IT201800006127A1

IT201800006127A1 - Sintesi di un gel iniettabile (filler) ad alta biocompatibilità a base di Ialuronato di sodio monofasico reticolato e Ialuronato di sodio lineare multifrazionato intercalato.

Info

Publication number: IT201800006127A1
Application number: IT102018000006127A
Authority: IT
Priority date: 2018-06-07
Filing date: 2018-06-07
Publication date: 2018-09-07
Also published as: ES2914039T3; WO2019234660A1; PL3802623T3; EP3802623A1; EP3802623B1

Description

Titolo: Sintesi di un gel iniettabile (filler) ad alta biocompatibilità a base di Ialuronato di sodio monofasico reticolato e Ialuronato di sodio lineare multifrazionato intercalato.

Descrizione

Campo dell’invenzione

La presente invenzione riguarda il settore della medicina estetica, e più specificamente concerne la sintesi di un gel monofasico iniettabile (filler) per il trattamento medico-estetico delle rughe e dei volumi del volto, a base di Ialuronato di sodio (NaHA) reticolato monofasico e Ialuronato di sodio (NaHA) lineare multifrazionato intercalato.

Background dell’invenzione

Attualmente nei campi della medicina estetica, dell’ortopedia e della oftalmologia è nota una pluralità di sintesi di prodotti utilizzati rispettivamente per la correzione delle rughe, per conferire volumi al viso, per la viscosupplementazione articolare e come agenti viscoelastici nella chirurgia oftalmica, senza però che nessuna di queste sintesi preveda l’associazione tra lo Ialuronato di sodio (NaHA), reticolato con l’agente reticolante epossi-allil-saccarosio (EAS), e l’intercalazione di Ialuronato di sodio (NaHA) lineare multifrazionato.

L’acido ialuronico (HA) è un polisaccaride costituito da catene di migliaia di unità di saccaridi formate da residui di acido glucuronico e di N-acetilglucosamina. L’acido ialuronico (HA) costituisce uno dei componenti fondamentali dei tessuti connettivi dell’essere umano. Lo Ialuronato di sodio (NaHA) è il sale sodico dell’acido ialuronico. In virtù della sua maggiore stabilità e della migliore lavorabilità rispetto all’acido ialuronico, lo Ialuronato di sodio (NaHA) viene normalmente utilizzato nella produzione di prodotti iniettabili (filler) utilizzati nel campo della medicina estetica.

I prodotti iniettabili (filler) per il trattamento medico-estetico delle rughe e dei volumi del volto sono rivolti a svolgere una azione di riempimento, cioè a correggere gli inestetismi del volto in modo da conferire allo stesso un aspetto più giovane.

I prodotti iniettabili realizzati con le sintesi note allo stato dell’arte possono essere monofasici o bifasici, riassorbibili o permanenti. Tutti i prodotti iniettabili a base di Ialuronato di sodio noti allo stato dell’arte possiedono una tossicità intrinseca derivante dai materiali utilizzati come agenti reticolanti al fine di prolungare la permanenza del prodotto nei tessuti.

Per filler iniettabile monofasico si intende un gel omogeneo costituito da una unica fase fisica fluida, a carattere gelatinoso, in cui non sono distinguibili le due fasi, solida e fluida, come avviene nel caso dei filler iniettabili bifasici. Per Ialuronato di sodio lineare multifrazionato intercalato si intende un ialuronato di sodio dove le varie frazioni molecolari, con diverso peso molecolare, mantengono le loro caratteristiche polimeriche native, non essendo reticolate, ma solo intrappolate nelle maglie del reticolo di polimerizzazione dello ialuronato di sodio monofasico reticolato. Le frazioni di ialuronato di sodio a diverso peso molecolare vengono lentamente liberate nel tempo, andando a svolgere ciascuna un’azione specifica. Le varie frazioni molecolari di ialuronato di sodio si ottengono attraverso un processo di frammentazione già noto nella letteratura scientifica. Tale processo utilizza in maniera specifica calore e ultrasuoni in condizioni di pH fortemente alcalino, partendo dalla frazione di 1 mln di Dalton per ottenere frazioni di peso molecolare diverso, ciascuna delle quali caratterizzata da una specifica funzione mirata.

