C, -40?C.
Si noti che, secondo una forma di realizzazione preferita, la polvere di Annatto viene sottoposta a macinazione prima di essere precongelata, secondo la fase (b) del metodo.
Preferibilmente, la fase di pre-congelamento (b) ha una durata superiore a 9 ore, preferibilmente compresa tra 12 e 20 ore, preferibilmente tra 15 e 20 ore, preferibilmente pari a 15, 16, 17, 18, 19, 20 ore.
Preferibilmente la fase di pre-congelamento (b) ? condotta ad una velocit? compresa tra 2.0 ?C/ora e 2.2?C/ora.
Preferibilmente la fase di pre-congelamento (b) viene effettuata in bulk in precongelatori (o frigocelle) esterni; preferibilmente, la fase di pre-congelamento (b) ? statica.
Secondo una forma di realizzazione preferita, il primo essicamento (i) ha una durata superiore a 30 ore, preferibilmente compresa tra 30 e 37 ore, preferibilmente pari a 30, 30.5, 31, 31.5, 32, 32.5, 33, 33.5, 34, 34.5, 35, 35.5, 36, 36.5, 37 ore; preferibilmente, il primo essicamento (i) viene condotto in una pluralit? di passi (sotto-fasi), ciascun passo essendo caratterizzato da una durata compresa tra 0,5 e 4 ore.
Preferibilmente, la temperatura diminuisce ad una velocit? di 0,5?C/passo durante il primo essicamento (i).
Secondo una forma di realizzazione preferita, il primo essicamento (i) viene condotto ad una pressione < 2,5 mbar, preferibilmente compresa tra 2,0 mbar e 0 mbar, preferibilmente tra 1,5 mbar e 0,2 mbar, preferibilmente compresa tra 0 e 1,2 mbar.
Secondo una forma di realizzazione preferita, la pressione diminuisce ad una velocit? compresa tra 0,02 mbar/ora e 0,06 mbar/ora, preferibilmente tra 0,03 mbar/ora e 0,05 mbar/ora durante il primo essicamento (i).
Secondo una forma di realizzazione preferita, il secondo essicamento (ii) ha una durata di almeno 12 ore, preferibilmente compresa tra 12 e 15 ore, preferibilmente pari a 12, 13, 14, 15 ore. Preferibilmente, il secondo essicamento (ii) viene condotto in una pluralit? di passi (sottofasi), ciascun passo essendo caratterizzato da una durata compresa tra 1 ora e 4 ore.
Preferibilmente, la temperatura ha una velocit? di incremento di 5?C/passo durante il secondo essicamento.
Preferibilmente, il secondo essicamento (ii) ? condotto a pressione atmosferica; preferibilmente il secondo essicamento (ii) ? condotto ad una pressione compresa tra 900 mbar e 1000 mbar.
Si noti che il secondo essicamento (ii) ? condotto ad una pressione costante nel tempo.
Si noti che, secondo la forma di realizzazione preferita, sia il primo essicamento (i) che il secondo essicamento (ii) sono condotti in bulk, direttamente sui vassoi di essicamento del liofilizzatore.
Secondo una forma di realizzazione preferita, la polvere di Annatto da sottoporre a liofilizzazione ? distribuita nei vassoi del liofilizzatore ad uno spessore non superiore a 2 cm.
Si noti che, secondo una forma di realizzazione preferita, la polvere di Annatto ? predisposta, nella fase (a) del processo, in combinazione con un crio-preservante.
Preferibilmente, tale crio-preservante ? scelto nel gruppo costituito da: Glicina, Alanina, Leucina, Triptofano e combinazioni dei precedenti.
Preferibilmente, tale crio-preservante ? Glicina.
Ulteriore oggetto della presente invenzione ? una composizione farmaceutica comprendente la polvere liofilizzata di Annatto Bixa Orellana L. ottenuta con il processo sopra descritto, in combinazione con adatti eccipienti e/o diluenti, in cui la polvere di Annatto ha un titolo in tocotrienolo ? 39% (p/p).
Gli eccipienti e/o diluenti sono scelti tra quelli noti allo stato dell?arte per la realizzazione di forme farmaceutiche solide a somministrazione orale, come ad esempio agenti adsorbenti, agenti di carica, lubrificanti, antiadesivi.
Si noti che, per effetto della liofilizzazione, la composizione farmaceutica comprende preferibilmente uno i pi? crio-preservanti, utili a proteggere il principio attivo durante le fasi di crio-essicamento in condizioni spinte di pressione e temperatura.
