IT201700021676A1 - Composizioni e sistemi di estrazione del ferro non-eme dalla dieta per uso nell’anemia sideropenica e carenze marziali - Google Patents

Composizioni e sistemi di estrazione del ferro non-eme dalla dieta per uso nell’anemia sideropenica e carenze marziali

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Description

COMPOSIZIONI E SISTEMI DI ESTRAZIONE DEL FERRO NON-EME DALLA DIETA PER USO NELL’ANEMIA SIDEROPENICA E CARENZE MARZIALI
CAMPO DELL’INVENZIONE
Composizioni e sistemi di estrazione e incremento della biodisponibilità del ferro alimentare per la terapia dell’anemia sideropenica da sanguinamento, malassorbimento, infiammazione o da aumentata domanda. Le composizioni sono sia in forme dosate iron-free sia alimenti a fini medici speciali mirati alla gestione delle condizioni collegate alla carenza di ferro marziale.
STATO DELL’ARTE
L'anemia sideropenica (o anemia sideropriva), in inglese iron definciency anemia (IDA), è causata dal deficit di ferro nell'organismo. E’ diffusa nelle donne alle varie latitudini per via dlle perdite mestruali e nel Terzo Mondo dove è epidemica per la concomitante malnutrizione con infezioni enterali (Lynch SR. Problem J. Nutr.2011;141: 763S–768S).
L’eziologia di base, spesso collegata a patologie gastrointestinali o epato-renali, comprende l’anemia da sanguinamento, da malassorbimento, da infiammazione (Steinj et al.2016 World J Gastroenterol 2016; 22(35): 7908-7925) oltreché, come detto, da aumentato fabbisogno. Oltre agli stati patologici, l’IDA può svilupparsi per questioni alimentari. Una dieta ricca di carne apporta 40% di ferro eme di elevata biodisponibilità, mentre il ferro non-eme delle carni e dei vegetali ha biodisponibilità bassa (1-15%) e dipendente dai fattori nutrizionali associati che possono non garantire il fabbisogno giornaliero di almeno 2 mg di ferro/die assorbiti.
Gli alimenti vegetali contengono sia promotori che inibitori di assorbimento di ferro. I primi annoverano acido ascorbico, citrico, maleico, tartarico, ecc.; gli altri, detti “anti-nutrienti”, includono polifenoli, tannini, ossalati, calcio e fitati (Hazell, Br J Nutrit.1987; 57:223-233). La valutazione quantitativa della biodisponibilità del ferro passa attraverso la misura del ferro dializzabile (Lakshmi A et al. Int J Food Sci Nutr. 2006;57(7-8):559-69) divenuto un marker (Argyri et al. Food Chemistry 2011;127:716–721) molto usato in studi mirati a ferrofortificazione o aumento di biodisponibilità (Hackl Lt al. Am J Clin Nutr 2016;103:1252–9). Per contrastare la carenza marziale sono disponibili forme dosate di ferro orale tipo farmaci o integratori; o cibi fortificati con ferro esogeno (con l’inconveniente della colorazione); oppure vegetali transgenici o selezionati anche denominati “ferro-biofortificati”.
Peraltro l’apporto di ferro orale produce spesso disbiosi e disturbi gastrointestinali per l’aumento dei livelli in transito nel tratto terminale (colon) con effetti di tipo infiammatorioulcerativo e aumentata permeabilità intestinale con possibili maggior esposizione a infezioni enterali o altri disturbi (Prentice AM et al. Nutrition Reviews 2016;75(1):49–60).
La riduzione di eventi avversi gastrointestinali associata al ferro orale può essere by-passata dalla somministrazione di ferro via endovena. Tale pratica però causa effetti collaterali quali cefalea, malessere, vampe e richiede l’ospedalizzazione del paziente in day hospotal, con netto aggravio della qualità di vita e la possibile non-aderenza al protocollo di trattamento. Un approccio alternativo tipo “iron-free” viene da sostanze favorenti l’assorbimento di Fe. Tale approccio è rivendicato da Captafer (Medestea, IT), integratore con oligosaccaridi da pesce che dovrebbe promuovere l’assorbimento del ferro degli alimenti, tuttavia con risultati clinici piuttosto limitati (Belluzzi A et al. World J Gastroenter.2007;13(10):1575-1578). Altri sforzi sono dedicati al trattamento di cibi con enzimi a degradazione dei sequestranti di ferro, es. introducendo la fitasi per demolire l’acido fitico come descritto in US20100196535 e da Nielsen AVF et al (Nutrients 2013, 5, 3074-3098).
L’anemia ferropriva è peraltro caratterizzata da elevati livelli di epcidina nel sangue che causa accumulo di ferro deposizionale e ne riduce la disponibilità all’eritropoiesi. Pertanto la via farmacologica dell’inibizione dell’epcidina può aumentare i livelli di ferro utilizzabili nell’eritropoiesi e normalizzare i livelli di emoglobina.
Un tale approccio è praticato dalla Pieris AG (D) in WO2013087654 che mira allo sviluppo dell’anticalina, antagonista dell’epcidina, candidato (PRS-080) per il trattamento dell’IDA. Gli studi sono appena iniziati e il loro esito è comunque incerto.
In questo senso abbiamo voluto verificare la validità di maltolo e etil maltolo nel controllo dell’anemia sideropenica, disturbo diffuso e di grande impatto sulla salute umana e animale. Maltolo (E 636) e etil maltolo (E 637) sono γ-3-idrossipironi con funzione di aromi usati per conferire sapidità o la nota di tostatura nei prodotti da forno. Il maltolo è contenuto in alcuni vegetali tipo corteccia di larice, aghi di pino, ginseng (Jeong AC et al. Pharmacogn Mag 2015; 11(43): 657-664) oltre ad artefatti vegetali tipo tostatura del caffè.
Il maltolo ha dimostrato attività nella malattia infiammatoria intestinale (IBD) in modello animale indotto (Minaiyan M et al. Int J Prev Med. 2012; 3(Suppl1): S162–S169) anche se con dosaggi utili (ED50) a partire da 140 mg/kg pc e risolutivi solo a partire da 240 mg/kg pc. Il maltolo coordina bene il ferro e come tale è sperimentato come complesso ferro maltolato in studi di Barrand MA et al (Br J Pharmacol, 1991; 102:408-414/723-729) e ripresi di recente (Stallmach&Büning. Expert Opin Pharmacother. 2015;16(18):2859-67). Il ferro maltolato è ora una specialità farmaceutica, Ferracru™, registrata con procedura EMA/14567/2016 per la terapia anti-IDA in pazienti con malattia infiammatoria intestinale (IBD). WO2016063228 fornisce nuove indicazioni per posologie a dosaggio ridotto a 2x 45 mg o 2x 90 mg/die.