Allo stato dell’arte è noto il documento WO2004092222 A2 che divulga un metodo per la reticolazione di polisaccaridi a basso e alto peso molecolare in ambiente acquoso, mediante l’uso di un agente reticolante, allo scopo di ottenere un filler iniettabile costituito da un idrogel monofasico a base di polisaccaridi e loro derivati. Il documento WO2004092222 A2 divulga l’uso di una quantità efficace, ma non eccessiva di un agente di reticolazione, allo scopo di promuovere il processo di reticolazione dei polisaccaridi e di migliorare la resistenza alla degradazione del filler iniettabile, aumentando il periodo temporale in cui il filler mantiene intatte le sue caratteristiche dopo l’applicazione. In particolare, il documento WO2004092222 A2 rivendica un metodo per la polimerizzazione di una miscela costituita da due frazioni, una a basso peso molecolare e l’altra ad alto peso molecolare, di un polisaccaride rappresentato da un sale dell’acido ialuronico, come lo ialuronato di potassio (KHA) o più preferibilmente lo ialuronato di sodio (NaHA). Il documento WO2004092222 A2 rivendica l’uso di vari agenti di reticolazione, tra cui l’epicloridrina, il divinilsulfone, varie aldeidi, come la formaldeide, la glutaraldeide, la crotonaldeide e vari epossidi come l’1,2-bis(2,3-epossipropossi)etilene, l’1-(2,3 epossipropil)-2,3-epossiciloesano e l’1,4bis(2,3-epossipropossi)butano, o 1,4-butandiol diglicidil etere (BDDE), considerato l’agente di reticolazione migliore tra quelli rivendicati.

Allo stato dell’arte è noto, inoltre, il documento WO0206350 A1 che divulga un metodo per la reticolazione di polisaccaridi e loro derivati al fine di produrre idrogel e gel iniettabili per la chirurgia estetica, utilizzando un agente di reticolazione polifunzionale che reagisce con il polisaccaride in fase solida, nel corso della sua idratazione in ambiente alcalino. In particolare, il documento WO0206350 A1 divulga un metodo per la reticolazione dei polisaccaridi e di loro derivati, dove il polisaccaride utilizzato è il sale sodico dell’acido ialuronico (ialuronato di sodio NaHA) e l’agente di reticolazione polifunzionale può essere un epossido come l’1,4-bis(2,3-epossipropossi)butano o l’1,2-bis(2,3-epossipropossi)etilene o l’1-(2,3 epossipropil)-2,3-epossicicloesano, o preferibilmente l’1,4-butandiol diglicidil etere (BDDE), considerato l’agente di reticolazione migliore tra quelli indicati, per promuovere il processo di reticolazione dello ialuronato di sodio nel corso dell’idratazione della fase solida, in ambiente alcalino a pH compreso tra 10 e 12.

Allo stato dell’arte è altresì noto il documento US7385052 B2 che divulga un metodo per la reticolazione dell’acido ialuronico (HA) e dei suoi derivati, dove il meccanismo di reticolazione è di tipo multifunzionale in quanto prevede la formazione di due o più tipi di legami che si originano dalla reazione di vari agenti reticolanti, usati simultaneamente o in sequenza, principalmente con i gruppi funzionali ossidrilici e i gruppi funzionali carbossilici dell’acido ialuronico e dei suoi derivati. In particolare il documento US7385052 B2 divulga un metodo per la reticolazione dell’acido ialuronico (HA) e dei suoi derivati dove i gruppi funzionali ossidrilici possono dar vita a legami di reticolazione di tipo “etere” ed i gruppi funzionali carbossilici a legami di reticolazione di tipo “estere”. Il documento US7385052 B2 divulga un metodo per la reticolazione dell’acido ialuronico (HA) e dei suoi derivati dove l’acido ialuronico (HA) può essere chimicamente modificato per formare altri gruppi funzionali, ad esempio di tipo amminico, che possono dar vita a legami di reticolazione di tipo “ammide”, o di tipo “immino”, o di tipo “ammino”. In funzione del tipo di gruppo funzionale coinvolto nel processo di reticolazione e del tipo di legame di reticolazione che si deve formare, vengono utilizzati simultaneamente, o in sequenza, diversi tipi di agenti reticolanti. In particolare il documento US7385052 B2 prevede l’uso di agenti reticolanti noti allo stato dell’arte, quali la glutaraldeide, la crotonaldeide, l’epicloridrina, il divinilsulfone e vari epossidi, tra cui l’1,4-butandiol diglicidil etere (BDDE).