Preferibilmente, la polvere liofilizzata di Annatto ha un titolo in tocotrienolo compreso tra 39 e 46% (p/p).
Preferibilmente, la composizione farmaceutica secondo la presente invenzione ? destinata ad essere impiegata come medicamento.
Preferibilmente la composizione dell?invenzione ? impiegata nel trattamento oncologico del tumore mammario non-metastatico, in fase pre-operatoria.
Preferibilmente la composizione dell?invenzione ? impiegata a supporto (in aggiunta) del trattamento oncologico primario di tumori solidi.
Preferibilmente la composizione dell?invenzione ? impiegata a supporto (in aggiunta) della terapia adiuvante o neo-adiuvante di tipo sistemico o regionale per il trattamento oncologico di soggetti affetti da tumore mammario non metastatico.
Si noti che per adiuvante si intende il trattamento medico applicato dopo che la chirurgia o la radioterapia hanno conseguito un obiettivo di radicalit? sul tumore.
Si noti che per neo-adiuvante si intende il trattamento medico applicato prima della terapia loco-regionale (chirurgia o radioterapia), per ridurre le dimensioni del tumore e facilitarne l?asportazione.
Si noti che per trattamento adiuvante o neo-adiuvante di tipo sistemico si intende preferibilmente un trattamento oncologico chemioterapico o di tipo ormonale (ormonoterapia).
Si noti che per trattamento adiuvante o neo-adiuvante regionale si intende preferibilmente il trattamento radioterapico.
Si noti che l?uso della composizione dell?invenzione a supporto (in aggiunta) della terapia oncologica adiuvante o neo-adiuvante ? da intendersi sia rivolto all?uso combinato simultaneo del tocotrienolo da Annatto e della terapia sistemica o regionale (ad esempio tocotrienolo e neo-adiuvante impiegati entrambi prima dell?intervento chirurgico o della radioterapia), sia rivolto all?uso combinato non simultaneo del tocotrienolo da Annatto e della terapia sistemica o regionale (ad esempio tocotrienolo da Annatto in fase pre-operatoria e, successivamente all?intervento chirurgico o alla radioterapia, applicazione del trattamento adiuvante sistemico o regionale).
Secondo una forma di realizzazione preferita, la composizione dell?invenzione ? somministrata ad un dosaggio terapeutico di almeno 400 mg/die, preferibilmente compreso tra 400 mg/die e 800 mg/die, preferibilmente compreso tra 400 mg/die e 600 mg/die, preferibilmente pari a 400 mg/die, 450 mg/die, 500 mg/die, 550 mg/die, 600 mg/die.
Preferibilmente, la composizione dell?invenzione, per gli usi terapeutici sopra indicati, comprende polvere di Annatto in quantit? compresa tra 60% e 90%, preferibilmente tra 70% e 90% (p/p), preferibilmente tra 80% e 87% (p/p), preferibilmente pari a 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%.
Preferibilmente, la composizione dell?invenzione comprende ulteriormente un criopreservante in quantit? compresa tra 0,5% e 5% (p/p), preferibilmente tra 1% e 3,0% (p/p), preferibilmente tra 2,0 e 3,0% (p/p), preferibilmente pari a 2,1%, 2,2%, 2,3%, 2,4%, 2,5%, 2,6%, 2,7%, 2,8%, 2,9%. Quanto descritto in precedenza sul criopreservante, si applica in questo caso tal quale.
La composizione ottenuta dal metodo dell?invenzione pu? essere vantaggiosamente veicolata in forme farmaceutiche standard, aventi un peso medio compreso tra 700 mg e 900 mg, preferibilmente tra 700 e 800 mg.
Si noti che, secondo una forma di realizzazione preferita, la composizione pu? essere realizzata in forme farmaceutiche solide orali scelte tra compresse, capsule o polveri, preferibilmente capsule.
La compressa, eventualmente, pu? essere realizzata con incisioni superficiali, in modo tale da renderla idonea alla divisione.
Il dosaggio giornaliero di almeno 400 mg/die tocotrienolo pu? essere vantaggiosamente raggiunto con due somministrazioni al giorno delle sopra citate forme farmaceutiche solide orali.
DATI SPERIMENTALI
Effetto della somministrazione di Tocotrienolo di Annatto alla dose di 400 mg/die in pazienti affette da carcinoma mammario non metastatico in fase preoperatoria (per almeno 4 settimane dalla diagnosi all?intervento chirurgico).