In WO2009138761 il maltolo è svelato qualepossibile carrier secondario di ferro in composizioni contenenti complessi di ferro, es. Fe-gluconato, per la terapia antianemica.
Rimaneva tuttavia irrisolto l’effetto di sovraccarico marziale derivante dall’assunzione orale di ferro maltolato (e/o maltolo Fe organico) combinato con il ferro proveniente dalla dieta.
SOMMARIO
Abbiamo scoperto che maltolo e etil maltolo competono con alcuni antinutrienti inibitori di assorbimento di ferro non-eme contenuto negli alimenti, in particolare vegetali, producendo l’incremento di biodisponibilità con ferro altamente lipofilo assorbibile nel piccolo intestino. Il sistema inventivo di estrazione del ferro non-eme dagli alimenti evita l’assunzione orale di Fe in soggetti sideropenica e conseguente sovraccarico di Fe intestinale con relative disbiosi; oppure la complicazione data dalla somministrazione dei farmaci a base di Fe per via i.v. Un oggetto dell’invenzione è pertanto una composizione digestiva “iron free” in forma dosata comprendente maltolo e/o etil maltolo per il trattamento dell’anemia sideropenica, da assumere con i pasti principali in assenza di ferro supplementare.
Un altro oggetto inventivo è un alimento a fini dietetici speciali a funzione antianemica con maltolo e/o etil maltolo da utilizzare in concomitanza con i pasti principali.
Un altro oggetto è una composizione o alimento come definito sopra comprendente maltolo e/o etil maltolo insieme a almeno un enzima digestivo in quantità terapeuticamente utili.
Un altro oggetto inventivo è una composizione o alimento a fini medici speciali come sopra descritti comprendente inoltre un ematinico e/o un acido policarbossilico.
BREVE DESCRIZIONE DELLE FIGURE
Le Fig.1 e 2 illustrano i test di competizione su FeIII di maltolo/ verso antinutrienti tal quali o dopo trattamento di alcuni di essi con enzimi digestivi specifici.
La Fig.3 illustra il test di estrazione di ferro con maltolo/etil maltolo da alimenti vegetali in presenza (modello “gastroattivo”) o assenza (modello “ipogastrico”) di enzimi digestivi.
La Fig.5 illustra il test di espressione di ferritina da Caco2 con digestati con/senza fitasi. La Fig.6 riassume la sequenza del protocollo del modello animale di anemia indotta.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA
Il termine “composizione” si riferisce in forma ampia a dispositivi medici, farmaci e altre forme medicinali dosate per uso umano o veterinario, estendendosi agli integratori alimentari e agli alimenti per fini medici speciali, altrimenti detti cibi funzionali.
La composizione è caratterizzata dalla natura “digestiva”, cioè dall’utilizzo in concomitanza con i pasti principali per favorire l’assorbimento incrementale del ferro per se e/o in competizione con gli antinutrienti contenuti nelle matrici vegetali. Per concomitanza s’intende l’assunzione durante il pasto (preferibilmente) o circa 1⁄2h - 1h prima o da 1⁄2h - 1h dopo.
L’espressione “iron free” o “sostanzialmente priva di ferro” si riferisce alla presenza ridotta, marginale o in tracce di ferro esogeno/supplementare. Ciò significa che la composizione potrà avere un contenuto limitato atomi ferrosi o ferrici, preferibilmente non superiore a 1 meq per mmole di maltolo o etil maltolo presenti. NB Una quota di ferro marginale potrà provenire ad esempio dall’impurezza delle materie prime, o i coloranti a base di ossidi/idrossidi di ferro (II) e/o ferro (III) usati nella ricopertura di pastiglie, o altre forme.
Il maltolo e l’etil maltolo sono aromi alimentari a struttura 2-metil e 2 etil-3-idrossi-pirone, rispettivamente E 6363 e E 637 nella classificazione degli aromi, potendo essere utilmente impiegati sia di origine naturale che sintetica, obbligatoria per etil maltolo.
Maltolo e etil maltolo potranno inoltre essere presenti come tali o in forma idrata, solvatata o salificata. Le forme salificate, detti maltolati, possono essere prodotte per scambio con basi a formare sali di addizione con cationi fisiologicamente accettabili.
Sali di basi inorganiche includono ad es. maltolati di sodio, litio, magnesio, ammonio e altri, purché non formanti complessi che impediscano l’attività di captazione del ferro non-eme. Sali di basi organiche includono ad es. maltolati di isopropopilamnina, dietanolammina, trietanolammina, tripropilammina, etanolammina, 2-dimetilaminoetanolo, trometammina, dicicloesammina, lisina, arginina, istidina, caffeina, colina, betaina, glucosammina, metilglucammina, teobromina, piperidina, pirrolidina, morfolina, piperazina, ecc.
In una realizzazione, la composizione inventiva è una forma dosata a rilascio rapido, nel tratto gastrico, comprendente maltolo e/o etil maltolo conterrà eccipienti fisiologicamente accettabili con funzione di diluente, disperdente o veicolo in quantità da 1% a 99% p/p.
Le composizioni digestive secondo l’invenzione possono essere preparate secondo metodi noti per la fabbricazione di composizioni dietetico-medicinali dosate e possono contenere diversi eccipienti come ad es. edulcoranti, aromatizzanti, coloranti, conservanti, ecc. tali da ottenere preparazioni medicinalmente eleganti e palatabili.
La forma orale dosata potrà assumere la forma di pastiglie, granuli, capsule molli, capsule dure, polvere in bustina o barattolo con dosatore, gel, liquido in fiala o altro contenitore e comprendenti eccipienti fisiologicamente accettabili per il rilascio rapido/gastrico.
In una realizzazione la quantità di maltolo presente nella composizione dosata varierà da 1 a 500 mg per dose unitaria, preferibilmente tra 10 a 200 mg, più preferibilmente tra 25 a 100 mg per dose unitaria, ancor più preferibilmente intorno a 65 mg per dose unitaria.