Allo stato dell’arte è noto anche il documento US 2007/0196426 A1 che divulga un metodo per la produzione di un gel reticolato biocompatibile caratterizzato dall’essere simultaneamente monofasico, polidensificato, coesivo, iniettabile e con una lunga permanenza nel sito di iniezione. Il metodo rivendicato nel documento US 2007/0196426 A1 prevede che ad una determinata quantità di polimero biocompatibile in soluzione acquosa venga aggiunta una determinata quantità di un agente di reticolazione e che alla soluzione risultante venga successivamente aggiunta una quantità supplementare di polimero con peso molecolare maggiore di 500.000 Da, allo scopo di diminuire la concentrazione di polimero in soluzione e di bloccare la reazione di reticolazione, consumando tutto l’agente reticolante presente. Il metodo rivendicato nel documento US 2007/0196426 A1 può essere applicato a polimeri naturalmente presenti nel corpo umano, come ad esempio l’acido ialuronico (HA) ed altri, o a polimeri di origine naturale, ma non naturalmente presenti nel corpo umano, come ad esempio la cellulosa e i suoi derivati. Il metodo rivendicato nel documento US 2007/0196426 A1 prevede l’uso di agenti reticolanti, noti allo stato dell’arte, costituiti da molecole bis o polifunzionali, preferibilmente epossidiche, come ad esempio l’1,4-butandiol diglicidil etere (BDDE).

Allo stato dell’arte è noto, infine, il documento US 2014/0011990 A1 che divulga un metodo per la reticolazione di polisaccaridi e loro derivati allo scopo di ottenere un gel iniettabile monofasico, caratterizzato dal fatto che il processo di reticolazione viene realizzato in una miscela contenente un polisaccaride ad alto peso molecolare, tra 1.000.000 Da e 3.000.000 Da e un polisaccaride a basso peso molecolare di 300.000 Da. Il metodo per la reticolazione di polisaccaridi e loro derivati rivendicato dal documento US 2014/0011990 A1 prevede che le caratteristiche di omogeneità, viscosità e persistenza nel sito di iniezione del gel iniettabile monofasico siano determinate ed ottenute da uno specifico rapporto di concentrazione tra i due polisaccaridi ad alto e basso peso molecolare, in combinazione con una quantità efficace, ma non eccessiva, di un agente di reticolazione e che lo specifico rapporto di concentrazione tra i due polimeri possa variare a seconda della natura dei polisaccaridi utilizzati. Il metodo rivendicato nel documento US 2014/0011990 A1 può essere applicato a polimeri naturalmente presenti nel corpo umano, come ad esempio l’acido ialuronico (HA) e i suoi Sali, o a polimeri di origine naturale, ma non naturalmente presenti nel corpo umano, come ad esempio la cellulosa, o a derivati sintetici dei polisaccaridi naturali, come ad esempio le carbossi cellulose, quali la carbossi-metil cellulosa e le alchil cellulose, quali l’idrossi-etil cellulosa e l’idrossi-propil-metil cellulosa (HPMC). In particolare, il metodo rivendicato nel documento US 2014/0011990 A1 consiste nella reticolazione di una miscela con uno specifico rapporto di concentrazione tra due polisaccaridi dello stesso tipo ad alto e basso peso molecolare, costituiti da sali di sodio (NaHA) o di potassio (KHA) dell’acido ialuronico (HA).

Il metodo rivendicato nel documento US 2014/0011990 A1 rivendica l’uso di agenti reticolanti, noti allo stato dell’arte, costituiti da molecole bis o polifunzionali, preferibilmente epossidiche, ed in particolare l’1,4-butandiol diglicidil etere (BDDE).

Divulgazione dell'invenzione

Scopo della presente invenzione è la sintesi di un gel monofasico iniettabile (filler) a base di Ialuronato di sodio (NaHA) reticolato monofasico e Ialuronato di sodio (NaHA) lineare multifrazionato intercalato, utilizzabile per il trattamento medico-estetico delle rughe e dei volumi del volto, per la viscosupplementazione articolare e come agente viscoelastico nella chirurgia oftalmica.

