IT201800007433A1 - Estratti di citrus aurantium var. bergamia, loro combinazioni e formulazioni che li contengono - Google Patents

Estratti di citrus aurantium var. bergamia, loro combinazioni e formulazioni che li contengono Download PDF

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Description

Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
“ESTRATTI DI CITRUS AURANTIUM VAR. BERGAMIA, LORO COMBINAZIONI E FORMULAZIONI CHE LI CONTENGONO”
La presente invenzione riguarda un nuovo estratto di Citrus aurantium var. bergamia ottenibile da parti aeree della pianta, in particolare foglie, rami, e corteccia. L’estratto dell’invenzione ha un contenuto di neoeriocitrina e di procianidine catechiche oligomeriche maggiore rispetto a quello degli estratti noti, ottenuti dai frutti. L’estratto è utile per la prevenzione e il trattamento di dislipidemie, iperglicemia, infiammazione vascolare e steatosi epatica, eventualmente in associazione ad altri estratti.
Stato della Tecnica
Gli estratti di bergamotto (Citrus aurantium var. bergamia), una pianta presente solo nel versante ionico della Calabria, sono studiati per le loro attività benefiche, in particolare ipolidemiche e ipocolesterolemiche.
US 8,741,362 descrive estratti di frutti freschi di caratterizzati da un contenuto nei flavonoidi neoeriocitrina, naringina e neoesperidina rispettivamente il 29.6±6.0, 32.4±4.0 e 38.0±6% (determinati con metodo HPLC). La miscela di flavonoidi costituisce circa il 40% in peso dell’estratto e può raggiungere il 50% a seconda del periodo di raccolta e di minor o maggior grado di maturazione del frutto. Sono inoltre presenti altri flavonoidi in quantità minore quali melitidina e bruteridina (derivati dell’eriocitrina e neoeriocitrina), derivati della luteolina e polimeri oligomerici degli stessi. Gli estratti di bergamotto trovano ampia applicazione come nutraceutici. La limitata disponibilità dei frutti, a causa del limitato areale di produzione, costituisce un ostacolo ad un ampliamento dello sfruttamento industriale.
Esiste pertanto l’esigenza di trovare fonti alternative ai frutti di bergamotto per la produzione di estratti che abbiano proprietà farmacologiche pari o migliori a quelle degli estratti convenzionali da frutti ma con disponibilità pressoché illimitata o comunque molto più ampia di materiale vegetale da sottoporre ad estrazione.
Descrizione dell’invenzione
Si è ora trovato che le parti aeree, in particolare le foglie, di Citrus aurantium var. bergamia o di Citrus aurantium var. myrtifoglia possono essere utilizzate in alternativa ai frutti per la preparazione di estratti utili come ingredienti attivi di formulazioni per il controllo del metabolismo lipidico e per il trattamento o prevenzione della sindrome metabolica.
L’invenzione ha pertanto per oggetto estratti di parte aeree, in particolare di foglie, di bergamotto.
In particolare le foglie dei cultivar feminello e troyan di Citrus aurantium var. bergamia si sono dimostrati una fonte alternativa e vantaggiosa rispetto ai frutti di bergamotto prima impiegati, con conseguenti vantaggi connessi alla disponibilità di materiale annuale e non solo stagionale.
Gli estratti dell’invenzione sono caratterizzati da un contenuto in neoeriocitrina preponderante, superiore dal 50 al 90% rispetto a quello degli altri flavonoidi, da un contenuto di procianidine oligomeriche variabile dal 15 al 30% in peso dell’estratto ma standardizzabile a circa il 20% e dall’assenza di furanocumarine e cumarine, normalmente presenti nei frutti.
L’assenza di furanocumarine e di cumarine è vantaggiosa in quanto si evitano rischi di reazioni allergiche o negative sulla coagulazione e crasi sanguigna, rischi significativi soprattutto nei trattamenti cronici, come è il caso di iperlipidemie aterosclerotizzanti e di quelle congenite.