Le Richiedenti hanno attivato c/o l?Istituto Nazionale dei Tumori di Milano -Fondazione IRCCS - un protocollo di ricerca rivolto alle donne con diagnosi di carcinoma mammario, integrando l?utilizzo di un prodotto ad elevata concentrazione di tocotrienoli ed hanno valutato l?effetto della somministrazione per via orale di tocotrienoli (in particolare di delta-tocotrienoli di Annatto) alla dose di 400 mg/die, derivato dall?Annatto Bixa Orellana L..
La somministrazione di tocotrienolo ? iniziata al momento della diagnosi definitiva di carcinoma e si ? protratta per 4 settimane fino all? intervento chirurgico.
L?end point primario ? stato quello di valutare l?effetto antinfiammatorio e antiossidante su campioni di plasma prelevati dal momento della diagnosi e dopo 4 settimane di utilizzo di tocotrienolo.
Nello studio sono state reclutate 50 pazienti affette da carcinoma mammario allo stadio T1-2, N0-1, M0 che hanno ricevuto un dosaggio di 400 mg/die di Tocotrienolo in fase pre-chirurgica.
In 10 pazienti ? stata valutata la risposta immunitaria antitumorale T mediata e dello stato di immunosoppressione specifica (che coinvolge cellule T regolatorie e mieloidi sopprimenti) nel sangue periferico.
Le analisi su campioni di plasma hanno evidenziato una riduzione significativa dell?effetto ossidante (tock fast-Li Starfish) e del VEGF (vascular endothelial growth factor) alla fine del trattamento, rispetto ai valori iniziali. L?attivit? antiossidante (TAC Track, Li Starfish) ? risultata significativamente aumentata dopo il trattamento.
? stata documentata una modificazione della risposta immunitaria antitumorale T-mediata e dello stato di immunosoppressione specifica: in particolare, sia per la linea mieloide infiammatoria che per la linea immunosoppressiva granulocitica e monocitica, ? stata registrata una significativa riduzione al termine del trattamento, unitamente alle cellule T regolatorie. I dati preliminari hanno evidenziato un effetto sulle cellule NK citolitiche e sui linfociti T-helper attivati Th1 CD4+ che sono significativamente aumentati.
Questi risultati hanno messo in evidenza che il delta?tocotrienolo di Annatto ha avuto un effetto antiossidante e antinfiammatorio ma anche, nel profilo immunologico, un effetto selettivo antagonista in senso neoplastico in questo gruppo di pazienti trattate in fase preoperatoria.
Supportati da questi dati preliminari, le analisi sono state estese non solo sui marcatori plasmatici ma anche sui marcatori tissutali, relativi in particolare alla funzione immunitaria, e sono state messe in evidenza variazioni migliorative del profilo biologico del tumore primitivo.
Per questa analisi ? stato utilizzato lo strumento nCounter di Nanostring che ? in grado di ottenere una analisi dell?espressione genica (gene expression analysis) partendo da campioni fissati in formalina ed inclusi in paraffina.
Una volta estratto l?RNA dai campioni, ? stata analizzata l?espressione di circa 770 geni correlati al comparto immunitario (nel pannello Pan Cancer Immune Profiling vi sono inclusi geni relativi a 24 diverse cellule immunitarie, geni target dei farmaci check-point inhibitors, geni dell?immunit? innata e adattativa).
Infine, grazie al software utilizzato, ? stata ottenuta una prima analisi statistica dei campioni, evidenziando i geni che le pazienti esprimono in modo significativo prima e dopo il trattamento.
Dai dati preliminari effettuati su 12 biopsie (pretrattamento con tocotrienolo) e 12 pezzi operatori (post-trattamento con tocotrienolo), i geni differentemente espressi in modo significativo sono stati confrontati nella fase pretrattamento verso i loro corrispettivi post-trattamento per ogni singolo gene identificato.
? stata identificata una significativa iper-espressione (up-regulation) di geni in posttrattamento rispetto al pretrattamento e questi geni (es. EGR1, ERG2) hanno un potenziale effetto di degenerazione delle cellule cancerose (effetto cellulare stressogeno di apoptosi).
Sono stati osservati anche alcuni geni sotto-espressi (down-regulated) in posttrattamento verso pretrattamento; per questi ultimi non si possono ancora trarre conclusioni definitive ed il loro ruolo verr? chiarito in fase di sperimentazione. A titolo informativo e non definitivo, si segnala che tra i geni sotto-espressi si annoverano ad esempio SMAD2 che ? regolatore di multipli processi cellulari quali la proliferazione, l?apoptosi e l?angiogenesi ed ? direttamente associato con una peggior prognosi nelle pazienti con carcinoma mammario; ENTPD1, espresso da parte di cellule T regolatorie, che promuove la crescita del tumore.