Altro scopo della presente invenzione è la sintesi di un gel monofasico iniettabile caratterizzato da una maggiore biocompatibilità rispetto ai filler attualmente in commercio.

Altro scopo della presente invenzione è la sintesi di un gel monofasico iniettabile caratterizzato da un tempo di permanenza nel sito di iniezione più prolungato rispetto ai filler attualmente in commercio.

Altro scopo della presente invenzione è la sintesi di un gel monofasico iniettabile caratterizzato dal fatto che la degradazione del gel non produce il rilascio di prodotti secondari non biocompatibili che possono causare effetti di sensibilizzazione nel sito di iniezione.

Altro scopo della presente invenzione è la sintesi di un gel monofasico iniettabile caratterizzato dal fatto che la reticolazione dello ialuronato di sodio viene realizzata con un agente reticolante diverso da quelli noti allo stato dell’arte, il cui uso permette di ridurre, rispetto ai filler attualmente in commercio, la quantità di agente reticolante necessaria ad ottenere il giusto grado di reticolazione e, conseguentemente, la corretta viscosità di utilizzo. Altro scopo della presente invenzione è la sintesi di un gel monofasico iniettabile caratterizzato dal fatto che la reticolazione dello ialuronato di sodio viene realizzata con un agente reticolante diverso da quelli noti allo stato dell’arte, il cui uso permette di ridurre tempo e temperatura di reazione, favorendo la conservazione delle caratteristiche polimeriche delle multifrazioni di partenza dello ialuronato di sodio lineare intercalato che tende a depolimerizzare nel corso della reazione di reticolazione in ambiente fortemente alcalino.

Altro scopo della presente invenzione è la sintesi di un gel monofasico iniettabile caratterizzato dal fatto che l’intercalazione di multifrazioni di ialuronato di sodio lineare a diverso peso molecolare nel reticolo di polimerizzazione ne favorisce la conservazione nel tempo e, attraverso un graduale rilascio delle stesse, promuove un effetto rigenerante dei tessuti nel sito di iniezione.

Questi ed altri scopi vengono raggiunti con la presente invenzione che concerne la sintesi di un gel monofasico iniettabile (filler) a base di Ialuronato di sodio (NaHA) reticolato monofasico e Ialuronato di sodio (NaHA) lineare multifrazionato intercalato, utilizzabile per il trattamento medico-estetico delle rughe e dei volumi del volto, per la viscosupplementazione articolare e come agente viscoelastico nella chirurgia oftalmica.

Descrizione dettagliata dell'invenzione

Secondo una preferita - ma non limitativa - forma di esecuzione, la presente invenzione concerne la sintesi di un gel monofasico iniettabile (filler) a base di Ialuronato di sodio (NaHA) reticolato monofasico e Ialuronato di sodio (NaHA) lineare multifrazionato intercalato, utilizzando come agente di reticolazione l’epossiallilsaccarosio (EAS) o altri derivati epossidici del saccarosio, o epossidi derivati da altri zuccheri come il sorbitolo e il maltitolo.

Detta sintesi comprende i seguenti componenti:

− ialuronato di sodio (NaHA) con una concentrazione totale nel prodotto finale di sintesi compresa tra l’1,01% e il 12%, preferibilmente 2,5%. Lo ialuronato di sodio è il componente principale della sintesi con la doppia funzione di legarsi chimicamente all’agente reticolante per formare un gel coesivo reticolato ad azione riempitiva ed igroscopica e di agire sia come antiossidante e idratante, nella sua frazione lineare intercalata a più alto peso molecolare, sia come stimolante recettoriale delle cellule nella sua frazione lineare intercalata a più basso peso molecolare;

− epossiallilsaccarosio (EAS) con una concentrazione totale nel prodotto finale di sintesi compresa tra l’1% e il 30%, preferibilmente tra il 3% e l’8% in funzione della viscosità desiderata. L’epossiallilsaccarosio ha la funzione di agente reticolante delle molecole di acido ialuronico e la sua azione può essere svolta, in modo equivalente, anche da altri epossidi derivati dal saccarosio, come ad esempio l’epossicrotilsaccarosio (ECS), o da epossidi derivati da altri zuccheri come il sorbitolo e il maltitolo; − NaOH in soluzione acquosa 0,25 molare con la funzione di creare un ambiente alcalino che renda possibile l’attivazione dei gruppi ossidrilici, favorendo così il processo di reticolazione dello ialuronato di sodio;

− tampone fosfato a pH 7,4 con la funzione di mantenere stabile il pH;

− cloruro di sodio con la funzione di equilibratore osmotico;

− acqua per preparazioni iniettabili, come diluente e mezzo di solubilizzazione dei componenti.