La parte oligomerica procianidinica è stata valutata per la quantificazione con SEC-Chromatography come più avanti riportato. L’estratto ottenuto ha un contenuto in flavonoidi titolabili per HPLC compreso fra il 35 ed il 65%, normalmente 40% e con un titolo in flavonoidi totali dell’85%, determinato con il metodo colorimetrico di Folin Ciocalteu (Int. J. Food Sci. Technol., 37 (2002), pp. 153-161; Evid Based Complement Alternat Med.
2015; 2015: 957031. In breve, 50 µL di soluzioni in metanolo /acqua dei campioni furono aggiunti a 450 µL di acqua deionizzata, 500 µL di reattivo di Folin-Ciocalteu (soluzione acquosa di fosfomolibdato e fosfotungstato) e 500 µL di soluzione di carbonato di sodio al 10% : dopo incubazione al buio per 1 h a temperatura ambiente, si legge l’assorbanza a 786 nm contro un bianco contenente 50 µL dello stesso solvente. Il contenuto totale di fenoli è espresso in mg di equivalenti di acidi gallico (GAE/g di estratto secco). La titolazione dei flavonoidi è effettuata con metodica HPLC su colonna Kinetex 5µ C18 100A (150 x 4,6) mm con gradiente di eluenti acetonitrile (A) e soluzione allo 0.088% di acido acetico in acqua (v:v) (eluente B), volume di iniezione 3.0 µL (metanolo :acqua 1.1), temperatura 30° ± 1°C. In tabella il gradiente di eluizione.
Nelle condizioni sperimentali adottate, utilizzando un sistema Perkin Elmer Flexar Module con rivelatore a fotodiodi e software di analisi Chromera (r) i tempi di ritenzione in minuti erano 6.19 per neoeriocitrina, 7.81 per naringina, 9.02 per neoesperidina, 11.75 per melitidina e 13.21 per brutierudina.
In figura 1 è riportato il cromatogramma del nuovo estratto ottenuto da foglie di Citrus aurantium var. bergamia e in figura 2 quello ottenuto dai frutti secondo le modalità riportate in US 8,741,362. Risulta evidente la diversa composizione dei due estratti.
L’estratto viene realizzato per congelamento e scongelamento e pressatura della biomassa seguita da sistemi di purificazione descritti in US 8,741,362. La biomassa è costituita da masse fogliari di Citrus aurantium var. bergamia, ed altre varietà quali i cultivar troyan e feminello, selezionate per contenuto in principi attivi. La pianta di origine può essere riprodotta per micropropagazione.
L’estrazione della massa fogliare è effettuata impiegando acqua come unico solvente di estrazione.
La biomassa fogliare viene preventivamente surgelata per passaggio in un tunnel ad aria liquida dove il congelamento avviene nell’ arco di secondi; la massa fogliare surgelata può essere frantumata con criomacinazione e successivamente riscaldata ad una temperatura compresa fra 2 e 10°C, preferibilmente 5°C e lavorata immediatamente o riscaldata a temperature comprese fra 60 e 95°, preferibilmente 75°. A queste temperature l’inibizione degli enzimi ossidativi ed idrolitici è ridotta a limiti accettabili con bilancio energetico positivo ed economicamente valido.
La biomassa criomacinata, acidificata con acido cloridrico 2N fino a pH 2.5 e portata a temperatura ambiente viene estratta per pressatura a pressioni comprese fra 150 e 200 bar e controlavaggio acquoso e ripressatura. L’estratto acquoso viene sottoposto a centrifugazione per eliminare insolubili indesiderati ed ultrafiltrato. Nel caso di shock termico a 75° la biomassa è sottoposta direttamente a pressatura e controlavaggio secondo le modalità sopra descritte. Il liquido di spremitura torbido per presenza di materiale vegetale e polimeri glicosidici viene centrifugato ed ultrafiltrato.