In una realizzazione la quantità di etil maltolo presente nella composizione dosata varierà da 1 a 1000 mg per dose unitaria, preferibilmente tra 20 a 400 mg, più preferibilmente tra 50 a 200 mg per dose unitaria, ancor più preferibilmente intorno a 130 mg per dose unitaria.
Maltolo e etil maltolo potranno essere presenti da soli o insieme in rapporti maltolo/etil maltolo da 1:200 a 100:2 p/p in quantità complessiva da 10 a 3000 mg per dose unitaria, preferibilmente tra 25 a 500 mg, ancor più preferibilmente tra 50 a 200 mg per dose unitaria. Laddove il peso dei soggetti con anemia sideropenica fosse particolarmente diverso come nei soggetti pediatrici oppure sovrappeso, maltolo o etil maltolo o loro miscele potranno essere dosate in composizioni dedicate in quantità tale da fornire quantità 10 mg/dose unitaria, preferibilmente in quantità calcolata tra 0,5 a 2 mg/kg di peso corporeo.
In una realizzazione la composizione inventiva è un alimento dietetico a fini speciali (denominabileo alimento funzionale antianemico) arricchito con maltolo o etilmaltolo, da utilizzare in concomitanza con i pasti principali per il trattamento dell’anemia sideropenica. Un esempio di tale alimento è l’olio da tavola come ad es. l’olio d’oliva, di mais, sesamo, girasole, arachidi, vinacciolo, soia, semi vari, ecc. contenenti maltolo e/o etilmaltolo ottenibili ad es. sciogliendo “a freddo” o con blando riscaldamento maltolo o meglio etil maltolo in quantità finale compresa tra circa 0,01 % e circa 0,1-0,2% p/p e oltre.
Un altro esempio è l’emulsione da condimento quali kectchup, maionese, salsa tartara, salsa tonnata, e altre salse comprendente maltolo o etil maltolo disciolti in entrambe le fasi.
Un altro esempio è sale da cucina o dietetico arricchito/mescolato con maltolo o etilmaltolo posto in contenitore sfuso oppure nelle confezioni di tipo a saliera per l’utilizzo immediato. Una serie di alimenti a fini speciali ricadenti nell’ambito inventivo, con speciale menzione per i condimenti, può essere realizzata da esperti del settore ricadendo nell’ambito inventivo, tenendo prsente una maggior lipofilia dell’etil maltolo rispetto al maltolo.
La quantità di matolo e/o etil maltolo sarà opportunamente calcolata per fornire una dose giornaliera per porzione tra circa 15 mg (o meno) e 250 mg di maltolo e/o etil maltolo e oltre. Il vantaggio evidente della presente invenzione è un miglioramento dello stato marziale del soggetto scollegato dalla somministrazione di ferro in tal modo evitando vari disturbi collegati come disbiosi, infiammazioni intestinali, aumentata permeabilità intestinale con esposizione a infezioni enterali. L’assenza di tali effetti proietta quindi una migliore aderenza terapeutica nel trattamento o prevenzione dell’anemia sideropenica.
Nel corso delle nostre ricerche abbiamo scoperto che maltolo e etil maltolo competono con diversi antinutrienti vegetali tra i quali ossalati, fosfati inorganici e polifenoli non-catacolici. Abbiamo inoltre scoperto che l’azione di sequestro di altri antinutrienti come acido fitico e polifenoli catecolici tende invece a prevalere.
In una realizzazione la composizione comprenderà inoltre un “enzima digestivo”, espresione che indica enzimi aventi capacità degradativa degli antinutrienti
Alcuni esempi di enzimi digestivi sono le fitasi e le catecol ossidasi, che sono specialmente utili per soggetti vegetariani o vegani con anemia sideropenica o carenza marziale.
Fitasi utili per i nostri scopi sono 3-fitasi (EC 3.1.3.8) e 6-fitasi (EC 3.1.3.26) tra le quali Rovabio™ Phy da Penicillicum funiculosum; Quantum™ da Pichia pastoris; Ronozyme™ NP e P da Aspergillus oryzae; Finase™ EC da Trichoderma reesei; Optiphos™ da Pichia pastoris; Ronozyme™ Hiphos da Aspergillus oryzae; Quantum™ Blue da Trichoderma reesei; Natuphos™ da A. niger; Phyzyme™ da S. pombe e varie altrw.
Tra le fitasi è preferita le 3-fitasi ottenuta per fermentazione da A. niger, ad esempio in dosaggi tipici da 500 a 70.000 FTU/dose e oltre.
Il termine “catecol ossidasi” alias catecholase, diphenol oxidase, dopa oxidase, polyphenol oxidase, pyrocatechol oxidase, tyrosinase comprende enzimi ossidanti la funzione catecolica aventi in genere CAS 9002-10-2 e classificati come EC 1.10.3.1. o EC 1.14.18.1.
Abbiamo inoltre scoperto che la capacità di maltolo e etil maltolo di estrarre ferro da matrici alimentari è incrementata da enzimi digestivi classici, in particolare del tipo proteasi.
Altri esempi di enzimi digestivi sono enzimi di tipo proteasi come pepsina, tripsina o chimotripsina isolate o in miscela con altri enzimi digestivi come la pancreatina contenenti tripsina, amilasi (amilopsina), lipasi (steapsina), e altri quali maltasi, lattasi ecc.
Le proteasi animali sono sostituibili con equivalenti funzionali ottenuti da microorganismi classici o GGM del tipo proteasi, proteasi acido-stabili; o da estrazione di vegetali del tipo papaina, bromelina, ficaina; eventualmente in combinazione con ulteriori enzimi digestivi del tipo amilasi, lipasi, cellulasi, lattasi, alfa-galactosidasi, ecc.
Questi ultimi enzimi digestivi quando associati a maltolo/etil maltolo sono particolarmente utili in soggetti a ridotta funzionalità gastrica. Alcuni dosaggi utili sono indicati negli esempi.
In una realizzazione le composizioni inventive sono utilizzabili nella terapia dell’anemia sideripenica da sanguinamento, malassorbimento, infiammazione o da aumentata domanda. L’anemia sideropenica da sanguinamento comprende disturbi gastrointestinali o genitali tra cui: sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore tipo variceale e non; ulcera gastrica o duodenale; angiodisplasia e ectasia vascolare antrale; esofagite, gastrite erosiva e ernia iatale; malattie infiammatorie intestinali (IBD); insufficienza intestinale; infezione parassitaria intestinale; diverticolite; proctolectomia ricostruttiva; emorroidi, ragadi e ulcere rettali; cancro gastrointestinale; sanguinamento da FANS; menorragia; metrorragia e endometriosi; parto; cancro uterino e cancro vaginale; chirurgia e donazione di sangue.