La sintesi oggetto della presente domanda di brevetto consiste nelle fasi di seguito descritte, secondo le quali i componenti vengono aggiunti in sequenza, nelle quantità sopra stabilite, fino ad ottenere la massa complessiva finale desiderata.

Fase 1. Miscelazione di ialuronato di sodio (NaHA) con viscosità intrinseca compresa tra 10 e 30 dl/g e una soluzione acquosa di epossiallilsaccarosio e NaOH 0,25 molare in un miscelatore impostato a 10 giri/minuto, ad una temperatura compresa tra 15°C e 25 °C e per un tempo di - 10 ore,

Fase 2. Acidificazione della soluzione per interrompere il processo di reticolazione e

Fase 3. Purificazione per dialisi della soluzione risultante caratterizzata da una concentrazione di ialuronato di sodio reticolato monofasico compresa tra l’1% e il 10% e da una osmolarità di circa 200-400 mosm.

Fase 4. Stabilizzazione del pH con tampone a pH 7,4.

Fase 5. Intercalazione di ialuronato di sodio multifrazionato per aggiunta alla soluzione di ialuronato di sodio reticolato di una soluzione gelatinosa, preparata separatamente e contenente N. 5 frazioni di ialuronato di sodio con peso molecolare rispettivamente 1.000.000 Da, 500.000 Da, 200.000 Da, 100.000 Da e 2.000 Da, in quantità compresa tra l’1% e il 20% sul peso dello ialuronato di sodio reticolato. Le N. 5 frazioni di ialuronato di sodio (NaHA) lineare intercalato sono appositamente caratterizzate dai pesi molecolari indicati, in modo da conferire al gel iniettabile oggetto della presente domanda di brevetto le specifiche caratteristiche che lo rendono utilizzabile, oltre che per il trattamento medico-estetico delle rughe e dei volumi del volto, anche in altri distretti, come in quello delle articolazioni, in qualità di viscosuppletivo e in quello dell’occhio, come viscoelastico. In particolare, la frazione da 1.000.000 di dalton svolge prevalentemente un’azione idratante e antiossidante, le frazioni da 500.000, 200.000 e 100.000 dalton svolgono prevalentemente un’azione ristrutturante, in quanto stimolano i fibroblasti a produrre fibre endogene, la frazione oligomerica di 2.000 dalton svolge prevalentemente un’azione di stimolazione sulle cellule endoteliali, migliorando il microcircolo. Il processo di intercalazione, realizzato nella Fase 4 del processo di sintesi, consiste nell’alternare strati sottili di ialuronato di sodio lineare multifrazionato, dello spessore di circa 2 millimetri, con strati più spessi di ialuronato di sodio reticolato, dello spessore di circa 4 millimetri, all’interno di appositi contenitori graduati. Il preparato derivante da questa operazione di alternanza dei due tipi di ialuronato di sodio all’interno di appositi contenitori graduati viene lasciato riposare per 12 ore alla temperatura di 3 °C e in condizioni di totale assenza di ossigeno. Questo passaggio permette la formazione di legami deboli, del tipo ad idrogeno e di Van Der Waals, tra le frazioni lineari dello ialuronato di sodio e la componente reticolata. Trascorse 12 ore, si procede con una lenta miscelazione del preparato in una mescolatrice orbitale dotata di speciali pale disegnate appositamente per questo scopo. Dopo 3 ore di miscelazione si ottengono, come prodotto finale, dei microaggregati particellari di ialuronato di sodio reticolato con intercalato lo ialuronato di sodio lineare multifrazionato. Il processo di intercalazione descritto permette di ottenere una distribuzione più omogenea delle frazioni lineari dello ialuronato di sodio multifrazionato all’interno del gel monofasico di ialuronato di sodio reticolato rispetto a quella che si otterrebbe da un processo di miscelazione tradizionale, in cui l’aggiunta dello ialuronato di sodio lineare multifrazionato viene effettuata a fine processo, con una graduale mescolazione su miscelatrici di tipo comune. Il processo di intercalazione descritto e parte integrante della sintesi oggetto della presente domanda di brevetto è stato realizzato proprio per ottimizzare l’omogeneità di distribuzione dello ialuronato di sodio lineare multifrazionato nel gel monofasico che, considerata la sua elevata viscosità, non permetterebbe una accettabile omogeneità di distribuzione al suo interno dello ialuronato di sodio lineare multifrazionato nel caso la miscelazione venisse effettuata con la metodologia e le apparecchiature tradizionalmente note allo stato dell’arte. Grazie al processo di intercalazione descritto e parte integrante della sintesi oggetto della presente domanda di brevetto, le frazioni di ialuronato di sodio lineare intercalato risultano più efficacemente protette dalla degradazione enzimatica, mantenendo inalterate le proprie caratteristiche native e possono essere rilasciate nel sito di iniezione in modo più lento e graduale nel corso della degradazione della quota reticolata, con l’effetto finale di una più efficace biostimolazione per la rigenerazione dei tessuti attraverso l’interazione con i recettori cellulari.