I nostri dati dimostrano in maniera significativa e in chiave innovativa l?effetto costante unidirezionale del tocotrienolo da Annatto sui geni evidenziati nei tessuti tumorali, sia in senso repressivo che in senso amplificativo.
Questo effetto apre la possibilit? a un eventuale riscontro clinico coerente ai dati di laboratorio.
I nostri risultati ottenuti sui pazienti non hanno per ora alcun precedente in letteratura.
Questi dati preliminari sui tessuti delle pazienti affette da carcinoma mammario non metastatico inducono a pensare a una possibile indicazione terapeutica del Tocotrienolo da Annatto come coadiuvante nel trattamento oncologico del carcinoma mammario non metastatico, e non solo come antiossidante generico.
ESEMPI
Si riportano di seguito a scopo illustrativo e non limitativo, esempi del metodo e della composizione oggetti della presente domanda di brevetto.
1. Composizione farmaceutica ? capsule (volume: 0.95 ml; lunghezza:23.3 mm)
2. Metodica di liofilizzazione base ? esempio di confronto
Il presente esempio descrive una delle metodiche di liofilizzazione eseguita dalle Richiedenti come primo tentativo di trattamento della polvere di Annatto. Con la presente metodica si ? ottenuta una polvere non soddisfacente per gli scopi dell?invenzione; in particolare la polvere risultava appiccicosa, non omogenea, con un volume apparente eccessivo.
Ai fini della presente metodica, i semi di Annatto Bixa Orellana L. sono stati preparati mediante macinazione o trituramento, oppure liofilizzati tal quali senza nessun pretrattamento.
3. Metodica di liofilizzazione polvere di Annatto ? secondo l?invenzione
Il prodotto ? stato preparato mediante macinazione in un mixer per omogeneizzare il pi? possibile il prodotto.
Claims (13)
- RIVENDICAZIONI: 1. Processo di liofilizzazione di una polvere di Annatto Bixa Orellana L. comprendente le fasi di: a) predisporre una polvere di Annatto avente un titolo in tocotrienolo ? 35% (p/p); b) congelare la polvere di Annatto ad una temperatura < -15?C; c) sottoporre la polvere congelata secondo la fase (b) ad un processo di crioessicamento caratterizzato dal fatto che la fase di crio-essicamento (c) comprende le sottofasi di i) condurre un primo essicamento ad una pressione < 2,5 mbar e ad una temperatura compresa tra -45?C e 0?C; ii) condurre un secondo essicamento, successivo al primo essicamento (i), ad una pressione costante e maggiore della pressione del primo essicamento, ad una temperatura compresa tra 0?C e 20?C, in cui la polvere di Annatto risultante dalla fase di crio-essicamento (c) ha un titolo in tocotrienolo ? 39% (p/p).
- 2. Processo secondo la rivendicazione 1, in cui il primo essicamento ha una durata superiore a 30 ore.
- 3. Processo secondo la rivendicazione 1 o 2 in cui il secondo essicamento ha una durata di almeno 12 ore.
- 4. Processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3, in cui la pressione ha una velocit? di variazione durante il primo essicamento che varia tra 0,02 e 0,06 mbar/ora.
- 5. Processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4, in cui la polvere di Annatto ? predisposta, nella fase (a), in combinazione con un crio-preservante.
- 6. Composizione farmaceutica comprendente polvere liofilizzata di Annatto Bixa Orellana L. ottenuta con il processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 5, in combinazione con adatti eccipienti e/o diluenti, in cui la polvere di Annatto ha un titolo in tocotrienolo ? 39% (p/p).
- 7. Composizione secondo la rivendicazione 6, comprendente polvere di Annatto in quantit? compresa tra 60% e 90% (p/p).
- 8. Composizione secondo la rivendicazione 7, comprendente ulteriormente un criopreservante in quantit? compresa tra 0,5% e 5% (p/p).
- 9. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 6 a 8 in forma di compressa, capsula o polvere.
- 10. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 6 a 9 per uso come medicamento.
- 11. Composizione secondo la rivendicazione 10 per uso nel trattamento oncologico del tumore mammario non-metastatico, in fase pre-operatoria.
- 12. Composizione secondo la rivendicazione 10 o 11 per uso nel trattamento oncologico del tumore mammario non-metastatico in aggiunta al trattamento adiuvante o neo-adiuvante di tipo sistemico o regionale.
- 13. Composizione per uso secondo la rivendicazione 11 o 12 in cui il dosaggio giornaliero di tocotrienolo ? di almeno 400 mg/die.
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