L’anemia sideropenica da malassorbimento intestinale comprende disturbi intestinali tra cui: gastrite da Helicobacter pylori; gastrite autoimmune; chirurgia bariatrica; morbo celiaco; malattie intestinali infiammatorie (IBD); insufficienza intestinale; infezione parassitaria intestinale; colite infettiva; proctolectomia ricostruttiva; malnutrizione.
L’anemia sideropenica da infiammazione ulcerativa o infettiva comprende: gastrite da H. pylori; gastrite autoimmune; morbo celiaco; IBD; metrorragia e endometriosi; cancro uterino o vaginale; steatosi epatica non-alcolica; epatite cronica senza sanguinamento.
L’anemia sideropenica da aumentata domanda comprende: gravidanza; allattamento; infanzia; agenti stimolanti l'eritropoiesi e/o nell'insufficienza renale cronica.
Altri soggetti con carenza marziale e/o anemia latente sono gli sportivi (specie vegetariani), i soggetti con disturbi di coagulazione, i cardiopatici con maldistribuzione marziale, ecc.
Com’è evidente, i soggetti trattabili possono avere anemia sideropenica di varia natura anche per effetti crociati evidenziati negli elenchi precedenti e possibile concomitanza/convergenza nello stesso soggetto evidenziate da Hershko & Camaschella (Blood, 2013; 123(3):326-333) I soggetti che possono beneficiare della presente invenzione sono gli esseri umani, ma anche animali, in particolare i monogastrici come ad esempio cani, gatti, cavalli, pollame, ecc.
Resta inteso che il presente trattamento terapeutico può essere associato, concomitante o in fase alternata, ad altri trattamenti e farmaci prescritti per i disturbi sopra descritti, ad esempio l’eritropoietina (EPO) nelle sue varietà farmacologiche disponibili.
In un’altra realizzazione la composizione inventiva conterrà almeno un “ematinico”, espressione con la quale indichiamo sostanze in grado di favorire l’eritropoiesi.
Oltre a EPO ed equivalenti, tra gli ematinici è preferita la vitamina B12 (cianocobalamina e derivati) in dose 2 - 10 µg/dose e oltre; e i folati (vitamina M o B9 o folacina e derivati) nei dosaggi tipici normalmente utilizzati per il trattamento coadiuvante dell’IDA.
La composizione inventiva potrà contiene inoltre uno o più “poliacidi fisiologici”, come tali o sali, a incrementare marginalmente la capacità di assorbimento di ferro non-eme dietetico esercitata in forma primaria da maltolo o etil maltolo.
Esempi di tali poliacidi fisiologici sono: citrati, maleati, tartartrati, succinati, ossalacetati, chetoglutarati, isocitrati, ascorbati e polifosfati, i suddetti immessi in quantità complessiva variabile da 50 a 5000 mg/dose, più preferibilmente tra 150 a 500 mg per dose unitaria.
La posologia consigliata per la terapia antianemica è di 2-3 assunzioni/die di una composizione inventiva in concomitanza dei pasti principali per un mese e/o per il tempo necessario a ripristinare il valore di emoglobina a ca 14 g/dl nell’uomo, 12 g/dl nella donna (11 g/dl in gravidanza) e/o il valore della sideremia a condizioni di normalità (60-140 µg/dl). Il vantaggio dell’invenzione è la possibilità di trattare o prevenire l’anemia siderpoenica e alle carenze marziali mediante l’azione di estrazione e solubilizzazione del ferro non-eme della dieta sottraendolo al sovraccarico di ferro intestinale, evitando cioè il rischio di disbiosi con relativi effetti di diarrea, infiammazione e dolore intestinale, pirosi, nausea o stipsi e altri eventi avversi frequentemente collegati alla assunzione orale di ferro supplementare.
Una vasta gamma di modifiche e miglioramenti alla presente invenzione sono realizzabili dagli esperti del settore pur ricadendo nell’ambito definito dalla stessa.
ESEMPI
V1-V4 - STUDI IN VITRO
V1, V2: competizione su Fe(III) ionico tra maltolo/etil maltolo e antinutrienti
Il metodo misura la capacità di formare lipoferro biodisponibile (solubile in CH2Cl2) mettendo in competizione maltolo/etil maltolo con sequestranti/antinutrtienti. Utilizza una simulazione gastrica semplificata a 2 step di pH e una duodenale con pH vicino alla neutralità in presenza di soluzioni ioni ferro (III) e calcio (II) in rapporto 1:50 mol/mol.
E’ prima necessario costruire la retta di taratura del ferro maltolo/etilmaltolo, con r = 0,30 e correlazione lineare nell’intervallo 40 – 4 μM (r2 = 1 sulla retta, r2 = 1,97877 su intercetta 0). In breve in provette falcon da 15 ml si aggiungono: 100 μl di ammonio citrato ferrico (FAC) sol. 10 mM (1 μmole), 1 ml CaCl2sol. 10 mM (10 μmoli), 1 ml maltolo sol. 10 mM (10 μmoli), 1 ml di sequestrante in soluzione o sospensione 10 mM (10 μmoli), acqua a 5 ml. Le provette sono basculate a 30 rpm per 1h, si aggiungono 50 μl HCl 1N e si oscilla a 30 ppm per un’altra h. Quindi si aggiunge NaOH 1N fino a pH 6-7, le provette sono oscillate a 30 rpm per 30’. Si arresta, si estrae con 2 ml di CH2Cl2agitando x2’. Dalla fase organica si prelevano 200 μl trasferiti in vial di vetro e portati a secco in corrente d’aria a 50 °C. Il residuo si riprende con 2 ml d’acqua e quindi letto in assorbanza a 405 nm.
La serie di sequestranti è: EDTA (EDT; controllo negativo), Ellagic acid (ELL), Gallic acid (GAL), Hesperidin (HES), Naringin (NAR), Oxalate (OXA), Phosphate (PHO), Quercetin (QUE), Rutin (RUT), Tannin (TAN), Phytic acid sodium salt (PHY) vs solo Maltolo in assenza di sequestranti (MAL; controllo positivo).