I documenti, noti allo stato dell’arte, citati nella presente domanda di brevetto divulgano metodi per la polimerizzazione di polisaccaridi ed in particolare dell’acido ialuronico e dei suoi sali di sodio e potassio.

Il documento WO2004092222 in particolare rivendica un metodo per la polimerizzazione di una miscela costituita da due frazioni, una a basso peso molecolare e l’altra ad alto peso molecolare, di un polisaccaride rappresentato da un sale dell’acido ialuronico, come lo ialuronato di potassio (KHA) o più preferibilmente lo ialuronato di sodio (NaHA).

Il documento WO0206350 A1 in particolare rivendica un metodo per la reticolazione dei polisaccaridi e di loro derivati, dove il polisaccaride utilizzato è il sale sodico dell’acido ialuronico (ialuronato di sodio NaHA). Il documento US7385052 B2 in particolare rivendica un metodo per la reticolazione dell’acido ialuronico (HA) e dei suoi derivati dove il meccanismo di reticolazione è di tipo multifunzionale in quanto prevede la formazione di due o più tipi di legami che si originano dalla reazione di vari agenti reticolanti, usati simultaneamente o in sequenza, principalmente con i gruppi funzionali ossidrilici e i gruppi funzionali carbossilici dell’acido ialuronico e dei suoi derivati.

Il documento US 2007/0196426 A1 in particolare rivendica un metodo per la produzione di un gel reticolato biocompatibile caratterizzato dall’essere simultaneamente monofasico, polidensificato, coesivo, iniettabile e con una lunga permanenza nel sito di iniezione e può essere applicato a polimeri naturalmente presenti nel corpo umano, come ad esempio l’acido ialuronico (HA) ed altri, o a polimeri di origine naturale, ma non naturalmente presenti nel corpo umano, come ad esempio la cellulosa e i suoi derivati.

Il documento US 2014/0011990 A1 in particolare rivendica un metodo per la reticolazione di polisaccaridi e loro derivati allo scopo di ottenere un gel iniettabile monofasico, che consiste nella reticolazione di una miscela di due polisaccaridi ad alto e basso peso molecolare caratterizzata da uno specifico rapporto di concentrazione tra i due e dal fatto che i due polisaccaridi sono dello stesso tipo e costituiti da sali di sodio (NaHA) o di potassio (KHA) dell’acido ialuronico (HA).

In nessuno dei documenti citati si rivendica un metodo per la sintesi di un gel monofasico iniettabile che consiste nell’intercalazione di multifrazioni di ialuronato di sodio (NaHA) lineare, a specifico peso molecolare, nel reticolo di polimerizzazione dello ialuronato di sodio (NaHA) monofasico, con il risultato di ottenere un gel caratterizzato da una maggiore e più efficace attività biologica rigenerante dei tessuti e da un maggiore tempo di permanenza nel sito di iniezione.