Gli estratti limpidi ottenuti dopo centrifugazione ed ultrafiltrazione sono passati su resina di assorbimento SEPABEADS SP o su altre resine polistireniche; la resina, che trattiene le sostanze polifenoliche, viene lavata con acqua a fondo per l’allontanamento di sostanze inerti e quindi il trattenuto è eluito con una soluzione idroalcolica, preferibilmente una soluzione alcolica in rapporto etanolo/acqua 8:2 e l’eluato concentrato a secchezza nel vuoto. L’estratto essiccato si presenta come polvere beige.
Da questo estratto è possibile isolare con procedimento cromatografico e cristallizzazione la neoeriocitrina pura come descritto nell’esempio 4.
L’estratto dell’invenzione ha una azione biologica particolarmente rilevante sia sul metabolismo lipidico sia su quello glicemico. L’estratto da foglie dell’invenzione è stato confrontato con l’estratto da frutti in un modello sperimentale secondo uno schema di trattamento incrociato. Allo scopo, sono stati trattati ratti normali, ratti Zucker obesi e ratti Zucker diabetici (ZDF).
I risultati ottenuti hanno confermato la vantaggiosa attività dell’estratto. L’estratto dell’invenzione può essere abbinato ad altri estratti fitoterapici, ad esempio estratti di Cynara scolimus, Cynara cardunculus, Cynara cardunculus var. sylvestris, Olea oleracea, Berberis aristata, Cyclantera pedata, Gymnema silvestris, Eugenia jambolana, Vitis vinfera e/o carotenoidi. Le associazioni con gli estratti di Cyclanthera pedata, Gymnema silvestris, Eugenia jambolana sono particolarmente utili come antidiabetici normalizzando parametri glucidici e lipidici di interesse nel trattamento di sindromi aterosclerotiche.
Le formulazioni dell’invenzione si sono dimostrate efficaci anche su parametri diversi in una gamma di soggetti affetti da sindrome metabolica, dove è stata riscontrata una normalizzazione di glicemia, parametri lipidici, ipertensione e della cosiddetta “infiammazione silente”.
Secondo un aspetto preferito, le composizioni dell’invenzione saranno formulate in capsule o compresse normali o gastroprotette, in capsule di gelatina molle o in capsule dure con contenuto oleoso. L’associazione con oli ricchi in acidi grassi ω-3 e fosfolipidi facilita l’assorbimento dei flavonoidi polimerici dell’estratto.
Secondo un ulteriore aspetto, le composizioni dell’invenzione potranno essere somministrate in concomitanza con altre sostanze ad attività utile o complementare.
Le composizioni dell’invenzione saranno formulate secondo tecniche convenzionali come descritto, per esempio, in "Remington’s Pharmaceutical Handbook", Mack Publishing Co., N.Y., USA. In particolare, le composizioni dell’invenzione saranno formulate secondo tecniche convenzionali di formulazione di ingredienti vegetali che richiedono cura particolare nell’evitare interazioni con gli eccipienti e le matrici delle capsule. Esempi di formulazioni orali sono compresse, confetti, capsule di gelatina molle e dura e capsule di cellulosa.
Gli esempi seguenti illustrano ulteriormente l’invenzione.
Esempio 1 - Estrazione
100kg di foglie fresche di Citrus aurantium var. bergamia di coltivazione vengono congelati rapidamente in tunnel ad aria liquida fino ad una temperatura di -20 gradi e immediatamente macinate in una criomacina e la polvere surgelata passata in un secondo tunnel con riscaldamento a vapore prima di essere immesso nell’estrattore sotto pressione. La biomassa viene pressata a 200 bar separando il liquido e controlavando il pressato con 2 volumi di acqua demineralizzata. I liquidi riuniti vengono chiarificati per centrifugazione e chiarificati per ultrafiltrazione e fatti assorbire su resina SEPABEADS SP per la concentrazione delle sostanze polifenoliche; la resina viene lavata con acqua a fondo per l’allontanamento di sostanze inerti e quindi eluita con una miscela di etanolo acqua 8:2- La soluzione idroalcolica viene concentrata per il ricupero dell’etanolo e la soluzione acquosa concentrata nel vuoto fino ad avere un residuo ponderale del 10% ed atomizzata- Si ottengono 0.82 Kg di un prodotto tendente al giallo avente un titolo in polifenoli totali del 81% espressi come neoeriocitrina con metodo Folin-Ciocalteu descritto sopra.