I dati indicano che il maltolo riesce a lipo-solubilizzare il ferro in presenza di Ca, ossalati, fosfato inorganico, ossalato e polifenoli non catecolici, mentre compete con più difficolta con fitato e polifenoli catecolici. Analoghi risultati sono ottenuti con etil maltolo in competizione con gli antinutrienti, con la differenza di miglior ripartizione del complesso ferro-etil maltolo.
Pertanto il metodo si riapplica previo trattamento con 5 mg di polyphenol oxidase diluita in acqua (Sigma-Aldrich T3824; 1000 U/mg) a pH 6,5 per i polifenoli; o con 50 mFTU di fitasi predisciolta in acqua e posta a pH 4,5 per il fitato; entrambi a T ambiente overnight.
I risultati in Fig. 1 esprimono la capacità del maltolo di estrarre lipoferro da antinutrienti non trattati (corretta con il coeff. di ripartizione del ferro maltolato); mentre la Fig.2 mostra la capacità cumulativa da pre- e post-trattamento digestivo di polifenoli catecolici e fitato.
V3: competizione su Fe(III) ossi-idrossi tra maltolo/etil maltolo e antinutrienti
La metodica dell’esempio precedente si applica su probe simil-ferritinico nel qale, in luogo del FAC, si utilizzano sospensioni di ossidi-idrossidi ferrici 10 mM ottenute dalla reazione stechiometrica FeCl3aq. NaOH aq. Il prodotto varia in struttura/livello d’idratazione da Fe(OH)3.xH2O fino a Fe2O3in base all’essicamento/riscaldamento in stufa in corrente d’aria. Pertanto i risultati sono simili a quelli ottenuti in precedenza, tuttavia con ampia deviazione standard a testimoniare l’esigenza di una standardizzazione del probe in oggetto.
V4: estrazione di lipoferro da alimenti con maltolo/etilmaltolo
Il metodo misura la capacità dimaltolo e etil maltolo di formare ferro ad alta biodisponibilità direttamente da matrici/alimenti vegetali. Il modello utilizza una simulazione gastrodoudenale a pH acido e/o neutralizzazione a misurare la capacità di assorbimento a livello ileoduodenale. In breve, in provetta falcon (50 ml) si sospendono 10 g di alimento vegetale cioè soia, fagioli rossi e pane inzuppato; previa sommaria masticazione mediante pestatura in mortaio per circa 30”. Poi si aggiunge 1 ml di maltolo o etil maltolo sol.10 mM.
Nel modo gastro-attivo si aggiungono soluz. diluite di enzimi digestivi gastrici (equivalenti a pepsina 1:30002 mg, lipasi 200 FIP/g 0,5 mg) e post-biliari (equiv. a estratto di bile bovina 2 mg, pancreatina estratto 4:11,25); infine si completa con 20 ml di HCl 0,01N.
Nel modo ipogastrico si usa maltolo/etil maltolo con HCl 0,01N ma senza enzimi.
Le provette così caricate sono oscillate su piastra basculante a 45 rpm per 2 ore, poi si neutralizza con NaHCO3solido, e di nuovo si oscillano per 1⁄2 h. Per le determinazione si usano un sistema di estrazione con 10 ml di CH2Cl2, prelievo di 2 ml in vial, essicate, ripresi poi con 200 μl d’acqua e letti in assorbanza a 405 nm. Nell’altro sistema si centrifuga direttamente a 30000 rpm per 12’, si filtra il digestato a 100 µm e si legge a 405 nm dopo diluizione x2 o x4 in acqua.
I risultati riportati in Fig. 3 mostrano la capacità di maltolo e etil maltolo di estrarre ferro non-eme da alimenti vegetali, con incremento delle prestazioni nella versione gastroattiva con enzimi rispetto alla versione ipogastrica, cioè in assenza di enzimi digestivi tipici.
Fig. 4 riporta l’incremento di efficienza (x2 - x3) di maltolo e etil maltolo nelle condizioni gastroattiva e ipogastrica calcolati rispetto al contenuto di ferro (in assorbimento atomico) rispettivamente di 2,5 mg, 2,2 mg e 2 mg/100g per soia, fagioli rossi o pane.
V5: aumento di assorbimento/permeazione del ferro in monostrato Caco-2
Il metodo misura la capacità di assorbimento di ferro su monostrato di cellule Caco-2 di un digestato in presenza o in assenza di maltolo o etil maltolo.
Per simulare la digestione gastrica 0.2 g di pepsina sono solubilizzati in 8 ml di HCl 0.1M. Circa 10 g di soia prepesata sono posti in provetta falcon da 50 ml, si aggiungono 10 ml di sol. aq. NaCl 140 mM e KCl 5 mM, la sospensione è portata a pH 2 con HCl 5M e aggiunti 0,5 ml della sol. di pepsina e degasata in rotavapor a creare condizioni anaerobiche, infine il contenitore è basculato a 37 °C per 60 min. Per simulare la digestione intestinale 0,05 g di pancreatina e 0,3 g di estratti di bile sono sciolti in 27 ml di NaHCO30.1 M. Sono aggiunti 2,5 ml di sol. di pancreatina e estratti di bile e portato a pH 7 con bicarnonato. Si porta a 15 ml con soluzione NaCl 120 mM e KCl 5 mM, è degasata in rotavapor e basculato a 37°C per 2h, pronte per il test con il monostra di cellule Caco-2.