Nei documenti WO2004092222 A2, WO0206350 A1, US7385052 B2, US 2014/0011990 A1, US 2014/0011990 A1 si rivendica l’uso di agenti reticolanti noti allo stato dell’arte e in particolare dell’1,4-butandiol diglicidil etere (BDDE). In nessuno dei documenti citati si rivendica l’uso, come agente reticolante, dell’epossiallilsaccarosio (EAS), o dell’epossicrotilsaccarosio (ECS) o di altri epossidi derivati da altri zuccheri diversi dal saccarosio, come il sorbitolo e il maltitolo.

La reticolazione effettuata mediante l’uso di epossiallilsaccarosio (EAS) o dell’epossicrotilsaccarosio (ECS), o di altri epossidi derivati da zuccheri diversi dal saccarosio, aumenta in modo significativo la biocompatibilità del gel iniettabile nel sito di iniezione. L’uso di epossiallilsaccarosio (EAS), o dell’epossicrotilsaccarosio (ECS), o di altri epossidi derivati da zuccheri diversi dal saccarosio, aumenta in modo significativo la biotollerabilità del gel iniettabile rispetto a quella di un gel tradizionale dove si utilizzano agenti reticolanti già noti allo stato dell’arte, ed in particolare l’1,4-butandiol diglicidil etere (BDDE). Il gel iniettabile ottenuto dalla sintesi oggetto della presente domanda di brevetto è caratterizzato da una maggiore biocompatibilità e biotollerabilità rispetto ai gel iniettabili noti allo stato dell’arte. Dalla degradazione del gel iniettabile ottenuto dalla sintesi oggetto della presente domanda di brevetto si sviluppano prodotti secondari costituiti da allile e saccarosio, altamente biocompatibili e biotollerabili, mentre nel caso della degradazione di gel iniettabili reticolati con l’1,4-butandiol diglicidil etere (BDDE) si sviluppano prodotti secondari dannosi per la salute e non biocompatibili, come l’agente psicotropo 1,4 butandiolo.

La pericolosità dell’1,4-butandiol diglicidil etere (BDDE) è nota, come risulta da vari documenti, tra cui il Cancer Risk Assessment P020023, riferito ad un gel iniettabile, noto allo stato dell’arte e di uso comune, in cui si riferisce che l’1,4-butandiol diglicidil etere (BDDE) ha evidenziato effetti mutageni che possono essere associati all’insorgenza di tumori nel sito di iniezione. Vari documenti, tra cui l’articolo “Use of Sucrose-based Epoxy Formulations and Cellulosic Fibers in the Design, preparation and Screening of New Composite Insulation Materials” di Sachinvala, Winsor, Parikh, Solhjoo, Parks, Vigo, Blanchard, Bertoniere e la tesi di dottorato in Ingegneria dei Materiali e delle Strutture dell’Università degli Studi di Napoli Federico II, “Sintesi e caratterizzazione strutturale, viscolestica e meccanica di bioresineepossidiche multifunzionali reticolate con poliammine” riportano la non citotossicità e la non mutagenicità dell’epossiallilsaccarosio (EAS) e dell’epossicrotilsaccarosio (ECS). L’uso dell’epossiallilsaccarosio (EAS) o dell’epossicrotilsaccarosio (ECS) consente di ottenere lo stesso grado di reticolazione del gel, e quindi la stessa viscosità, con una concentrazione di agente reticolante più bassa rispetto a quella utilizzata nei gel iniettabili noti allo stato dell’arte, dove l’agente reticolante è l’1,4-butandiol diglicidil etere (BDDE). Questo in virtù del fatto che l’epossiallilsaccarosio (EAS) contiene nella sua struttura 3 gruppi funzionali epossidici, mentre l’1,4-butandiol diglicidil etere (BDDE) ne contiene solamente 2. Utilizzando una concentrazione più bassa di agente reticolante, aumenta la biocompatibilità e la biotollerabilità del gel iniettabile.

La sintesi oggetto della presente domanda di brevetto rappresenta una “soluzione base” rivolta preferibilmente al riempimento e alla correzione degli inestetismi cutanei anche in combinazione con dispositivi medici specifici e in concentrazioni variabili a seconda del settore di utilizzo.