Esempio 2 - Estrazione
100kg di foglie fresche di Citrus aurantium var. bergamia di coltivazione vengono congelati rapidamente in tunnel ad aria liquida fino ad una temperatura di -20°C e immediatamente macinate in una criomacina e la polvere surgelata acidificata a pH 2.5 con acido cloridrico 2N e riscaldata a temperatura ambiente 25-30°C prima di essere immesso nell’estrattore sotto pressione. La biomassa viene pressata a 200 bar separando il liquido e controlavando il pressato con 2 volumi di acqua demineralizzata. I liquidi riuniti vengono chiarificati per centrifugazione e chiarificati per ultrafiltrazione e fatti assorbire su resina SEPABEADS SP per la concentrazione delle sostanze polifenoliche; la resina viene lavata con acqua a fondo per l’allontanamento di sostanze inerti e quindi eluita con una miscela di acqua:acetone 3:7. La soluzione idroacetonica viene concentrata per il ricupero acetone, la soluzione acquosa residua concentrata nel vuoto fino ad un residuo ponderale del 10% ed atomizzata. Si ottengono 0.71 Kg di un prodotto tendente al giallo avente un titolo in polifenoli totali dell’86% espressi come neoeriocitrina con metodo Folin-Ciocalteu.
Esempio 3 - Capsule di gelatina molle da 800 mg
Composizione unitaria
Estratto esempio 1 300 mg Lecitina di soia 200 mg Olio di lino 300 mg Esempio 4 - Preparazione di neoeritrocitrina pura
100 g dell’estratto preparato secondo l’esempio 1 vengono sciolti in 250 ml etanolo e fatti assorbire su gel di silice in una colonna contenente 2 kg di gel di silice e il prodotto si eluisce con una miscela di etile acetato: etanolo: acqua in rapporto 100:13.5: 10 raccogliendo frazioni di un litro e monitorando per TLC le frazioni contenenti neoeriocitrina. Queste frazioni sono concentrate a secco ed il residuo è cromatografato per HPLC.

Claims (7)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Estratti di parti aeree di Citrus aurantium var. bergamia o di Citrus aurantium var. myrtifoglia.
  2. 2. Estratti secondo la rivendicazione 1 in cui le parti aeree sono le foglie.
  3. 3. Estratti secondo la rivendicazione 1 o 2 di foglie dei cultivar feminello e troyan di Citrus aurantium var. bergamia.
  4. 4. Estratti secondo una o più delle rivendicazioni da 1 a 3 caratterizzati da un contenuto in neoeriocitrina preponderante, superiore dal 50 al 90% rispetto a quello degli altri flavonoidi, da un contenuto di procianidine oligomeriche variabile dal 15 al 30% in peso dell’estratto e dall’assenza di furanocumarine e cumarine.
  5. 5. Composizioni comprendenti come ingredienti attivi gli estratti delle rivendicazioni 1-4 in miscela con opportuni eccipienti ed eventualmente con altri estratti fitoterapici.
  6. 6. Composizioni secondo la rivendicazione 5 in cui gli estratti fitoterapici comprendono estratti di Cynara scolimus, Cynara cardunculus, Cynara cardunculus var. sylvestris, Olea oleracea, Berberis aristata, Cyclantera pedata, Gymnema silvestris, Eugenia jambolana, Vitis vinfera e/o carotenoidi.
  7. 7. Estratti delle rivendicazioni 1-4 per uso nel controllo del metabolismo lipidico e per il trattamento o prevenzione della sindrome metabolica.
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