Le Caco-2 sono seminate 105 cell/cm2 tenute in DMEM ad alto glucosio (4,5 g/l) contenente L-glutammina e piruvato, 1% amminoacidi non essenziali (AAS), 1% penicillina (50 UI/ml) e streptomicina (50 µg/ml) con 10% FBS a 37°C in aria umida 5%CO2. Il mezzo è cambiato ogni 2 gg e le cellule sono utilizzate dopo 14 gg dalla semina. Per il test si rimuove il mezzo di coltura, le cellule sono lavate con PBS si aggiunge 1 ml MEM 1% AAS e 1% penicillina/streptomcina. In ogni pozzetto si pone una transwell (pori da 0.8 µm) a creare due compartimenti. Nel superiore si carica 1 ml dei 15 ml di materiale digerito pre-sterilizzato con filtri 0.2 µm mentre nella camera inferiore con tappeto di cellule Caco-2 nel terreno di coltura. La transwell è posta per 2 h in incubatore. Nella camera inferiore si aggiunge 1 ml di MEM a 37°C con 1% AAS e 1% penicillina/steptomicina e la piastra nuovamente incubata per 22 ore. Dopo 24 ore di digestione, da ogni pozzetto si aspira il mezzo di coltura e le cellule lavate 2x con Rinse solution (NaCl 140mM, KCl 5mM, PIPES (piperazina-N,N’-bis-[acido 2 etansolfonico]) 10 mM, pH=6.7), esposte per 10’ alla Removal solution (80% Rinse solution, Na2S2O45 mM, BPDS (batofenantrolina acido disolfonico) 1 mM). Si aspira la Removal solution, si rilavano le cellule con Rinse solution e staccate con PBS freddo. La sospensione è sonicata 4x per 5”, centrifugata 1500 rpm per 10’ a 4°C e il surnatante (lisato proteico) è quantificato secondo Bradford.
Il grafico di Fig.4 mostra la capacità di maltolo/etil maltolo d’incrementare l’assorbimento di ferro a livello del tratto intestinale in modello in vitro, superiore alla fitasi nei cibi trattati, laddove la ferritina è quantificata con kit ELISA per ferritina (USCN Life Science, USA) con valori espressi come ng Ferritina/mg proteina da lisato proteico.
B1-B2 - STUDI IN VIVO
B1: studio da modello animale di anemia sideropenica indotta
Il metodo misura la capacità di maltolo e etil maltolo nel recupero dalla carenza marziale indotta in modello murino mediante dieta ferro-povera e proseguita con dieta a ferro non-eme.
Le indagini sono state condotte in due fasi. Nella prima la ferro-deficienza è sviluppata con studio di 6 settimane su 30 ratti maschi Wistar alimentati per 28 giorni AIN-93M dieta deficiente in ferro (11,8 mg/kg). Allo stesso tempo, un gruppo di controllo di 6 maschi riceveva una dieta standard AIN-93M (45 mg/kg). Dopo 28 giorni, il sangue è raccolto dalle code di 12 animali (6 per gruppo) e lo stato ematologico determinato mediante misurazione di emoglobina, ematocrito e concentrazione di Fe nel siero del sangue.
Nella seconda fase si valuta la biodisponibilità del ferro da prodotti cerealicoli con o senza arricchimento di maltolo o etil maltolo. A questo scopo gli animali con ferro-deficienza ricevono diete sperimentali per 26 giorni: 12 ratti (6 per gruppo) sono alimentati biscotti contenenti 35% di maltolo (M3) o 35% di etil maltolo (EM3) mentre 18 maschi (6 in ciascun gruppo) sono alimentati con controlli fatti con: biscotti non addizionati (M/EM0), dieta ferrodeficiente AIN-93M e una dieta completa semi-sintetica AIN-93M (Ctrl).
I biscotti di cereale (M/EM0) sono prodotti da farina di mais, mentre per M5 e EM5 il 3% della farina è sostituita con maltolo o etil maltolo. I biscotti sono cotti a 180°C per 15’.
Il premix minerale aggiunto è modificato con Fe ammonio citrato (FAC) a normalizzare il contenuto di ferro a 45 mg/kg nelle diete di fase 2. Per l'induzione di ferro-deficienza, questo elemento è stato rimosso e sostituito con una quantità equivalente di amido di frumento.
Sono determinati i parametri ematologici tipici: legame di ferro capacità totale (TIBC), eritrociti, emoglobina (Hb), ematocrito (Ht), volume corpuscolare medio (MCV), contenuto medio di emoglobina (MCH), concentrazione cellulare media di emoglobina (MCHC), concentrazione di Fe nel siero come da Regula et al. Ann Agric Environ Med 2016;23(2):310-4. La saturazione della transferrina è calcolata come TSAT = FE/TIBCx100.
Il peso/aumento ponderale tra i gruppi di animali è paragonabile nel corso dell’esperimento salvo la riduzione del 5% del gruppo di controllo ferro-deficiente. Analogamente la quantità di cibo circa assunta sono simili tra i gruppi. I risultati sono riportati in tabella 1
Tabella 1
Parametro Prima fase Seconda fase
Deficit Ctrl M3 EM3 E/EM0 Deficit Ctrl TSAT 6,51±1,40 20,4±1,68 23,7±2,75 24,5±6,22 12,3±4,86 12,3±4,86 21,5±3,10 RBC (T/L) 7,86±0,42 7,59±0,45 5,43±1,71 5,26±2,45 6,71±1,50 9,18±2,01 8,40±3,64 Hb (mmol/L) 7,28±0,39 8,84±0,40 8,34±1,92 8,32±2,76 7,53±0,98 6,36±1,35 9,26±2,07 Ht (1/L) 0,36±0,02 0,41±0,01 0,36±0,02 0,37±0,03 0,34±0,01 0,33±0,01 0,43±0,04 MCV (fL) 46,8±0,88 54,9±0,86 52,9±2,30 54,8±1,37 52,4±1,40 37,8±0,96 52,4±1,78 MCH (fmoL) 0,09±0,03 1,15±0,05 1,60±0,19 1,51±0,17 1,19±0,22 0,93±0,17 1,11±0,08 MCHC (mmol/L) 19,1±0,34 20,0±1,68 29,4±1,53 27,1±2,05 22,4±1,38 25,1±1,84 20,3±1,13 Fe (mmol/L) 13,1±2,34 17,6±1,26 18,7±1,38 18,4±2,03 15,1±3,12 11,3±1,92 19,4±3,61 I dati mostrano l’attività antianemica di maltolo e etil maltolo per la capacità/funzione di estrattori e solubilizzatori del ferro non-eme da alimenti di fonte vegetale, con rapido recupero dei relativi parametri ematologici. La Fig.6 riassume la sequenza del protocollo utilizzato.
B2: studio clinico su soggetti con anemia sideropenica in fase d’impostazione
Mira a determinare efficacia e tollerabilità di maltolo e etil maltolo avranno quali end-point clinici la risoluzione dello stato anemico e, insieme, gli effetti di intolleranza intestinale e/o
IBD valutati rispetto ad un gruppo di controllo trattato con una forma dosata orale di ferro.