Gli obiettivi d’impiego del gel iniettabile monofasico, ottenuto dalla sintesi oggetto della presente domanda di brevetto, sono rivolti principalmente a: • “Volto” per il ripristino o l’aumento di volumi di zigomi, labbra, depressioni del viso, al fine di ottenere il giusto equilibrio volumetrico; • “Rughe e pliche o cicatrici” al fine di ottenere il riempimento di queste e quindi un aspetto più giovanile e gradevole;

• “Corpo” al fine di riempire depressioni di varia origine come cicatrici o smagliature o per l’aumento volumetrico localizzato di seni o altre zone anatomiche;

• “Articolazioni” come sostituto del liquido sinoviale, svolgendo azione viscosuppletiva;

• “Zone intime maschili e femminili” al fine di aumentare i volumi in caso di ipotrofie e migliorare l’idratazione e la texture cutanea;

• “Occhio” come viscoelastico durante la chirurgia oftalmica.

I materiali e le dimensioni del trovato come sopra descritto e più avanti rivendicato, potranno essere qualsiasi a seconda delle esigenze. Inoltre tutti i dettagli sono sostituibili con altri tecnicamente equivalenti, senza per questo uscire dall'ambito protettivo della presente domanda di brevetto.

Claims

RIVENDICAZIONI 1. Sintesi di un gel monofasico iniettabile a base di Ialuronato di sodio (NaHA) reticolato monofasico e Ialuronato di sodio (NaHA) lineare multifrazionato intercalato caratterizzato dal fatto di comprendere i seguenti componenti: − ialuronato di sodio (NaHA) con una concentrazione totale nel prodotto finale di sintesi compresa tra l’1,01% e il 12%; − epossiallilsaccarosio (EAS) oppure epossicrotilsaccarosio (ECS) o ancora epossidi derivati da altri zuccheri come il sorbitolo e il maltitolo con una concentrazione totale nel prodotto finale di sintesi compresa tra l’1% e il 30%; − NaOH in soluzione acquosa 0,25 molare; − tampone fosfato a pH 7,4 con la funzione di mantenere stabile il pH; − cloruro di sodio con la funzione di equilibratore osmotico; − acqua per preparazioni iniettabili, come diluente e mezzo di solubilizzazione dei componenti.
2. Processo di sintesi secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto di comprendere le seguenti fasi: Fase 1. miscelazione di ialuronato di sodio con viscosità intrinseca compresa tra 10 e 30 dl/g e una soluzione acquosa di epossiallilsaccarosio e NaOH 0,25 molare in un miscelatore impostato a 10 giri/minuto, ad una temperatura compresa tra 15°C e 25 °C e per un tempo di 10 ore; Fase 2. acidificazione della soluzione per interrompere il processo di reticolazione; Fase 3. purificazione per dialisi della soluzione risultante caratterizzata da una concentrazione di ialuronato di sodio reticolato monofasico compresa tra l’1% e il 10% e da una osmolarità di circa 200-400 mosm; Fase 4. stabilizzazione del pH con tampone a pH 7,4; Fase 5. intercalazione di ialuronato di sodio multifrazionato per aggiunta alla soluzione di ialuronato di sodio reticolato di una soluzione gelatinosa preparata separatamente e contenente N. 5 frazioni di ialuronato di sodio con peso molecolare rispettivamente 1.000.000 Da, 500.000 Da, 200.000 Da, 100.000 Da e 2.000 Da, in quantità compresa tra l’1% e il 20% sul peso dello ialuronato di sodio (NaHA) reticolato.
3. Processo di sintesi secondo le rivendicazioni 1 e 2 caratterizzato dal fatto che il processo di intercalazione dello ialuronato di sodio lineare multifrazionato consiste nell’alternare strati di ialuronato di sodio lineare multifrazionato dello spessore di 2 millimetri con strati di ialuronato di sodio reticolato dello spessore di 4 millimetri, all’interno di appositi contenitori graduati.
4. Processo di sintesi secondo le rivendicazioni 1, 2 e 3 caratterizzato dal fatto che il preparato derivante dal processo di intercalazione: - viene lasciato riposare per 12 ore alla temperatura di 3 °C e in condizioni di totale assenza di ossigeno; - viene miscelato in una mescolatrice orbitale.