F1-F10 -COMPOSIZIONI DOSATE con indicazione d’uso: da assumere in concomitanza
con i pasti
Le forme dosate di seguito riportate, di tipo farmaceutico o dispositivo medico (medicinale) o di integratore sono caratterizzate dall’uso riportato in etichetta (nella confezione primaria) e/o nelle istruzioni con avvertenza/raccomandazione di consumo in concomitanza con i pasti principali, al massimo circa mezz’ora prima o circa mezz’ora dopo l’inizio degli stessi.
F1: compresse ferrodigestive con maltolo
Le sostanze in elenco sono miscelate, vagliate e formate in comprimitrice.
Ingrediente dose unitaria
Maltolo 65 mg
Acido citrico 150 mg
Lattosio 50 mg
Amido di patate 40 mg
Talco 7 mg
Magnesio stearato 3 mg
F2: compresse ferrodigestive con etil maltolo
Una miscela analoga alla precedente, con 120 mg di etil maltolo invece di 65 mg di maltolo, è lavorata in maniera simile.
F3: capsule semidure ferrodigestive con etil maltolo e fitasi
Una quantità di 100 mg di etil maltolo e 3,6 mg di 3-fitasi da Aspergillus niger (FTU ≈105) sono diluite con opportuni eccipienti inerti e quindi poste in capsule semidure fatte di gelatina animale/glicerina 0,6:1 p/p
F5: capsule dure ferrodigestive con etil maltolo e enzimi digestivi vegani
Le sostanze in elenco sono miscelate con diluente (amido di mais) e poste in VaganCaps. Ingrediente dose unitaria
Etil maltolo 120 mg
Proteasi 6312 HUT
Proteasi acido-stabile 55 SAPU
Amilasi 1375 DU
Lipasi 412 FIP
Cellulasi 250 CU
Lattasi (non derivata dal latte) 100 ALU
Papaina 3300 PU
Bromelina 2750 PU
Alfa-galattosidasi 22 GaIU
La composizione è indicata per tutti i soggetti con anemia sideropenica, ma in particolare per individui con ipofunzionalità gastrica ad esempio da farmaci inibitori di pompa protonica del tipo prazolico e/o con abitudini alimentari vegetariane.
F6: capsule dure ferrodigestive con maltolo e enzimi digestivi
Le sostanze in elenco sono miscelate con diluente opportuno (macrogol 4000, alcol cetilico, trietil citrato) e quindi poste in capsule dure prodotte con gelatina animale/glicerina 0,4:1 p/p. Ingrediente dose unitaria
Maltolo 70 mg
Estratto di bile bovina 200 mg
titolata 45% (90 mg) di acido colico
Pepsina 1:3000 200 mg
Pancreatina estratto 4:1 125 mg
3-Fitasi da Aspergillus niger 5 mg
(525 ≈FTU)
La composizione è indicata per tutti i soggetti con anemia sideropenica, particolarmente per individui con ipofunzionalità gastrica, ad es. dovuta a inibitori di pompa protonica (“prazoli”). F7: bustine ferrodigestive con maltolo con vitamine ematiniche e altre
Le sostanze in elenco sono miscelate con opportuni eccipienti quali lattosio, amido di mais e mono/digliceridi, quindi vagliate e quindi chiuse in bustine termosaldabili.
Ingrediente dose unitaria
Maltolo 100 mg
Vitamin C (as Sodium Ascorbate) 100 mg
Citric Acid 150 mg
Folic Acid 1000 mcg
B12 (Cyanocobalamin) 10 mcg
B2 (Riboflavin) 5 mg
F8: capsule dure ferrodigestive con etil maltolo e catecol ossidasi (tirosinasi)
Una quantità di 80 mg di etil maltolo e tirosinasi da fungo (1000 u/mg, Sigma-Aldrich) sono miscelate con opportuno eccipiente, vagliate e poste in capsule di ipromellosa.
F9: sciroppo ferrodigestivo con maltolo e fitasi
Gli ingredienti in elenco, compreso il maltolo predisciolto in alcool, sono disciolti in acqua e lo sciroppo confezionato in bottiglia corredata di 1 misurino graduato a 5/10/15 ml.
Ingrediente q.tà in 100 ml
Maltolo 1 g
Fitasi liquida da Aspergillus niger * 25 mg
Saccarosio 20 g
Xilitolo 40 g
Caramello (E150) qb
Acido benzoico (E210) 1 g
Alcool 4 g
Acqua a 100
* Maxamyl™ P, DSM Food Specialist BV
F10: caramelle ferrodigestive con maltolo
Per la preparazione di caramelle inventive si utilizza la miscela di partenza in elenco.
Ingredienti Quantità
Zucchero 550 g
Sciroppo di mais chiaro 200 g
Maltolo 50 g
Acqua 200 g
OE di menta 3 ml
Colorante alimentare q.b.
In un reattore termostatato s’introduce zucchero, sciroppo di mais e maltolo, si scalda in mescolamento continuo per 5’ fino a sciogliere lo zucchero. Si porta a bollore statico per 5’ e appena prima che la miscela raggiunga 150°C si aggiungono colorante e aromi. Infine si versa in stampi in silicone per caramelle da 2 g con 100 mg di maltolo cada.
A1-A24 - ALIMENTI A FINI MEDICI SPECIALI antianemici per consumo durante i pasti A1-A6: oli da condimento ferrodigestivi con maltolo e/o etil maltolo
Oli alimentari acquistati in supermercato Carrefour sono addizionati con maltol/etil maltolo con dissoluzione mediante moderato riscaldamento (50-60 °C) a ottenere oli dietetici dalle caratteristiche nutrizionali illustrate in tabella 2, dove: A1: Olio di oliva extravergine; A2: idem; A3: Olio di girasole; A4: Olio di soia; A5: Olio d’arachidi; A6: Olio di lino.
Tabella 2
Dati relativi a 100 g A1 A2 A3 A4 A5 A6
Valore energetico (Kcal) 874 874 884 884 884 884
Grassi (g) 99,2 99,2 99,8 99,7 99,9 99,6
di cui saturi (g) 15,2 15,2 11,3 15,1 18,9 8,7
Maltolo (mg) 100 50
Etil maltolo (mg) 700 550 750 500 300
totale per porzione (mg)* 13,8 96,6 82,8 69 41,4
* calcolate su 15 ml.
A7-A10: burro e grassi da condimento ferrodigestivi con maltolo e/o etil maltolo
Grassi solidi sono addizionati con maltolo o etil maltolo previa fusione e incorporazione con mixer a ottenere grassi per condimenti con caratteristiche nutrizionali come da tabella 3, dove: A7: burro; A8: burro ghee; A9: margarina; A10: margarina dietetica tipo Benecol™.
Tabella 3
Dati relativi a 100 g A7 A8 A9 A10
Valore energetico (Kcal) 717 746 717 500
Grassi (g) 81 91,6 81 8
di cui saturi (g) 51 93,4 15 2
Colesterolo (mg) 215 243 0 0
Carboidrati (g) 0,1 <0,1 0,7 0
Proteine (g) 0,9 <0,1 0,2 0
Sodio (mg) 11 <1 2 110
Potassio (mg) 24 <1 18 na
Maltolo (mg) 500 150 450
Etil maltolo (mg) 450 700 250
totale per porzione (mg)* 75 90 105 105
* calcolate su 15 g.
A11-A16: salse da condimento ferrodigestive con maltolo e/o etil maltolo
Salse a marca Calvé™-Unilever (A11-A15) e salsa pomodoro Cirio (A16) sono addizionate con maltolo o etil maltolo con dissoluzione previo moderato riscaldamento e miscelazione, a dare salse dietetiche con caratteristiche nutrizionali come da tabella 4, dove: A11: maionese; A12: ketchup; A13: senape; A14: salsa tartara; A15: salsa tonnata A16: salsa al pomodoro.
Tabella 4
Dati relativi a 100 g A11 A12 A13 A14 A15 A16 Valore energetico (Kcal) 610 99 120 430 660 56 Grassi (g) 68 <0,5 7 42 71 1,4 di cui saturi (g) 8 <0,1 0 5 9 0,3 Carboidrati (g) 4 3,3 9 10 <0,5 8,3 di cui zuccheri (g) 1 3,2 3 6 <0,5 5,6 Proteine (g) 0,8 <0,5 5 1 3 1,5 Sale (g) 1,1 0,3 0,3 2,6 1,6 0,6 Maltolo (mg) 700 500 1500 400 400 Etil maltolo (mg) 500 800 300
totale per porzione (mg) 105* 100** 75*** 120* 105* 100**** * porzione calcolate su 15 g: ** ; su 10 g; *** ; su 5 g; **** ; su 25 g.
A17-A21: bevande ferrodigestive con maltolo e fitasi
Bevande a marca Santal™-Parmalat sono addizionate con fitasi e maltolo mediante turbomiscelazione con minipimer a dare bevande con caratteristiche nutrizionali come da tabella 5, dove: A17: arancia rossa; A18: fructalact™; A19: pompelmo rosa; A20: ananas; A21: te. Tabella 5
Dati relativi a 100 g A17 A18 A19 A20 A21 Valore energetico (Kcal) 46 46 40 47 25 Carboidrati (zuccheri) (g) 10,5 9,9 10 11 6,2 Proteine (g) 0,1 0,8 <0,1 0,3 0 Sodio (mg) 5 30 <5 <1 <5 Maltolo (mg) per 100 ml* 65 120 90 150 25 Fitasi da A. niger per 100 ml* 20 25 15 35 35 * porzione tipica
A22-A24: sali da condimento ferrodigestivi con maltolo
Sale da cucina (99,9% NaCl) e iposodico Novosal™ (per 100g: citrati 5,7g; Na 13,6g; K 28,5g; Mg 1,03g; Ca 0,2g; Cl 43,8g) sono miscelati a secco con una quantità di maltolo dosata a dare sale da condimento rispettivamente in proporzione di 2:1 e 5:1 p/p maltolo/sale comune e 3:1 p/p maltolo/sale iposodico.

Claims (9)

  1. RIVENDICAZIONI 1) Maltolo o etil maltolo per uso nella terapia dell’anemia sideropenica caratterizzati da: a) assunzione orale in corrispondenza con i pasti principali in dosi terapeuticamente efficaci a migliorare la biodisponibilità e l’assorbimento del ferro non-eme dalla dieta; b) assunzione orale in sostanziale assenza di ferro supplementare; c) assunzione orale ad un soggetto con carenza marziale ma intollerante al sovraccarico di ferro intestinale.
  2. 2) Composizione comprendente maltolo o etil maltolo indicati per l’assunzione orale in corrispondenza dei pasti per uso nel trattamento o prevenzione della carenza marziale o dell’anemia sideropenica, detta composizione inoltre caratterizzata dalla sostanziale assenza di ferro supplementare (di seguito “iron free”).
  3. 3) Composizione dosata iron-free per uso secondo la rivendicazione 2 comprendente almeno uno tra maltolo e etil maltolo in quantità non inferiore a 10 mg/dose.
  4. 4) Composizione dosata iron-free per uso secondo la rivendicazione 3 dove maltolo, etilmaltolo, o loro miscele sono presenti tra 50 e 500 mg/dose, inoltre caratterizzata dall’assenza di altre sostanze a azione farmacologica eccetto eventuali vitamine o enzimi.
  5. 5) Alimento per fini medici speciali iron-free per uso nella terapia dell’anemia sideropenica comprendente maltolo, etil maltolo o loro miscele in quantità compresa tra 15 e 250 mg per porzione.
  6. 6) Composizione o alimento per fini medici speciali per uso secondo una o più tra le rivendicazioni precedenti comprendente inoltre almeno un enzima digestivo.
  7. 7) Composizione o alimento per fini medici speciali secondo la rivendicazione 6 dove detto enzima digestivo è una fitasi.
  8. 8) Composizione o alimento per fini medici speciali iron-free secondo una o più delle rivendicazioni precedenti comprendente maltolo, etil maltolo o loro miscele per uso nella terapia dell’anemia sideropenica dovuta a sanguinamento gastrointestinale o genitale, malassorbimento intestinale, infiammazione ulcerativa o infettiva, o aumentata domanda per gravidanza, allattamento, infanzia, uso di stimolanti l'eritropoiesi, insufficienza renale cronica, insufficienza cardiaca, e loro combinazioni.
  9. 9) Dispositivo medico per uso nel trattamento della carenza marziale con o senza anemia costituito da una forma orale comprendente maltolo, etil maltolo o loro miscele da assumere in corrispondenza con i pasti principali in dosaggi terapeuticamente efficaci per estrarre e solubilizzare il ferro non-eme dalla dieta, opzionalmente in presenza di almeno un enzima digestivo.
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